修回日期: 2019-10-11
接受日期: 2019-10-16
在线出版日期: 2019-10-28
茵芪肝复颗粒具有疏肝补脾、清热解毒利湿功效, 但其对肝功能影响及作用机制尚不明确. 本研究经过分析茵芪肝复颗粒对胆汁淤积性肝炎(cholestatic hepatitis, CP)大鼠肝功能影响, 为临床治疗提供一些实验室依据.
探讨茵芪肝复颗粒对大鼠CP的改善作用及对血清炎症因子、氧化应激指标及法尼酯X受体(farnesyl X receptor, FXR)的影响.
27只雄性Wistar大鼠根据处理方法不同分为对照组(n = 9, 健康大鼠, 不予任何处理)、模型组[n = 9, 以α-异硫氰酸萘酯(α-naphthyl isothiocyanate, ANIT)灌胃法复制CP大鼠模型]、茵芪肝复颗粒组(n = 9, ANIT灌胃法复制CP大鼠模型后给予茵芪肝复颗粒处理), 比较3组肝组织病理变化、肝功能指标[谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、总胆红素(total bilirubin, TB)、谷氨酰转肽酶(glutamyltranspeptidase, GGT)]、血清细胞因子水平[IL-17、IL-4、干扰素-γ (Interferon-γ, IFN-γ)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)]、肝组织IL-17、IL-4、IFN-γ、SOD、MDA、FXR mRNA水平, 采用LOGISTIC多元回归方程分析影响肝功能因素.
肝组织病理: 对照组肝脏细胞、结构无异常; 模型组肝脏细胞、结构存在明显异常; 茵芪肝复颗粒组肝脏小叶结构完整清晰, 肝细胞肿胀, 肝索呈放射状; 茵芪肝复颗粒组AST、ALT、ALP、TB、GGT低于模型组, 高于对照组(P<0.05); 茵芪肝复颗粒组IL-17、IFN-γ、MDA高于对照组, SOD低于对照组(P<0.05); 模型组IL-17、IFN-γ mRNA高于对照组, IL-4、SOD、FXR mRNA低于对照组(P<0.05); 茵芪肝复颗粒组IL-17、IFN-γ mRNA低于模型组, IL-4、SOD、FXR mRNA高于模型组(P<0.05); 茵芪肝复颗粒组IL-17、IFN-γ mRNA高于对照组, SOD、FXR mRNA低于对照组(P<0.05); IL-17、IFN-γ、MDA与CP呈正相关, SOD、FXR与CP呈负相关(P<0.05).
茵芪肝复颗粒能明显改善CP大鼠肝功能、肝细胞结构形态, 其机制可能与调控IL-17、IFN-γ、MDA等因子, 缓解炎症反应、提高抗氧化能力等有关.
核心提要: 茵芪肝复颗粒可提升胆汁淤积性肝炎大鼠机体抗氧化能力, 降低炎症反应程度, 改善大鼠肝细胞结构形态和肝功能.
引文著录: 王艳娇, 赵云青. 茵芪肝复颗粒对胆汁淤积性肝炎大鼠的改善作用及对相关细胞和炎症因子的影响. 世界华人消化杂志 2019; 27(20): 1256-1262
Revised: October 11, 2019
Accepted: October 16, 2019
Published online: October 28, 2019
Yinzhi Ganfu granules has the functions of soothing the liver and replenishing the spleen, clearing away heat, detoxifying, and removing dampness, but its effect on liver function and its mechanism of action are still unclear. This study analyzed the efficacy of Yinzhi Ganfu granules in the treatment of cholestatic hepatitis (CP) in rats to provide an experimental basis for clinical treatment of this disease.
To investigate the efficacy of Yinzhi Ganfu granules in the treatment of cholestasis hepatitis (CP) in rats and its effect on serum inflammatory factors, oxidative stress index, and farnesyl X receptor (FXR).
Twenty-seven male Wistar rats were divided into a control group (n = 9, healthy rats, given no treatment), model group [n = 9, treated with α-naphthyl isothiocyanate (ANIT) to replicate a CP model], and Yinzhi Ganfu granules group (n = 9, CP rats administered with Yinzhi Ganfu granules). Pathological changes, liver function indexes [aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP), total bilirubin (TB), and glutamyl transpeptidase (GGT)], and serum cytokine levels [interleukin (IL)-17, IL-4, and interferon-γ (IFN-γ)] were assayed. Superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA), liver tissue IL-17, IL-4, IFN-γ, SOD, MDA, and FXR mRNA levels were also analyzed. By using multiple logistic regression, the factors that may affect liver function were evaluated.
There were no abnormalities in liver cells and structure in the control group; liver cells and structures in the model group were abnormal; the liver lobule structure in the Yinzhi Ganfu granules group was intact and clear, hepatocytes were swollen, and hepatic cord was radial. AST, ALT, ALP, TB, and GGT in the Yinzhi Ganfu granules group were significantly lower than those of the model group, but significantly higher than those of the control group (P < 0.05). IL-17, IFN-γ, and MDA were significantly higher and SOD was significantly lower in the Yinzhi Ganfu granules group than in the control group (P < 0.05); IL-17 and IFN-γ mRNAs were significantly higher and IL-4, SOD, and FXR mRNAs were significantly lower in the model group than in the control group (P < 0.05). IL-17 and IFN-γ mRNAs were significantly lower and IL-4, SOD, and FXR mRNAs were significantly higher in the Yinzhi Ganfu granules group than in the model group (P < 0.05). IL-17 and IFN-γ mRNAs in the Yinzhi Ganfu granules group were significantly higher than those of the control group, and SOD and FXR mRNAs were significantly lower than those of the control group (P < 0.05); IL-17, IFN-γ, and MDA were positively correlated with CP, while SOD and FXR were negatively correlated with CP (P < 0.05).
Yinzhi Ganfu granules can significantly improve liver function and liver cell structure and morphology of CP rats via mechanisms possibly related to alleviating the inflammatory reaction and improving antioxidant capacity by regulating IL-17, IFN-γ, MDA, and other cytokines.
- Citation: Wang YJ, Zhao YQ. Yinzhi Ganfu granules for treatment of chronic cholestatic hepatitis in rats: Efficacy and influence on cytokines and chemokines. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2019; 27(20): 1256-1262
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v27/i20/1256.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v27.i20.1256
胆汁淤积性肝炎(cholestasis hepatitis, CP)是由肝胆管系统结构与功能受损造成胆汁形成、分泌、排泄异常引起的肝脏疾病[1]. 国外相关调查指出, 住院慢性肝病患者中约11%伴有胆汁淤积, 可导致肝硬化及终末期肝病, 危害患者生命安全[2,3]. 目前西医治疗CP多采用糖皮质激素、S-腺苷-L-蛋氨酸等, 但疗效欠佳[4]. 中医学治疗慢性疾病具有安全性高与整体调理优势, 近年来受到临床重视. 茵芪肝复颗粒是采用黄芪、茵陈、党参、大黄、焦栀子等制成, 具有疏肝补脾、清热解毒利湿功效, 但其对肝功能影响及作用机制尚不明确. 本研究以α-异硫氰酸萘酯(α-naphthyl isothiocyanate, ANIT)灌胃法复制CP大鼠模型, 探讨茵芪肝复颗粒对CP大鼠的改善作用及对白介素(interleukin, IL)-17、相关细胞因子的影响, 为疾病良好治疗提供理论支持, 报道如下.
1.1.1 实验动物: 27只雄性Wistar大鼠均为无特定病原体(specific pathogen free, SPF)级, 体质量180-210 kg, 平均198.14 kg±5.90 kg, 购于广州中医药大学实验动物中心, 动物合格证号4400580000540, 实验动物许可证号SCXK(粤)2013-0034, 适应性饲养1 wk, 自由饮用纯净水, 相对湿度为60%, 环境温度22-25 ℃, 进食高压消毒灭菌不含致敏原饲料, 每周更换垫料2-3次, 每12 h交替光照. 实验过程符合《中华人民共和国实验动物管理条例》.
1.1.2 实验仪器、试剂、药物: 低温高速离心机(美国Sigma公司3k30); 实时荧光定量PCR仪(美国赛默飞公司Applied Biosystems); 蛋白质核酸电泳分析仪(美国Bio-Rad); ANIT(美国Sigma公司, 货号Sigma-N4525); 酶标仪(美国Thermo公司); 显微镜、显微摄像及图像分析系统(日本Olympus公司); 兔抗鼠IL-17、IL-4、干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)抗体; IL-17、IL-4、IFN-γ、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)试剂盒; RNA提取试剂盒; 免疫组织化学二抗试剂盒; 聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)试剂盒; cDNA第一链合成试剂盒; 引物; 茵芪肝复颗粒(太极集团四川南充制药有限公司, 国药准字Z19980017). 试剂均购于北京博奥森生物技术有限公司.
1.2.1 动物造模: 27只雄性Wistar大鼠以记号笔分别标记为1-9. 对照组为健康大鼠, 不予任何处理; 模型组以100 mg/kg ANIT经口灌胃复制CP大鼠模型, 灌胃前后12 h自由饮水, 禁食, 12 h后恢复正常饮食, 每周灌胃1次, 共灌胃3次, 第3次灌胃后48 h, 予以0.5 mL/100 g 20%乌拉坦腹腔注射麻醉, 无菌条件下留取腹主动脉血与肝组织标本; 茵芪肝复颗粒组以模型组相同方法复制CP大鼠模型, 并于造模结束后给予3.18 g/kg、3次/d, 共持续3 wk茵芪肝复颗粒, 溶解于饮用水后经口灌胃, 总给药体积为10 mL, 标本留取方法同模型组.
1.2.2 标本检测: (1)腹主动脉血标本: 腹主动脉血6 mL置于真空干燥采血管中, 室温静置0.5 h, 离心处理(3000 r/min, 10 min), 上清液分装后保存于-20 ℃待测. 以全自动生化仪检测大鼠血清谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、总胆红素(total bilirubin, TB)、谷氨酰转肽酶(glutamyltranspeptidase, GGT)水平, 以酶联免疫吸附法检测血清IL-17、IL-4、IFN-γ水平, 以比色法检测血清SOD、MDA水平; (2)肝组织标本: 一份采用10%中性福尔马林溶液固定, 脱水、石蜡包埋, 以免疫组化技术、苏木素-伊红(hematoxylin-eosin, HE)染色, 观察肝组织病理变化; 一份置于液氮中迅速冷冻, 保存于-80 ℃下, 应用试剂盒提取标本总RNA, 逆转录合成cDNA, 设计合成引物, IL-17上下游引物分别为5′-GGGAAGTTGGACCACCACA-3′、5′-CCCACCAGCATCTTCTCCA-3′; IL-4上下游引物分别为5′-TGCACCGAGATGTTTGTACCA GA-3′、5′-TTGCGAAGCACCCTGGAAG-3′; IFN-γ上下游引物分别为5′-CATCAGCAACAACATAAGTGTCATC-3′、5′-CATTGACAGCTTTGTGCTGGA-3′; SOD上下游引物分别为5-′GGTACCTTATGGCGACGAGCG′-3、5-′GCTCTAGAGCGATCCCAATTA′-3; FXR上下游引物分别为5′-GCAACTGCGTGA TGGATATG-3′、5′-TTCTCCCTCGCATAGCTTGGT-3′, 内参β-actin上游引物5′-GTACTAGTCGTAGCAGTAGT-3′, 下游引物5′-GCTAGTCAGTCAGCTAGCTAT-3′, 建立PCR反应体系, 实时荧光定量聚合酶链反应检测IL-17、IL-4、IFN-γ、SOD、法尼酯X受体(farnesyl X receptor, FXR) mRNA水平.
1.2.3 观察指标: (1)比较3组肝组织病理变化; (2)比较3组肝功能指标水平: AST、ALT、ALP、TB、GGT; (3)比较3组血清相关指标: IL-17、IL-4、IFN-γ、SOD、MDA; (4)比较3组肝组织IL-17、IL-4、IFN-γ、SOD、MDA、FXR mRNA水平; (5)采用LOGISTIC多元回归方程分析影响肝功能因素.
统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件处理数据, 计量资料以mean±SD表示, 多组间比较以单因素方差进行分析, 两两比较以LSD-t检验, 采用LOGISTIC多元回归方程行多因素分析. P<0.05为差异有统计学意义.
对照组: 肝脏细胞无变性坏死, 小叶结构完整清晰, 无纤维组织和胆管增生, 肝细胞形态正常, 以中央静脉为中心向四周呈放射状排列, 无炎症细胞浸润; 模型组: 肝细胞点状、灶状坏死, 小叶分界不清, 胆管增生, 周围纤维组织增生, 肝细胞肿大, 肝索排列紊乱; 茵芪肝复颗粒组: 肝脏小叶结构完整清晰, 肝细胞肿胀, 肝索呈放射状(图1).
茵芪肝复颗粒组、模型组、对照组AST、ALT、ALP、TB、GGT比较差异具有统计学意义(P<0.05); 茵芪肝复颗粒组AST、ALT、ALP、TB、GGT低于模型组, 高于对照组(P<0.05)(图2).
茵芪肝复颗粒组、模型组、对照组IL-17、IL-4、IFN-γ、SOD、MDA比较差异具有统计学意义(P<0.05); 模型组IL-17、IFN-γ、MDA高于对照组, IL-4、SOD低于对照组(P<0.05); 茵芪肝复颗粒组IL-17、IFN-γ、MDA低于模型组, IL-4、SOD高于模型组(P<0.05); 茵芪肝复颗粒组IL-17、IFN-γ、MDA高于对照组, SOD低于对照组(P<0.05); 茵芪肝复颗粒组IL-4与对照组相比, 差异无统计学意义(P>0.05)(图3).
茵芪肝复颗粒组、模型组、对照组IL-17、IL-4、IFN-γ、SOD、FXR mRNA水平比较差异具有统计学意义(P<0.05); 模型组IL-17、IFN-γmRNA高于对照组, IL-4、SOD、FXR mRNA低于对照组(P<0.05); 茵芪肝复颗粒组IL-17、IFN-γ mRNA低于模型组, IL-4、SOD、FXR mRNA高于模型组(P<0.05); 茵芪肝复颗粒组IL-17、IFN-γ mRNA高于对照组, SOD、FXR mRNA低于对照组(P<0.05); 茵芪肝复颗粒组IL-4 mRNA与对照组相比, 差异无统计学意义(P>0.05)(图4).
LOGISTIC多元回归发现, IL-17、IFN-γ、MDA与CP呈正相关, SOD、FXR与CP呈负相关(P<0.05); IL-4与CP无相关性(P>0.05)(表1).
| 影响因素 | β | SE | Wald | OR | P值 | 95%CI |
| IL-17 | 0.356 | 0.312 | 1.302 | 2.187 | 0.022 | 1.805-3.996 |
| IL-4 | -0.767 | -0.453 | 2.867 | 0.245 | 0.694 | 0.056-0.632 |
| IFN-γ | 0.257 | 0.212 | 1.470 | 2.423 | 0.018 | 1.683-3.815 |
| SOD | -0.456 | -0.202 | 5.096 | 0.826 | 0.024 | 0.664-0.939 |
| MDA | 0.519 | 0.146 | 12.637 | 1.526 | 0.015 | 1.105-1.848 |
| FXR | -0.340 | -0.249 | 1.864 | 0.532 | 0.006 | 0.334-0.799 |
目前制备CP主要有两种方法: 一类是对实验动物实施胆总管结扎, 引起肝外胆汁淤积实现造模, 是外科领域常用方法; 一类是应用ANIT处理实验动物, 该方法简单易行, 造模方便, 且成模率高, 其保留胆总管, 造成肝脏病变与人肝内胆汁淤积性肝病相似, 因此本研究选取ANIT制备模型. 李华等[5]报道以ANIT处理健康雄性大鼠制备CP模型, 发现大鼠AST、ALT等明显升高. AST、ALT、ALP、TB、GGT是临床评价肝功能常用指标, 其中AST主要存在于肝细胞线粒体中, 当肝脏受到损伤时, 其水平可表现出升高, 故能反应肝细胞受损程度; ALT主要分布于肝细胞中, 正常情况下血清中含量微小, 当肝细胞受损时, 其在血清中水平可明显升高, 根据Williams等[6]研究, 1%肝细胞坏死可使ALT血中表达水平成倍增高, 故是诊断肝细胞损伤敏感性指标; ALP、GGT主要存在于肝细胞微粒体、毛细胆管膜、毛细胆管微绒膜中, 可作为评价胆道阻塞与胆汁淤积指标[7]; TB来源于血液中衰老红细胞, 主要代谢场所为肝脏, 故能反应肝脏胆汁淤积. 茵芪肝复颗粒内柴胡可利胆、疏肝、理气, 菌陈配伍大黄可活血退黄、清利湿热, 黄芪配伍党参可健脾扶正、益气升阳, 当归养血柔肝, 焦栀子可除烦解郁、清利三焦湿热, 猪苓利水渗湿, 白花蛇舌草可凉血解毒、清热利湿, 炙甘草益气和中, 调和上述诸药, 全方共起扶正祛邪、清热解毒、健脾益气柔肝及利湿退黄功效。本研究对比发现, 3组肝组织病理差异明显, 与对照组相比, 模型组肝脏细胞、结构存在明显异常, 而经茵芪肝复颗粒处理后存在肝细胞肿胀, 但肝脏小叶结构完整清晰, 肝索呈放射状, 提示茵芪肝复颗粒能直接改善CP大鼠肝脏细胞与结构形态. 从肝功能角度分析, 茵芪肝复颗粒组AST、ALT、ALP、TB、GGT低于模型组(P<0.05), 说明茵芪肝复颗粒能明显改善CP大鼠肝功能.
CP发病机制较为复杂, 目前已证实氧化系统、炎症因子等共同参与了发病过程[8]. IL-17是来源于T细胞的细胞因子, 可促进T细胞激活, 刺激内皮细胞、上皮细胞等分泌巨噬细胞刺激因子、IL-6、IL-8等多种细胞因子, 介导炎症的产生. 国外相关研究指出, 其是T细胞诱导炎症反应早期启动因子[9]. 动物学实验表明, Th17细胞能通过分泌IL-17参与急性肝损伤和肝内炎症过程[10]. 刘桂玲等[11]报道显示, 肝炎患者肝组织细胞中IL-17表达量明显高于健康人群. IFN-γ可由T细胞、Th1细胞等产生, 结合受体后可激活中性粒细胞、自然杀伤细胞等, 促进炎症发生. 研究指出, IFN-γ可导致肝实质细胞坏死, 诱发肝脏炎症反应[12]. IL-4在大鼠中由Th2细胞产生, 具有免疫调节作用, 可增强B细胞提呈抗原能力, 抑制IFN-γ转录[13]. 黄传钟等[14]研究指出, 乙肝病毒感染及肝癌患者IL-4表达被抑制, IL-17表达量增加. MDA来源于脂质过氧化过程, 可反映细胞受活性氧、自由基攻击程度. SOD与MDA具有相反生理功能, 可灭活机体内氧自由基, 具有较强抗氧化作用[15]. 动物学实验表明, 慢性肝损伤大鼠肝组织细胞中MDA表达量较高, SOD呈低表达状态[16]. 本研究结果显示, 茵芪肝复颗粒组血清及肝组织细胞IL-17、IFN-γ、MDA表达低于模型组, IL-4、SOD表达高于模型组(P<0.05), 说明茵芪肝复颗粒可改善炎症反应, 提高抗氧化能力, 这可能是其改善肝功能作用机制之一.
此外FXR系核受体超级家族孤核受体, 在肝脏胆汁酸、脂质代谢、肝脏炎症和肿瘤的发展过程中起着重要调控作用, 是近年来研究热点. 国外动物学实验表明, FXR能通过作用于替代途径限速酶CYP27A及胆汁酸合成经典途径限速酶CYP7A1抑制胆汁酸合成[17]. 丁艳等[18]研究指出, FXR表达的降低为急性淤胆型肝炎发病始动环节, 可导致胆汁酸合成增加, 解毒及转运功能减弱. 国内学者研究发现, 激活FXR治疗CP具有保肝利胆作用[19]. 目前FXR被认为是治疗胆汁淤积类疾病最有前景靶点, 但相关药物仍处于研发阶段, 需大量可靠基础实验与临床实验进行验证. 本研究结果显示, 模型组FXR mRNA低于对照组(P<0.05), 提示CP大鼠FXR表达水平较低, 而茵芪肝复颗粒组FXR mRNA高于模型组(P<0.05), 说明茵芪肝复颗粒可增加FXR的表达, 这可能是其发挥疗效另一机制. 另本研究在以上研究基础上进行了深入分析发现, IL-17、IFN-γ、MDA与CP呈正相关, SOD、FXR与CP呈负相关(P<0.05), IL-17、IFN-γ、MDA是CP发生危险因素, SOD、FXR为保护因素. 值得注意的是, 茵芪肝复颗粒组肝功能指标等细胞因子表达与对照组仍存在明显差异(P<0.05), 提示治疗CP时单一依赖茵芪肝复颗粒, 不能完全纠正肝功能异常、炎症反应等情况, 这可为临床治疗CP提供参考, 联合相关药物可能有助于提高疗效, 但关于药物联合治疗的疗效及最佳配伍方案, 有待后续大样本量、深入探讨.
综上所述, 茵芪肝复颗粒能明显改善CP大鼠肝功能、肝脏细胞与结构形态, 其机制与调控IL-17、IFN-γ、MDA等细胞因子缓解炎症反应、提高抗氧化能力等有关.
胆汁淤积性肝炎(cholestatic hepatitis, CP)为不同因素所造成肝细胞坏死导致胆汁排泌障碍, 胆汁不能经胆小管至胆囊, 造成胆汁在肝内淤积, 可引起功能紊乱、代谢失调、脏器损伤等, 严重者可导致肝硬化及终末期肝病, 危害患者生命安全.
采用α-异硫氰酸萘酯(α-naphthyl isothiocyanate, ANIT)灌胃法制备CP大鼠模型, 分析茵芪肝复颗粒对CP大鼠肝功能、血清氧化应激等指标的影响.
通过分析茵芪肝复颗粒对大鼠肝脏细胞与结构形态、肝功能的影响, 以了解茵芪肝复颗粒治疗CP的相关作用机制.
比较各组大鼠肝组织病理变化、肝功能指标、血清炎症因子、氧化应激指标, 及肝组织白介素(interleukin, IL)-17、IL-4、干扰素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、法尼酯X受体(farnesyl X receptor, FXR)mRNA水平, LOGISTIC多元回归方程分析影响肝功能因素.
茵芪肝复颗粒组大鼠肝功能指标均低于模型组, 血清IL-17、IFN-γ、MDA低于模型组, IL-17、IFN-γ、MDA与CP呈正相关, SOD、FXR与CP呈负相关(P<0.05).
茵芪肝复颗粒能够提升CP大鼠抗氧化能力, 降低血清内炎症因子含量, 改善大鼠肝功能.
由于人力和时间等因素限制, 本研究中部分数据难免存在偏颇, 下一步将继续学习有关理论知识和临床实践, 进行更大样本量, 更多观察指标的研究.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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编辑:王禹乔 电编:刘继红
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