临床研究 Open Access
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世界华人消化杂志. 2007-07-28; 15(21): 2306-2310
在线出版日期: 2007-07-28. doi: 10.11569/wcjd.v15.i21.2306
H. pylori感染及根除对慢性糜烂性胃炎患者IL-18水平的影响
张卫平, 朱金水, 王如华, 孙群, 张强, 陈尼维
张卫平, 朱金水, 王如华, 孙群, 张强, 陈尼维, 上海交通大学附属第六人民医院消化科 上海市 200233
张卫平, 硕士生, 研究方向胃癌及癌前疾病的基础与临床.
通讯作者: 朱金水, 200233, 上海交通大学附属第六人民医院消化科. zhujs1803@hotmail.com
电话: 021-64369181
收稿日期: 2007-05-29
修回日期: 2007-07-26
接受日期: 2007-07-28
在线出版日期: 2007-07-28

目的: 探讨H. pylori感染及根除对慢性糜烂性胃炎患者IL-18水平的影响, 同时检测抗H. pylori治疗前后抗体水平的变化.

方法: 60例上消化道患者分两组, 慢性糜烂性胃炎组(实验组)40例, 慢性浅表性胃炎组(对照组)20例. 实验组H. pylori阳性者予口服洛赛克20 mg和克拉霉素500 mg及阿莫西林1000 mg, 1 wk后症状缓解者, 开始口服洛赛克20 mg/d至4 wk实验结束, 对照组仅口服洛赛克抗H. pylori治疗, 1 mo后复查13C呼气实验和胃镜. H. pylori免疫印迹法进行蛋白抗体分型,同时ELISA法检测H. pylori -IgG, IL-18水平.

结果: 治疗前H. pylori阳性者实验组血清IL-18水平高于对照组(267.18±148.23 ng/L vs 119.31±45.34 ng/L; P<0.05). 抗H. pylori治疗后慢性糜烂性胃炎患者的IL-18, 抗体水平均有明显下降(267.18±148.23 ng/L vs 93.82±22.15 ng/L; 31.36±23.26 kU/L vs 21.00±9.47 kU/L; P<0.05). H. pylori感染类型及糜烂的严重程度与IL-18水平无明显的相关性.

结论: 抗H. pylori治疗后IL-18水平的下降在慢性糜烂性胃炎糜烂的治疗过程中发挥重要作用.

关键词: 慢性糜烂性胃炎; H. pylori感染; IL-18; 疗效

引文著录: 张卫平, 朱金水, 王如华, 孙群, 张强, 陈尼维. H. pylori感染及根除对慢性糜烂性胃炎患者IL-18水平的影响. 世界华人消化杂志 2007; 15(21): 2306-2310
Effects of Helicobacter pylori infection and its eradication on IL-18 level in chronic erosive gastritis patients
Wei-Ping Zhang, Jin-Shui Zhu, Ru-Hua Wang, Qun Sun, Qiang Zhang, Ni-Wei Chen
Wei-Ping Zhang, Jin-Shui Zhu, Ru-Hua Wang, Qun Sun, Qiang Zhang, Ni-wei Chen, Department of Gastroenterology, Shanghai Sixth People' Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200233, China
Correspondence to: Professor Jin-Shui Zhu, Department of Gastroenterology, Shanghai Sixth People' Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200233, China. zhujs1803@hotmail.com
Received: May 29, 2007
Revised: July 26, 2007
Accepted: July 28, 2007
Published online: July 28, 2007

AIM: To explore the effects of Helicobacter pylori infection and its eradication on Interleukin-18 (IL-18) level in patients with chronic erosive gastritis, and to detect levels of H. pylori IgG antibody before and after eradication.

METHODS: Sixty patients with chronic gastritis were randomly divided into two groups: chronic erosive gastritis (40 cases, group A) and chronic superficial gastritis (20 cases, group B). Group A patients who were H. pylori-positive received triple therapy [20 mg omeprazole (Losec) plus 500 mg clarithromycin and 1000 mg amoxicilin, twice daily) for 1 week; while those positive for H. pylori in group B were treated orally with only 20 mg omeprazole once daily until the end of week 4. Gastric endoscopy and 13C breath testing were performed 1 mo after anti-H. pylori therapy. CagA-IgG, VacA-IgG, Uresses-IgG and H. pylori IgG antibody, IL-18 were detected by Western blotting and ELISA, respectively.

RESULTS: The levels of IL-18 were significantly different between groups A and B (267.18 ± 148.23 ng/L, and 119.31 ± 45.34 ng/L, P < 0.05) in H. pylori-positive patients. H. pylori IgG level was not related to the presence of erosion; with no significant difference between H. pylori negative patients in groups A and group B. The levels of IL-18 and IgG antibody decreased after anti-H. pylori therapy compared with those before therapy (267.18 ± 148.23 ng/L vs 93.82 ± 22.15 ng/L; 31.36 ± 23.26 kU/L vs 21.00 ± 9.47 kU/L; respectively, P < 0.05), IL-18 level showed no difference among different types of H. pylori infection and erosion scores.

CONCLUSION: The decrease in IL-18 level after H. pylori eradication may play a crucial role in the treatment of patients with chronic erosive gastritis.

Key Words: Chronic erosive gastritis; Interleukin-18; Helicobacter pylori; Efficacy


0 引言

H. pylori是一种革兰阴性微需氧的细菌, 他定植于人胃内, 在人体内的持续性存在引起了慢性炎症的发展. 尽管过去的10 年在确认H. pylori相关性疾病的细菌致病成分的研究中作了很大的努力, 但与慢性糜烂性胃炎相关的H. pylori致病成分知之甚少[1-4]. 关于H. pylori的致病机制目前有诸多研究报道, 主要是集中在两方面: H. pylori自身的毒力成分CagA蛋白, VacA蛋白[5]等; H. pylori感染后产生的胃黏膜上皮的免疫和炎症反应损伤作用[6]. 许多研究证明H. pylori感染患者血清细胞因子水平显著改变. 目前有关的研究的细胞因子主要有IL-6, 8, 10, 1, IFN-γ, TNF-α等而关于IL-18的研究较少[7-8]. 另有报道认为H. pylori感染患者的胃癌发生率与血清抗体有明显的相关性, 事实上所有的H. pylori感染患者都产生IgG抗体, 且抗体持续一定时间存在[9-13]. 而关于H. pylori的抗体水平与糜烂性胃炎的相关研究国内外少见报道, 本文以慢性糜烂性胃炎患者为基础研究H. pylori感染与否及不同毒力类型感染与IL-18的关系, 同时观察治疗前后IL-18, 抗体水平的变化关系.

1 材料和方法
1.1 材料

经电子胃镜证实慢性糜烂性胃炎患者40例, 浅表性胃炎患者20例, 均由同一位经验胃镜医师操作. 1 mo内均存在下列上消化道症状之一: 上腹不适﹑腹痛﹑腹胀﹑嗳气﹑反酸﹑早饱﹑恶心﹑呕吐﹑厌食. 结合病史不符合下列排除标准之一: (1)妊娠; (2)既往接受过抗H. pylori治疗或使用过非甾体抗炎药(NASID); (3)1 mo内未服用过以下药物: 抗生素, 质子泵抑制剂, 铋剂, 类固醇激素, 免疫抑制剂; (4)饮酒等所致的糜烂形成. 免疫印迹试剂盒由上海元古科技发展有限公司提供. H. pylori -IgG抗体ELISA法试剂盒购自biocheck inc公司. IL-18 ELISA试剂盒购自MBL(medical biological laboratories co.LTD)公司

1.2 方法

1.2.1 胃镜常规操作: 胃窦2块取自距幽门2-3 cm处的大弯和小弯, 留取治疗前及治疗后1 mo静脉血3 mL, 分离血清, -20℃, 保存备测. 所有标本黏上滤纸, 放入40 g/L甲醛固定液中, 常规石蜡包埋, 5 µm厚切片, HE染色后按悉尼标准对患者慢性胃炎进行组织学分级(5种形态学变量要分级(H. pylori、慢性炎症、活动性、萎缩和肠化), 分成无、轻度、中度和重度4级(或0、+、++、+++)记分0、1、2、3分). 对患者糜烂程度参照慢性胃炎的内镜分型分级标准: Ⅰ级: 糜烂单发, Ⅱ级:多发局部≤5, Ⅲ级: 多发广泛≥6. Giemsa染色确认H. pylori若可疑, 再行甲苯胺蓝染色, 两者皆阴性为H. pylori染色阴性, 否则为染色阳性. 同时所有患者均行13C呼气实验检查, 呼气及染色均阳性者为H. pylori阳性, 均阴性为H. pylori阴性. 单一阴性或阳性者排除.

1.2.2 免疫印迹法和ELISA法:H. pylori免疫印迹法具体方法按说明书进行, 结果判读: 以VacA(+)和/或CagA(+)为H. pyloriⅠ型阳性, UreA(+)和/或UreB (+)为H. pylori Ⅱ型阳性, 以上4条带均无为H. pylori感染阴性. H. pylori -IgG抗体和IL-18水平分别由ELISA法和双抗体夹心法检测, 具体的操作方法均按说明书进行.

统计学处理 应用SPSS11.5统计分析软件包进行统计学处理, 实验结果以mean±SD表示. 计数资料采用t检验和单因素方差分析, 治疗前后的比较采用配对t检验, 检验水准α = 0.05.

2 结果
2.1 实验组与对照组之间IL-18水平、IgG抗体水平、年龄的相关性

H. pylori阳性患者实验组与对照组之间的IL-18水平具有明显的差异, 阴性患者两组间差异无统计学意义, 且H. pylori感染与否在两组的抗体水平及年龄的差异无统计学意义. H. pylori感染患者的慢性糜烂性胃炎的形成与IL-18存在着一定的相关性(表1).

表1 两组患者H. pylori感染与IL-18, IgG抗体、年龄相关性(mean±SD).
分组nIL-18(ng/L)IgG(kU/L)年龄
实验组H. pylori阳性16267.18±148.23a31.36±23.2641.81±13.98
H. pylori阴性24109.49±40.0212.70±12.2453.33±14.90
对照组H. pylori阳性7119.31±45.3437.32±14.7733.57±10.95
H. pylori阴性1392.24±25.576.02±6.7133.15±10.70
2.2 慢性糜烂性胃炎内镜分型分级

40例患者中Ⅰ级18例, Ⅱ级16, Ⅲ级6例, 具体的关系见表2, 不同级别糜烂患者体内IgG和IL-18水平无明显差异, 但Ⅰ与Ⅲ之间患者的年龄有差异, 年龄越大糜烂程度越重. H. pylori阳性患者经抗细菌治疗后复查胃镜见糜烂程度有不同程度的减轻.

表2 慢性糜烂性胃炎组内镜分型分级与IL-18、IgG抗体、年龄相关性(mean±SD).
nIgG(kU/L)IL-18(ng/L)年龄
分级
Ⅰ级1817.73±15.49115.02±89.4741.72±13.94
Ⅱ级1624.39±24.08187.09±159.8451.25±15.09
Ⅲ级616.18±18.11186.47±123.0863.00±8.76a
分组
Ⅰ型2329.10±21.68a204.35±139.4846.74±16.57
Ⅱ型57.40±1.91144.35±155.0644.0 ± 6.96
未感染128.34±4.44123.39±47.4157.75±13.81
2.3 慢性糜烂性胃炎病理分级

慢性糜烂性胃炎病理分级统计(表3), 慢性炎症程度及炎症活动性与抗体水平和IL-18水平存在相关性, 中度慢性炎症患者抗体水平和IL-18水平显著高于轻度患者, 活动者高于非活动者, 差异有统计学意义. H. pylori感染患者免疫反应和炎症反应同时存在. H. pylori感染存在与否与IL-18, 抗体水平及年龄相关, 差异有统计学意义. 年龄越轻越易发生H. pylori感染. H. pylori现症感染患者体内抗体水平高于曾感染者. H. pylori感染患者体内细胞因子IL-18的水平高于H. pylori阴性患者(表4).

表3 慢性糜烂性胃炎组患者悉尼评分数据表n(%).
分级0分1分2分3分
慢性炎症0(0)22(55.0)18(45.0)0(0)
活动性23(57.5)8(20.0)10(22.5) 0(0)
萎缩35(87.5)5(12.5)0(0)0(0)
肠化31(77.5)8(20.5)1(2.5)0(0)
H. pylori124(60.5)15(37.5)0(0)1(2.5)
表4 慢性糜烂性胃炎组悉尼评分标准与IL-18、IgG抗体、年龄相关性(mean±SD).
分级评分n年龄IL-18(ng/L)IgG(kU/L)
H. pylori02453.33±14.90a109.49±40.02a12.70±12.24a
1-31641.81±13.98267.18±148.2331.36±23.26
慢性炎症12250.64±14.07113.70±46.24a9.26±6.59a
21846.39±17.11244.51±151.6233.49±21.93
活动性02351.96±14.68125.29±75.67a12.16±12.38a
1-31744.35±15.82236.52±149.6430.99±22.45
2.4 H. pylori抗体分型

糜烂性胃炎组不同类型H. pylori感染患者体内的IL-18水平和年龄之间差异无统计学意义, H. pylori的毒力不同免疫反应的程度不同, 高毒力型H. pylori感染可产生强的免疫反应加强组织损伤, 产生的抗体成分可通过补体途径和抗体介导通路加强损伤. 但不同的毒力成分对IL-18的产生无相关性(表2).

2.5 慢性糜烂性胃炎抗H. pylori治疗前后IL-18及抗体水平变化

慢性糜烂性胃炎组16例H. pylori阳性患者均予抗细菌治疗, 其中2例经三联疗法治疗1 wk后呼气试验仍阳性加用铋剂治疗1 wk后呼气实验阴性, 同时复查胃镜检查组织染色H. pylori阴性, 治疗前后患者的IL-18和抗体水平均有明显的下降(表5).

表5 慢性糜烂性胃炎组16例H. pylori阳性患者抗H. pylori治疗前后IL-18、IgG抗体水平的变化.
分组IgG(kU/L)IL-18(ng/L)
治疗前31.36±23.26267.18±148.23
治疗后21.00±9.47a93.82±22.15a
3 讨论

慢性糜烂性胃炎又称疣状胃炎或痘疹状胃炎, 他常和消化性溃疡、浅表性或萎缩性胃炎等伴发, 亦可单独发生. 主要表现为胃黏膜出现多个疣状、膨大皱襞状或丘疹样隆起, 直径5-10 mm, 顶端可见黏膜缺损或脐样凹陷, 中心有糜烂, 隆起周围多无红晕, 但常伴有大小相仿的红斑, 以胃窦部多见. 由多种病因刺激所致, 如药物, 尤其是阿司匹林和非类固醇抗炎药, 克罗恩病, 以及细菌和病毒的感染. Helicobacter pylori是慢性糜烂性胃炎的重要致病原因之一[14-15].

IL-18是由kuffer细胞和激活的单核巨嗜细胞在刺激因子如LPS, 革蓝阳性菌释放的外毒素和各种微生物代谢产物的刺激下产生. IL-18与许多疾病相关如: 肿瘤, 自身免疫性疾病, 克隆恩病, 关节炎等. 也有研究认为IL-18与H. pylori相关, 该菌能诱导IL-18的产生, Day et al[16]利用不同类型的H. pylori体外作用于胃上皮细胞发现, 在H. pylori的作用下IL-18的分泌明显增加. 同时不同类型的H. pylori产IL-18作用无统计学差异, Tomita et al[17]也认为cagA基因的存在与否与H. pylori诱导IL-18产生无明显的相关性. Toshihiko et al研究胃窦部和胃体部的IL-18 mRNA表达发现H. pylori感染患者胃窦部IL-18 mRNA的表达高于未感染者, 前体和成熟IL-18 mRNA的表达在感染和未感染者中均存在, 胃体部也存在IL-18 mRNA的表达[18]. 但具体机制尚未明确. 胃黏膜中IL-18的存在提高了TH1型细胞免疫反应, 同时增加了IFN-γ的产生和NK细胞的毒性作用, 然而局部的IL-18可能通过提高IL-13, IL-15的产生增加TH2型体液免疫反应. IL-18在骨骼系统, 血管系统和免疫系统发挥重要作用. 在免疫系统方面, IL-18刺激TH1细胞分化、促进IFN-α, TNF-α, GM-CSF的分泌和提高NK细胞的毒性用等. 相反IL-18与IL-12共同诱导宿主免疫系统的TH2型免疫反应, 加强炎症损伤作用, H. pylori与IL-18共同作用于胃黏膜导致糜烂性胃炎的形成[19-22]. 另外慢性糜烂性胃炎患者的炎症程度不同与IL-18的水平存在相关性, IL-18通过各种通路激发炎症反应过程加强组织损伤, IL-18与各种炎症因子共同招募中性粒细胞聚集. H. pylori根除后他的致IL-18产生作用消弱, 但IL-18的降解能力弱因此即使H. pylori根除后血清IL-18的水平仍持续一定的时间存在. 在根除H. pylori后抗体水平有明显的下降但并不一定到正常的水平, 抗体水平能持续一定的时间存在.

我们实验研究还认为H. pylori抗体水平与慢性糜烂性胃炎患者的炎症程度、活动性及其现症感染存在相关性, H. pylori感染后人体体液免疫反应产生IgG抗体, 抗体水平代表着免疫反应程度, 可见免疫反应与炎症反应是共同存在于H. pylori感染患者, 且存在协同作用, 抗体水平越高炎症反应程度越强, 中性粒细胞越聚集[23-26]; 本实验研究了年龄因素与糜烂程度, 病理分级及不同类型感染者的差异, 随着年龄的增加, 糜烂程度越重, 这可能与糜烂的病程和机体免疫力有关; H. pylori感染者与非感染者年龄存在差异, 年龄越轻越易发生H. pylori感染, 但不同类型的感染与年龄因素无关, 这可能与饮食习惯, 经济状况等因素有关[27-29]; 事实上局部胃黏膜的IL-18水平与血清间存在差异, 故本研究存在一定的局限性, IL-18对慢性糜烂性胃炎患者的具体作用机制尚需进一步研究.

评论
背景资料

关于IL-1 8 的研究近几年颇多. IL-18与胃肠道疾病的关系也有相关报道

研发前沿

H. pylori根除后的IL-18下降在慢性糜烂性胃炎的治疗过程中具有重要作用, 具体机制需进一步研究.

创新盘点

本文通过血清IL-18及H. pylori抗体水平的变化来探讨IL-18,H. pylori 及糜烂性胃炎之间的关系.

应用要点

临床上通过检测血清抗体及IL-18水平评估H. pylori治疗的疗效及糜烂性胃炎的治疗.

同行评价

本文通过探讨血清中IL-1 8 及H. pylori抗体水平的变化研究了两者与糜烂性胃炎之间的关系, 具有一定的先进性和科学性, 得出的结果较可信, 有一定的理论意义和实际应用价值.

编辑:程剑侠 电编:郭海丽

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