胆总管结石内镜下取石术后复发的研究进展

摘要

胆总管结石(common bile duct stones, CBDS)是指原发于胆总管(common bile duct, CBD)的结石和由胆囊或肝内胆管排出后进入并嵌顿于CBD内的结石. 内镜下逆行性胰胆管造影术是CBDS治疗的一线疗法, 但内镜下取石术后复发率较高, 严重影响患者的身体健康, 并带来显著的经济负担. 本文就CBDS经内镜取石术后复发的研究进展作一简要综述.

关键词: 胆总管结石; 内镜下逆行性胰胆管造影术; 复发; 危险因素

核心提要: 胆总管结石经内镜逆行胰胆管造影取石术后复发风险受多因素调控, 其发病机制涉及患者个体差异、生物因素、结石理化特性及手术相关操作等多重危险因素的交互作用, 手术彻底清除胆总管结石作为治疗基石具有不可替代的临床价值, 而药物干预对降低术后复发风险具有同等重要性.

Factors associated with recurrence after endoscopic stone extraction for common bile duct stones

Xiao-Zhen Lin, Da-Dao Jing

Xiao-Zhen Lin, Da-Dao Jing, Department of Gastroenterology, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine China, Shanghai 200080, China

Corresponding author: Da-Dao Jing, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine China, No. 650 Xinsongjiang Road, Songjiang District, Shanghai 200080, China. dadaojing@126.com

Received: May 8, 2025
Revised: June 26, 2025
Accepted: August 18, 2025
Published online: August 28, 2025

Abstract

Common bile duct stones (CBDS) refer to stones that originate in the common bile duct (CBD) and those that migrate from the gallbladder or intrahepatic bile ducts into the CBD and become impacted there. Endoscopic treatment is the first-line therapy for CBDS. However, the recurrence rate after endoscopic stone extraction is relatively high, which significantly affects patients' health and imposes a considerable economic burden. This article provides a brief review of factors associated with recurrence after endoscopic stone extraction for CBDS.

Key Words: Choledocholithiasis; Endoscopic retrograde cholangio-pancreatography; Recurrence; Risk factor

0 引言

胆总管结石(common bile duct stones, CBDS)是消化系统常见的慢性复发性疾病, 大多数为胆色素结石或以胆色素为主的混合结石, 好发于胆总管下端. 根据其来源可分为原发性CBDS和继发性CBDS. 胆管内形成的结石为原发性CBDS, 其形成与胆道感染、胆汁淤积、胆道蛔虫密切有关. 由胆囊结石移行于胆总管为继发性CBDS, 以胆固醇结石多见. 内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)联合内镜下括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy, EST)和/或内镜下乳头球囊扩张(endoscopic papillary balloon dilation, EPBD)取石术是目前治疗CBDS的一线治疗方法. 然而, 内镜治疗后的CBDS的复发一直是困扰临床的难题. ERCP取石术后6 mo或更长时间发现的胆管结石通常认为是复发[1]. 研究表明[2], 内镜取石术后CBDS的复发率介于4%-25%之间, 在既往CBDS复发的患者中, 进一步复发率可高达33%-60%. CBDS复发, 尤其是多次复发, 严重影响患者的身体健康及生活质量, 并带来显著的经济负担[3]. 本文通过对近年来关于ERCP术后CBDS复发的研究文献进行分析, 探讨CBDS复发的相关因素, 虽以内镜取石术为切入点, 但胆总管结石复发是患者个体、生物、结石特性及内镜操作共同作用的结果. 根据大多数国际指南, 仅分析内镜操作会忽略其他危险因素. 因此, 本综述将采用综合框架, 系统分析四类危险因素, 并分析药物在预防复发的效果. 希望能为临床上CBDS复发的防治提供新的研究方向和参考.

1 手术因素

1.1 乳头干预术式选择

内镜治疗因其微创性已成为CBDS的首选方案. 但研究显示其术后结石复发率高于外科手术, 可能与内镜操作对Oddi括约肌(sphincter of Oddi, SO)的结构损伤有关. EST及EPBD(指使用直径<10 mm的球囊扩张胆管括约肌的技术)均可破坏SO的瓣膜样功能, 导致胆汁淤积、胆道细菌感染和炎症的风险增加, 从而增加结石复发风险[4]. 研究发现内乳头成形术[5]减少ERCP术后胆道返流及微环境紊乱[6].

自1974年引入EST以来, 它已成为去除CBDS的标准治疗方法. 近年研究发现单纯小切口EST与小切口EST联合EPBD的比较研究表明, CBDS复发的可能性随着切口大小的增加而降低. 并且切口大小与CBDS复发之间存在关联. 相比之下, EPBD虽能保留括约肌功能, 但长期随访数据显示其与EST的复发率无显著差异. 值得注意的是, 内镜下乳头肌大球囊扩张术(endoscopic papillary large balloon dilation, EPLBD), 由EPBD演变而来, 指使用直径>12 mm的球囊扩张胆管开口的技术, 在预防复发方面展现优势. 随访期间, EPLBD组2年内CBDS复发率显著低于对照组[3,7], 其机制可能与更充分的胆汁引流及减少机械损伤有关. 现有研究表明, 在CBDS治疗中, 相较于单纯采用EPLBD的治疗组, 联合小切口EST的EPLBD组以及联合大切口EST的EPLBD组均展现出更优的临床结局, 具体表现为: 更高的初始结石清除率、达到完全清除所需的内镜操作次数更少、机械碎石术使用率及结石复发率更低. 进一步对比发现, 大范围EST组较有限EST组在初始清除率及操作次数方面存在额外获益, 且两组间不良事件发生率未见显著差异. 多因素分析提示, 内镜术式选择及内镜操作次数与CBDS复发存在显著相关性, 尤其是ERCP次数. 多次ERCP操作会加重括约肌损伤, 使胆道感染风险升高.

1.2 外科手术

患者可因各种疾病行外科手术改变解剖结构, 这些改变可能会影响胆道和消化道的连接、胆汁的流动以及食物的消化和吸收, 增加胆管结石、胆管炎和其他胆道疾病的风险, 并可能使得ERCP等胆道操作变得更加复杂. 胆道手术如(胆总管探查、T管引流)会破坏胆管壁并形成瘢痕, 导致胆管狭窄和胆汁排泄不良. 同时, 粘连导致胆管倾斜, 胆管成角影响胆汁流量, 促进结石复发.

1.3 胆囊切除术时机

研究表明[8], ERCP术后行预防性胆囊切除术可降低CBDS的复发率, 其保护作用源于消除胆囊源性结石迁移路径. 然而, 胆囊切除可能导致胆汁流体动力学参数改变. 手术相关解剖变异(如胆管成角>145°)可能通过胆汁淤积促进结石复发. 值得注意的是, 延期胆囊切除术(>72 h)使胆源性并发症风险升高[9]. 而早期干预(≤7 d)可减少胆管炎发生率[10]. 因此合并胆囊结石和CBDS的患者应行腹腔镜胆囊切除术. 对于不适合手术的老年人群, 应保留保守的方法. 胆囊切除术中保留过长的胆囊管残端(cystic duct remnant, CDR)(通常定义为残端长度>1 cm)可能成为CBDS复发的潜在危险因素. 长CDR与胆囊切除术后CBDS显著增加相关[11].

1.4 术后引流方式

目前临床常用的胆汁引流方式主要是胆管支架置入术和鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage, ENBD), 研究证实[12], 两种引流方式均能有效清除胆汁淤积、缓解胆道炎症, 从而减少CBDS的复发风险. 对于存在多发难以清除的结石或因患者病情危重、操作技术限制导致ERCP术中无法完全取石的情况, ENBD可通过持续引流减少结石残留, 短期(<30 d)胆管支架置入术亦被证明可降低术后早期结石复发率[12]. 然而, 长期(≥30 d)塑料支架置入可能因机械刺激诱发胆管扩张, 进而促进胆红素沉积及继发性结石形成[13]. 值得注意的是, 胆道支架置入术在难治性结石处理中具有独特价值. 日本学者针对CBD小结石患者的研究显示, 支架置入在保留Oddi括约肌功能的同时, 可实现约50%的结石自发排出率; 但该研究同时指出但此类操作可能增加胆囊炎、胰腺炎及短期结石复发等并发症风险, 且受限于样本数量较小及随访时间较短, 其长期疗效仍需大规模前瞻性研究进一步验证. 多项Meta分析表明, 胆管支架及ENBD在胆汁引流效果及总体并发症发生率方面无统计学差异, 临床决策需综合考量患者个体特征及术者经验.

2 结石因素

结石的物理特性(直径、数目、成分和解剖位置)与其复发风险存在显著相关性. 多数研究发现结石直径≥10 mm是ERCP术后复发的独立危险因素[13]. 较大的直径和数量不仅会导致胆总管基础性扩张, 而且增加取石的难度. 关于结石数量, 现有研究结论不一: 尽管有Yoo[14]提出多发CBDS(≥2个)与复发率升高相关. 但Akay和Sari[13]团队的前瞻性研究显示结石数量与复发无统计学关联. 这种矛盾可能源于研究设计的异质性[15]. 在成分方面, 研究发现复发性结石以棕色胆色素结石为主[16]. 这可能与其形成机制(如细菌感染、胆汁淤积以及乳头部狭窄等因素)有关. 结石的解剖位置亦显著影响复发风险. 胆总管分为四段: 上、后、胰和十二指肠内段. 低位结石(尤其位于胰段及十二指肠内段)更易引起胆汁潴留, 导致胆管壁压力梯度升高, 可能引起更大程度的损害. 同时, 结石离Oddi括约肌越近, 对其功能的损害就越大. 这些因素可能促进CBDS的复发.

3 个体因素

3.1 胆道解剖

胆道解剖特征与CBDS复发风险密切相关, 包括CBD直径、成角和十二指肠乳头旁憩室(periampullary duodenal diverticulum, PAD).

3.1.1 CBD直径: 多项研究显示CBD直径≥15 mm者结石复发风险显著增高(vs ≤10 mm), 部分研究建议采用13 mm作为阈值[17,18]. 可能的机制是胆总管扩张导致胆汁淤滞, 使胆汁中胆固醇、胆色素等成分析出结晶形成结石, 同时影响胆道动力功能和Oddi括约肌功能, 导致胆汁反流、细菌侵袭和胆道感染, 进而促进结石复发. 且术后CBD直径的恢复程度与复发程度呈负相关, 提示CBD扩张程度与结石复发呈正相关[18].

3.1.2 CBD成角: 胆总管成角指其下行过程中向右倾斜的形态[19], 具体测量方法为壶腹到近端胆总管与肝门到远端胆总管两条平行线之间的夹角. 需注意, 测量标准化不足可能影响结果可靠性. 流体动力学研究表明当成角增大(临界值多采用135°-145°)可降低胆汁流速, 促进胆固醇结晶沉积与聚集, 为结石复发创造病理条件[20].

3.1.3 PAD: 壶腹周围十二指肠或胆总管黏膜向外凸起形成的一种解剖学变异. 根据内镜观察到的主乳头与憩室的相对位置, 将PAD分为3型: Ⅰ型, 主乳头位于憩室内部; Ⅱ型, 主乳头位于憩室的边缘; Ⅲ型, 主乳头位于憩室外部[21]. PAD可造成Oddi括约肌结构异常, 从而引起括约肌功能障碍及胆汁排泄受阻, 较大的憩室还可直接压迫胆总管, 造成胆汁在胆管中淤积, 引起结石的复发. 研究显示Ⅰ型的复发率高于Ⅱ型和Ⅲ型, 可能与解剖变异导致的胆汁排泄障碍相关[22].

3.2 年龄和性别

基于现有研究证据, 年龄被证实为内镜治疗后CBDS复发的独立危险因素. 多项临床研究数据表明, 65岁以上老年患者的CBDS复发率显著升高, 可达30%[13]. 其潜在机制可能涉及多因素共同作用: 首先,老年患者普遍存在运动量减少和高脂饮食等不良生活习惯; 其次, 随年龄增长出现的十二指肠乳头括约肌功能减退、胆管壁张力下降及胆道动力障碍等生理性改变, 均可导致胆汁排泄功能障碍, 从而增加结石复发的风险[23].

在性别差异方面, 流行病学研究显示女性CBDS发病率显著高于男性, 这一现象可能与雌激素水平及其对胆汁成分的影响有关[24]. 然而, 就CBDS复发风险而言, 现有结果表明性别因素并未显示出统计学显著性. 这一发现提示, 虽然性别可能影响CBDS的初始形成, 但在复发风险预测中可能并非关键因素[1].

4 生物因素

CBDS的形成与胆道微生态存在显著关联. 现有证据表明细菌代谢产物(如β-葡萄糖醛酸酶)可促进胆红素钙沉积, 这一机制被认为是棕色素结石形成的关键病理基础. 值得注意的是, 胆道微生物平衡易受医疗操作影响. 研究表明[25], 内镜介入可破坏胆管-十二指肠屏障功能, 促使肠道菌群(如肠杆菌科、链球菌属)逆行定植于胆道. 具体而言, ERCP术后结石复发正是由于医源性操作导致的括约肌功能障碍而改变了胆道微生物群的丰度[26]. 在此过程中, 逆行菌群通过生物膜形成及炎症微环境调控促进结石再生. 除医源因素外, 还应关注慢性感染状态可能加剧胆石形成风险, 包括幽门螺杆菌[27]、丙型肝炎病毒[28]等感染. 研究发现CBDS患者存在十二指肠菌群失衡, 提示十二指肠菌群可能是胆道菌群的主要来源, 参与结石形成及复发过程[29]. 尽管胆道生物因素与结石复发的关系已被认可, 但目前尚缺乏针对性的治疗策略. 未来的研究需要进一步探索胆道微生态与胆石症复发的具体机制, 并评估抗感染治疗在预防结石复发中的潜在价值.

5 药物预防效果与争议

ERCP取石术后药物预防复发是一个重要的研究领域, 但目前尚无指南提供明确的、被广泛接受的药物治疗方案. 常用或研究中的药物主要包括以下几种.

5.1 质子泵抑制剂

通过不可逆地阻断胃壁细胞上的H⁺/K⁺-ATP酶(即质子泵)发挥抑酸作用. 然而研究发现质子泵抑制剂是EST术后CBDS复发的危险因素. 可能的机制是质子泵抑制剂通过促进小肠细菌的过度生长和改变胆汁中的细菌混合物而增加CBDS复发的风险[30].

5.2 熊去氧胆酸

作用机制主要是通过抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌, 可使复发风险降低[31]. 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)给药可预防胃癌患者胃切除术后胆结石形成, 但在CBDS复发方面的有效性尚不明确[32], ESGE 2019年指南明确指出, 基于现有证据, 不建议将熊去氧胆酸或其他利胆剂常规用于预防CBDS复发.

5.3 中药

其在"肠-肝-胆汁酸轴"治疗肝脏相关疾病方面取得了一定的成果. 研究发现中医药通过调节胆汁酸代谢(如胆宁片可改善排泄)[33]、重塑肠道菌群(如黄连调控菌群相关代谢)及改善胆道动力学(如熊胆粉成分保护间质细胞), 多靶点降低ERCP术后结石复发风险, 但其预防效果仍缺乏高质量临床证据支持, 临床证据仍需完善[34].

5.4 降脂药物

降脂药物不仅可降低血清低密度脂蛋白胆固醇浓度, 而且还可影响胆固醇在肝脏中的代谢或胆固醇向胆汁的分泌. 研究发现, 不同血浆LDL胆固醇降低路径对胆结石疾病风险影响相反. 基因组学研究揭示[35], PCSK9抑制剂可能通过上调ABCB11表达增加胆固醇分泌. 而他汀类药物则通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆汁胆固醇饱和度. 这些发现为精准预防提供了新靶点.

目前药物预防ERCP术后CBDS复发的循证医学证据总体不足且存在争议. 除质子泵抑制剂可能需谨慎使用外, 尚无强力证据支持常规使用任何特定药物进行预防. UDCA不被主流指南推荐. 中药预防作用的理论基础值得探索, 但亟需设计严谨的临床研究验证.

6 结论

CBDS术后复发是一个公认的严重问题, 它限制了内镜治疗的长期成功率. 识别CBDS复发的危险因素具有挑战性, 因为许多患者在症状缓解后便不再继续随访. 因此, 识别那些结石复发风险较高的患者至关重要, 这些患者需要接受更为严格的随访和评估. 一旦这些因素得到有效控制, 可望降低结石复发的风险. 手术彻底清除结石固然重要, 但有效的预防策略如长期的口服药物也很重要. 因此, 未来的研究应当着眼于研究新的预防策略, 以降低人群中CBDS的复发率(图1).

图1 影响结石术后复发的因素表. 红色条目需重点干预; 黑色条目尚无明确证据或有争议. CBD: 胆总管; EST: 内镜下括约肌切开术; EPBD: 内镜下乳头球囊扩张; EPLBD: 内镜下乳头肌大球囊扩张术; PAD: 十二指肠乳头旁憩室.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 上海市

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B级 (非常好): B, B

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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁

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