血浆肾素-血管紧张素系统与非酒精性脂肪肝病的相关性

摘要

目的: 探讨血浆肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)与非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)发生进展的相关性.

方法: 收集350例住院和体检者, 经腹部CT检查及临床诊断分NAFLD组与对照组,检测血浆肾素活性(plasma renin activity, PRA)、血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ, AngⅠ)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)及生化指标, 统计分析上述因素与NAFLD的关系.

结果: NAFLD组的血浆RAS(包括PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ)含量均较对照组显著升高(P<0.05); PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ均与NAFLD的严重程度(正常、轻度、中度、重度)呈正相关(P = 0.000), 而与肝/脾Ct值比呈负相关(P<0.05). PRA可作为NAFLD发病的独立危险因素(B = 0.034, OR = 1.034, P = 0.012).

结论: 血浆RAS的激活对NAFLD的发生进展有重大影响.

关键词: 肾素-血管紧张素系统; 血浆肾素活性; 血管紧张素; 非酒精性脂肪肝病

核心提示: 本研究结果显示, 非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者血浆肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)[包括血浆肾素活性(plasma renin activity, PRA)、血管紧张素Ⅰ(angiotensinⅠ, AngⅠ)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)]浓度均明显升高, 且随着NAFLD的进展血浆RAS浓度有上升趋势; RRA是NAFLD发生的独立危险因素, 提示RAS是NAFLD发生进展的机制之一.

Relationship between plasma renin-angiotensin system and nonalcoholic fatty liver disease

Xiao-Ying Luo, Zheng Zeng

Xiao-Ying Luo, Zheng Zeng, Department of Geriatrics, Guangzhou First People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University, Guangzhou 510180, Guangdong Province, China

Supported by: the Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Foundation of Guangzhou Sanitary Bureau, NO. 20112A011009.

Correspondence to: Zheng Zeng, Chief Physician, Department of Geriatrics, Guangzhou First People's Hospital, 1 Panfu Road, Yuexiu District, Guangzhou 510180, Guangdong Province, China. sunnyzeng@163.com

Received: September 23, 2013
Revised: November 17, 2013
Accepted: November 27, 2013
Published online: December 28, 2013

Abstract

AIM: To investigate the relationship between plasma renin-angiotensin system (RAS) and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).

METHODS: Three hundred and fifty hospitalized patients and outpatients who had complete medical records were collected and divided into two groups: a NAFLD group and a control group. NAFLD was diagnosed by abdominal CT and clinical symptoms. Plasma renin activity (PRA), angiotensin I (Ang II), angiotensin II (Ang II), as well as serum biochemical parameters were measured. The association between those indexes and NAFLD was analyzed.

RESULTS: The concentrations of plasma RAS (including PRA, Ang I, and Ang II) in the NAFLD group were higher than those in the control group (all P < 0.05); but HDL-C in NAFLD patients was lower (P < 0.01). PRA, Ang I and Ang II were positively associated with the severity of NAFLD (P = 0.000), but negatively with the ratio of CT value of the liver to that of the spleen (P < 0.05). PRA was an independent risk factor for the occurrence of NAFLD (B = 0.034, OR = 1.034, P = 0.012).

CONCLUSION: Increased plasma RAS plays a significant role in the occurrence and progress of NAFLD.

Key Words: Renin-angiotensin system; Plasma renin activity; Angiotensin; Nonalcoholic fatty liver disease

0 引言

伴随人们生活水平的提高和不良生活方式的扩大化, 非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的人数逐年增加且发病年龄日趋提前. 据统计, 广东省NAFLD患病率已达15%[1], 广州市城市居民的患病率亦升至13.7%[2]. NAFLD发病机制复杂, 至今尚未完全明确. 肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)是一类血管调节因子, 通过内分泌作用, 能分泌肾素(renin, REN)、血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ, AngⅠ)和血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ). 近期研究表明[3], 血浆RAS和肝脏RAS与脂肪肝、肝纤维化、肝硬化有密切联系, 其中Ang Ⅱ为主要活性物质在胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、氧化应激、炎症、增生等发病过程中具有重要作用[4-6], 但多数研究局限在细胞和动物水平, 临床研究尚不足, 且仅针对RAS中Ang Ⅱ对NAFLD的作用, 而REN对NAFLD的影响国内外鲜有报道. 本研究对广州市第一人民医院350例住院和体检者(其中临床诊断为NAFLD的159例, 非NAFLD的191例)检测其血浆肾素活性(plasma renin activity, PRA)、AngⅠ及Ang Ⅱ, 分析血浆RAS在NAFLD发生进展的变化, 进一步探讨血浆RAS在NAFLD发生进展的作用机制, 为NAFLD发生、转归的评价寻求合适的诊断指标.

1 材料和方法

1.1 材料

收集2011-01/2013-06广州市第一人民医院住院和体检者350例, 年龄在20-95岁, 根据肝脏CT结果及临床诊断, 分为NAFLD组159例和对照组191例. 肾素、血管紧张素Ⅰ及血管紧张素Ⅱ(增强化学发光法)试剂盒均购自广东虹业抗体科技有限公司. 320排螺旋CT(东芝Aquilion ONE)、全自动生化分析仪(日立7600型)、虹业化学发光免疫分析仪.

1.2 方法

1.2.1 纳入标准: (1)NAFLD组: 按照"中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组的非酒精性脂肪肝病诊疗指南"[7]标准诊断为NAFLD, 并根据肝/脾Ct值比结果分轻度(0.7<Ct值比<1.0)、中度(0.5<Ct值比≤0.7)、重度(Ct值比≤0.5); (2)对照组: 无饮酒史或饮酒折合成乙醇量<140 g/wk(男), <70 g/wk(女); 肝脏CT提示无明显异常.

1.2.2 排除标准: (1)排除病毒性肝炎、酒精性肝病、肝硬化、原发性肝癌、药物性肝损害、甲状腺功能亢进或减退症、自身免疫性疾病、高血压、严重心律失常、冠心病、醛固酮增多症、肾上腺肿瘤、糖尿病、肾功能不全; (2)排除长期服用RAS阻断剂(包括肾素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂)、醛固酮拮抗剂及降脂药的患者; (3)排除精神病及严重神经官能症者.

1.2.3 资料采集: (1)一般情况: 姓名、性别、年龄、饮酒史、吸烟史、既往病史; (2)腹部CT: 由CT医师检查, 于同一CT层面上测出肝和脾的Ct值, 计算肝/脾Ct值比.

1.2.4 血液标本测定: 所有研究对象空腹8 h后, 取仰卧位, 采静脉血6 mL. (1)采用全自动生化分析仪检测生化指标: 谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰转移酶(gamma glutamyl transferase, GGT)、胆碱酯酶(cholinesterase, CHE)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、甘油三酯(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose, 2 h PBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c); (2)采用增强化学发光法测定血浆肾素活性(卧位)(plasma renin activity, PRA)、血AngⅠ、Ang Ⅱ.

统计学处理 SPSS17.0软件处理, 计数资料进行Spearson相关, 计量资料进行t检验和Pearson相关, 并行多因素非条件Logistic回归分析, 检验均取双侧α = 0.05为显著性临界水平, P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

本研究对象350例, 男189例, 女161例. NAFLD组159例, 男:女 = 93:66; 对照组191例, 男:女 = 96:95. NAFLD组平均年龄53.9岁±20.7岁, 对照组平均年龄57.1岁±16.0岁. 两组性别和年龄均无统计学差异(P>0.05).

2.1 NAFLD组与对照组血液指标比较

经两独立样本t检验, 与对照组相比, NAFLD组的ALT、AST、GGT、CHE、TG、TC、LDL-C)、FBG、血浆RAS(PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ)均显著升高(P<0.05), 而HDL-C则显著降低(P<0.01), 差异有统计学意义(表1).

表1 对照组和NAFLD组各指标比较(mean±SD).

指标	分组		t值	P值
	对照组	NAFLD组
n	191	159
ALT(U/L)	14.25±8.23	22.79±14.11b	-6.720	0.000
AST(U/L)	19.94±6.18	21.87±9.17a	-2.254	0.025
GGT(U/L)	28.65±20.85	39.70±27.80b	-4.118	0.000
CHE(U/L)	6795.35±1546.98	7820.03±1826.13b	-4.881	0.000
ALP(U/L)	78.34±41.06	77.02±21.20	0.334	0.739
TG(mmol/L)	1.24±0.81	1.98±1.20b	-6.509	0.000
TC(mmol/L)	4.55±0.92	4.83±1.04b	-2.650	0.008
HDL-C(mmol/L)	1.22±0.31	1.05±0.23b	5.690	0.000
LDL-C(mmol/L)	2.59±0.77	2.86±0.84b	-3.127	0.002
FBG(mmol/L)	5.32±0.96	5.66±1.15b	-2.835	0.005
2 h PBG(mmol/L)	9.24±4.86	9.78±3.98	-0.885	0.377
HbA1c(%)	6.04±1.17	6.20±1.15	-1.016	0.311
PRA(pg/mL)	27.58±22.75	41.94±32.97b	-4.465	0.000
Ang I(ng/mL)	2.05±1.37	3.10±1.98b	-5.095	0.000
Ang II(pg/mL)	73.43±99.60	129.32±138.03b	-3.865	0.000

^aP<0.05,

^bP<0.01 vs 对照组. ALT: 谷丙转氨酶; AST: 谷草转氨酶; GGT: -谷氨酰转移酶; CHE: 胆碱酯酶; ALP: 碱性磷酸酶; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; FBG: 空腹血糖; 2 h PBG: 餐后2 h血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白; PRA: 血浆肾素活性; NAFLD: 非酒精性脂肪肝病; Ang I: 血管紧张素I; Ang II: 血管紧张素II.

2.2 血浆RAS与NAFLD发生进展及生化指标的关系

2.2.1 血浆RAS(PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ)与NAFLD发生进展的相关性: PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ均与NAFLD的严重程度(正常、轻度、中度、重度)呈正相关(P = 0.000). PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ均与肝/脾Ct值比呈负相关(P<0.05, 表2).

表2 血浆RAS(PRA、Ang I、Ang II)与NAFLD严重程度及生化指标的关系.

指标	PRA		Ang I		Ang II
	r值	P值	r值	P值	r值	P值
NAFLD严重程度1	0.276b	0.000	0.303d	0.000	0.280f	0.000
肝/脾C t值比1	-0.190a	0.029	-0.182c	0.035	-0.210e	0.014
ALT	0.112	0.052	0.167d	0.004	0.159f	0.006
AST	0.055	0.342	0.107	0.065	0.079	0.174
GGT	0.225b	0.000	0.202d	0.000	0.252f	0.000
CHE	0.101	0.139	0.159c	0.019	0.080	0.239
TG	0.073	0.212	0.139c	0.016	0.107	0.065
TC	0.112	0.054	0.049	0.403	0.053	0.359
HDL-C	-0.114	0.050	-0.114c	0.049	-0.100	0.086
LDL-C	0.149a	0.010	0.096	0.098	0.081	0.163
FBG	-0.024	0.693	-0.002	0.979	-0.039	0.514
PRA	-	-	0.674d	0.000	0.756f	0.000
Ang I	0.674b	0.000	-	-	0.653f	0.000
Ang II	0.756b	0.000	0.653d	0.000	-	-

¹运用Spearman相关, 其余指标运用Pearson相关;

^aP<0.05,

^bP<0.01 vs PRA;

^cP<0.05,

^dP<0.01 vs Ang I;

^eP<0.05,

^fP<0.01 vs Ang II. NAFLD: 非酒精性脂肪肝病; ALT: 谷丙转氨酶; AST: 谷草转氨酶; GGT: -谷氨酰转移酶; CHE: 胆碱酯酶; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; FBG: 空腹血糖; PRA: 血浆肾素活性; Ang I: 血管紧张素I; Ang II: 血管紧张素II.

2.2.2 血浆RAS与生化指标的相关性: (1)血浆RAS与肝功能呈正相关: PRA与GGT呈正相关(P = 0.000); AngⅠ与ALT、GGT、CHE呈正相关(P<0.05); Ang Ⅱ与ALT、GGT呈正相关(P<0.05); (2)血浆RAS与血脂指标的相关性: PRA与LDL-C呈正相关(P = 0.010), 但与TG、TC、HDL-C无明显相关性(P>0.05); AngⅠ与TG呈正相关(P = 0.016), 但与TC、LDL-C无明显相关性(P>0.05); Ang Ⅱ与血脂指标无明显相关(P>0.05); (3)血浆RAS与FBG均无明显相关性(P>0.05, 表2)

2.3 NAFLD发生的多因素分析

以"是否患NAFLD"为应变量, "TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ"为自变量, 进行多因素Logistic回归分析: PRA和TG可分别作为NAFLD发病的独立危险因素(B = 0.034, OR = 1.034, P = 0.012; B = 0.659, OR = 1.933, P = 0.038), 回归方程为: ln[p/(1-p)] = -2.868+0.034χ¹+0.659χ². 而TC、HDL-C、LDL-C、FBG、AngⅠ、Ang Ⅱ未能进入回归方程(P>0.05, 表3).

表3 NAFLD发病的多因素Logistic回归分析.

自变量	B	SE	Waldχ2	OR	95%CI for OR	P值
常数项	-2.868	1.610	3.173	0.057		0.075
TG	0.659	0.317	4.322	1.933	1.038-3.598	0.038
TC	-1.281	0.784	2.672	0.278	0.060-1.290	0.102
HDL-C	-0.693	1.405	0.243	0.500	0.032-7.853	0.622
LDL-C	0.237	0.817	0.084	1.268	0.256-6.293	0.771
FBG	0.279	0.183	2.337	1.322	0.924-1.892	0.126
PRA	0.034	0.013	6.339	1.034	1.008-1.062	0.012
Ang I	-0.007	0.151	0.002	0.993	0.739-1.334	0.962
Ang II	0.000	0.002	0.078	0.999	0.995-1.004	0.780

NAFLD: 非酒精性脂肪肝病; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; FBG: 空腹血糖; PRA: 血浆肾素活性; Ang I: 血管紧张素I; Ang II: 血管紧张素II.

3 讨论

3.1 RAS与NAFLD发生进展的关系

NAFLD是一种受遗传基因、生活方式、社会环境等多因素影响的肝脏脂肪性病变. NAFLD与IR、肥胖、2型糖尿病、高脂血症及心血管疾病等代谢综合征密切相关[8]. 而NAFLD的发病机制至今尚未完全明确, 目前认为IR、氧化应激等因素能导致脂肪性肝病发生炎症、坏死和纤维化[9]. RAS由RE)、血管紧张素原和Ang组成, 循环中的血管紧张素原在REN作用下, 生成AngⅠ, AngⅠ经过血管紧张素转换酶的作用生成Ang Ⅱ, Ang Ⅱ最具广泛生物学活性, 作用于全身多个器官. 循环中REN的增多可导致组织内Ang Ⅱ持续生成, 进而导致疾病的发生[10]. 国内外基础实验发现RAS的激活, 可促进炎症反应、氧化应激、交感神经系统的活性等引起IR及肝脏脂质过氧化致使肝组织发生脂肪变、炎症及纤维化[11-14]; 既往临床研究发现在慢性肝炎和肝硬化患者中循环和局部RAS浓度有所增加[15,16], 肝细胞的损伤亦能上调肝脏中局部RAS活性[17,18]. 本研究亦发现NAFLD患者血浆RAS(包括PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ)浓度均明显升高, PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ分别与肝/脾Ct值比呈负相关, 与NAFLD严重程度呈正相关, 揭示了随着NAFLD的进展血浆RAS活性有上升趋势; 与对照组相比, NAFLD组肝功能(ALT、GGT)较高, 提示NAFLD患者肝细胞有一定程度损害, 而肝功能与血浆RAS含量呈正相关, 再次揭示肝细胞损害能上调RAS. 经多因素Logistic回归分析, PRA的升高可作为NAFLD发生的独立危险因素, 提示一旦PRA增加, 循环中Ang Ⅱ持续增加, 循环RAS得到激活, 从而促进机体IR和氧化应激, 能增加NAFLD发病的危险性甚至加速NAFLD的恶化. RAS的激活与肝脏脂肪变、炎症发展如此相互作用形成恶性循环. 此外, 本研究发现血浆RAS与血脂有一定的相关性(如PRA与LDL-C呈正相关, AngⅠ与TG呈正相关), 据报道RAS的激活亦可通过上调血管紧张素受体-1(angiotensin type 1 receptor, ATR1)而影响肝脏脂肪酸代谢[19], 提示RAS的激活可能直接使脂质代谢紊乱而致肝脂肪变. 总之, 血浆RAS是NAFLD发病的关键机制之一.

3.2 PRA的检测可作为NAFLD发生进展的辅助评价指标

本研究通过Logistic回归分析发现PRA是NAFLD发生的独立危险因素, 而AngⅠ、Ang Ⅱ虽对NAFLD的发生进展呈正相关, 但未能进入回归方程, 说明PRA对NAFLD发病的影响强于AngⅠ和Ang Ⅱ, 可认为AngⅠ和Ang Ⅱ对NAFLD发生进展的作用可能因PRA的增加, 经RAS激活途径, 从而以生物活性最强的Ang Ⅱ发挥作用. 可见PRA可作为NAFLD发生进展评价的辅助指标. NAFLD诊断的金标准是肝活检病理诊断, 但手术创伤性和风险性较大、且费用高、在临床上难以普遍开展, 不适于NAFLD的普查和转归预后的评价. 本研究通过增强化学发光法检测血浆RAS(PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ)浓度, 该方法具准确、快速、简便等优点, 因此可考虑运用增强化学发光法检测PRA辅助评价NAFLD的严重程度, 为NAFLD早期诊断和转归的评价有重要意义.

评论

背景资料

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的患病率逐年上升且发病年龄日趋提前, 其发病机制复杂, 与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、氧化应激、脂质代谢紊乱等多因素密切相关. 研究表明, 肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)能促进IR及脂肪细胞肥大, RAS中的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)在NAFLD的发病发挥重要作用. 本研究旨在探讨血浆RAS与NAFLD发生进展的相关性, 为NAFLD机制探讨提供理论依据.

同行评议者

王炳元, 教授, 中国医科大学附属第一医院消化内科

研发前沿

近年研究发现RAS和肝脏RAS与脂肪肝、肝硬化、肝纤维化有密切联系. RAS在NAFLD的发病机制的作用逐渐成为研究热点, 但多数研究局限在细胞和动物水平, 临床研究尚不足, 且仅针对RAS中Ang Ⅱ对NAFLD的作用, 而肾素(renin, REN)对NAFLD的影响国内外鲜有报道, 有待进一步探讨.

相关报道

RAS在NAFLD发病发挥关键作用, 动物实验和临床研究均发现, RAS的激活增加了机体胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)及肝脏脂质过氧化致使肝组织发生脂肪变、炎症及纤维化; 而肝脏损伤能上调肝脏中局部RAS, 在慢性肝病和肝硬化患者中系统和局部RAS活性增加, 如此相互作用形成恶性循环.

创新盘点

本研究全面比较NAFLD患者与正常者血浆 RAS(PRA、Ang Ⅰ、AngⅡ)浓度, 分析血浆RAS与NAFLD严重程度及生化指标的相关性, 并运用多因素Logistic回归分析探讨了RAS中对NAFLD发生的关键危险因素.

应用要点

本研究通过增强化学发光法检测PRA、AngⅠ及Ang Ⅱ浓度, 该检测方法准确、快速、简便, 能定量分析血浆RAS在NAFLD发生进展中的作用; 且血浆RAS的浓度与NAFLD的严重程度呈正相关, 提示血浆RAS活性检测可作为NAFLD严重程度评价的辅助指标之一.

名词解释

非酒精性脂肪肝病: 除外酒精和其他明确的肝损害因素所致, 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变和脂肪贮积为主要特征的临床病理综合征;

RAS: 由REN、血管紧张素原和Ang组成, 循环中的血管紧张素原在REN作用下, 生成Ang Ⅰ, AngⅠ经过血管紧张素转换酶的作用生成Ang Ⅱ, Ang Ⅱ最具广泛生物学活性, 作用于全身多个器官. 此外, 检测人体血浆中REN含量以血浆肾素活性表达.

同行评价

RAS与NAFLD密切相关, 本文从临床角度探讨血浆RAS是NAFLD发生进展的机制之一, 有一定的创新意义.

备注

编辑: 郭鹏 电编:闫晋利

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