修回日期: 2025-04-24
接受日期: 2025-06-04
在线出版日期: 2025-06-28
在全球范围内, 肝癌是最常见的致命恶性肿瘤, 我国是高发区. 由于发病的隐袭性, 早期诊断困难. 如今人工智能(artificial intelligence, AI)和图像处理正在彻底改变肝癌的诊断和管理. 最近的进展表明, AI能够分析医学成像数据, 如计算机断层扫描和磁共振成像, 准确检测和分类肝癌病变, 以便进行早期干预. 预测模型有助于预后估计和复发模式识别, 促进个性化治疗计划. 本文旨在全面探讨AI和图像处理在肝癌背景下的深远影响, 特别关注它们在肝癌诊断、治疗指导和预后等领域的关键作用, 对肝癌的防治提出新的认识和见解. 经过近几年的众多研究, 随着对AI认识的成熟和研究方法的不断改进, 在肝癌的诊治上不断显示出可喜的前景.
核心提要: 近几年来人工智能在肝癌诊治和预后评估中不断取得了进展, 为肝癌的诊治提供了新方法. 本文综述了人工智能放射组学、生物标志物与临床在肝细胞癌诊治中的研究进展, 并提出今后研究的展望.
引文著录: 池肇春. 人工智能在肝癌诊断、治疗和预后中的应用与前景. 世界华人消化杂志 2025; 33(6): 429-440
Revised: April 24, 2025
Accepted: June 4, 2025
Published online: June 28, 2025
Liver cancer is one of the most common fatal malignant tumors worldwide, and China is a high incidence area. Early diagnosis is difficult because of the insidious nature of the disease. Today, artificial intelligence (AI) and image processing are revolutionizing the diagnosis and management of liver cancer. Recent advances have made AI be able to analyze medical imaging data, such as computed tomography and magnetic resonance imaging, to accurately detect and classify liver cancer lesions for early intervention. Predictive models facilitate prognostic estimation and relapse pattern recognition, facilitating personalized treatment plans. This article aims to comprehensively explore the far-reaching impact of AI and image processing in the context of liver cancer, with special attention to their key roles in liver cancer diagnosis, treatment guidance, and prognosis, and provide new understandings and insights on the prevention and treatment of liver cancer. Extensive research in recent years, coupled with advancing AI technologies and refined methodologies, has demonstrated increasingly promising potential for AI applications in the diagnosis and treatment of liver cancer.
- Citation: Chi ZC. Application and prospect of artificial intelligence in diagnosis, treatment, and prognosis of liver cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2025; 33(6): 429-440
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v33/i6/429.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v33.i6.429
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球主要癌症之一. 全球癌症观察站在2020年进行的一项普查显示, 全球HCC发病率上升. 组学技术和人工智能(artificial intelligence, AI)方法的进步正在推动我们在HCC个性化诊断、预后和治疗策略方面取得进展. 诸如癌症基因组图谱和国际癌症基因组联盟等公开可用的数据库倡议为肝细胞癌的诊断和治疗进步铺平了道路[1].
AI由计算搜索算法、机器学习(machine learning, ML)和深度学习(deep learning, DL)组成[2]. ML是AI的一种经典技术, 用于生成预测模型, 广泛应用于肝病学研究[3]. DL是ML的一个亚型, 更适用于处理复杂的数据集, 如成像数据, 在放射组学分析中得到了广泛的应用[4].
AI在诊断HCC方面的优势是广泛存在的, 但这里将总结为三个作用: 减少诊断的可变性, 医疗资源的重新分配和数据分析的优化. HCC的诊断依赖于放射学、组织学和细胞学参数的相互作用[5]. 在这三种方法中, 由于其非侵入性, 放射学鉴定HCC仍然是首选方法, 但由于放射科医生和解释医师的经验、患者因素和工作流程的可变性等因素, 放射学鉴定最容易发生变化[6].
AI的最新进展与现有诊断工具相结合, 开辟了新的应用. DL和神经网络模型的改进与医生在疾病诊断方面的结果相当, 甚至在某些情况下优于医生. 在HCC中, AI模型已被纳入该疾病的放射学和组织学检测. 本文将讨论AI在HCC放射诊断中的最新进展, 以期为其应用的现状和未来提供一个更清晰的前景[7,8].
图像处理和ML在肝癌中具有重要作用[9]. ML是AI领域中一个密切相关的学科, 是指ML并随后增强其模式和模型以进行分析的能力的总体概念[10]. 在图像处理领域, 一个重要的步骤被称为"图像平滑", 其目的是通过减少噪声和失真来提高图像的质量. 这一阶段对图像特征的提取和分类起着至关重要的作用. 特别是在生物图像的分析, 它成为当务之急, 利用适当的过滤方法. 为了达到特殊的效果, 有必要仔细选择一种高效的肝肿瘤图像去噪算法. 此外, 使用分割算法有望有效地从肝脏图像中去除不需要的元素. 在肝脏肿瘤图像的去噪、分割、特征选择和预测算法选择等方面需要进一步的研究和发展[11]. Chlebus等[12]对肝癌计算机断层扫描(computed tomography, CT)成像数据进行特征提取, 并将这些特征作为训练参数, 构建人工神经网络辅助诊断模型. 模拟该神经网络, 并将其应用于肝癌CT图像的诊断. 结果显示肝癌诊断的敏感性和特异性显著提高.
基于AI的多模态技术在医学成像领域迅速崛起, 因为它具有提高诊断准确性和预测结果的非凡能力. 基于AI的多模态模型集成了医学影像数据、电子健康记录和临床参数等多模态, 从而大大提高了AI算法的有效性. 基于AI的多模态模型已被证明在预测治疗反应、评估生存率和对多种疾病进行分期方面取得了成功. 这些技术已经在大量的肝脏成像应用研究中得到应用, 并产生了令人鼓舞的结果[13]. 这些技术的不断探索和改进为医学成像和患者护理的未来带来了巨大的希望.
本节概述了最近开发的基于AI的肝癌诊断模型. 这些应用包括诊断局灶性肝病变(focal liver lesion, FLLs)、区分良性和恶性肝病变、区分HCC与局灶性结节性增生、肝硬化实质和肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC). 其中, Bharti等[14]提出了一种支持向量机(support vector machine, SVM)模型, 该模型集成了三个分类器, 使用针对B模式超声图像的对比安全套接层(是一种数字证书)方法, 并采用B-mode US数据来评估和区分肝脏疾病的各个阶段, 分类准确率达到96.6%.
2020年, Brehar等[15]证明, 在两个不同的美国机器数据集(GE9和GE7)上训练的卷积神经网络(convolutional neural networks, CNN)模型在区分HCC和一种简单、实用的设计和证明算法的形式化方法PAR方面优于传统的ML模型(SVM)、随机射频、多层感知器和自适应增强集成学习算法(AdaBoost). 所提出的模型在GE9和GE7笔记本电脑数据集上实现了曲线下面积(area under the curve, AUC)值分别为0.91和0.95, 准确率分别为84.84%和91%. 2023年, Jeon等[16]利用173例患者的定量美国数据提出了一种CNN模型, 用于诊断肝脂肪变性, AUC为0.97, 灵敏度为90%, 特异性为91%.
超声造影在FLLs和HCC方面通常优于B超超声, AI增强了其识别潜在恶性肿瘤的能力. 多个研究组对FLLs的良恶性分化进行了研究. 2020年, Huang等[17]研究了使用SVM模型评估非典型HCC和肝局灶性结节性增生(focal nodular hyperplasia, FNH)的诊断准确性. 该SVM模型的AUC为0.944, 灵敏度为94.76%, 特异性为93.62%.
2021年, Căleanu等[18]提出了一种DL模型, 利用超声造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)数据对五种类型的FLL进行分类, 总体准确率为88%. Hu等[19]研究了一个CNN模型, 该模型训练了来自363名患者的四期超声造影视频数据. 本文提出的CNN模型在测试数据集上的准确率为91%, AUC为0.934, 略优于住院放射科医生和匹配专家.
Mokrane等[20]利用189名患者的13920张CT图像建立了ML模型. 该模型能够区分肝硬化患者的HCC和非HCC病变, 在训练和外部验证数据集中的AUC分别为0.81和0.66.
2019年, Khan等[21]开发了一种SVM模型, 将FLL分类为良性或恶性, 准确率达到98.3%.
Wang等[22]概述的DL模型报告了从CT数据识别HCC患者的乐观表现, 内部数据集的AUC为0.887(95%CI: 0.855-0.919), 外部数据集的AUC为0.883(95%CI: 0.855-0.911).
Lee等[23]进行的一项荟萃分析评估了CT成像检测HCC的诊断能力, 得出的结论是总体灵敏度为72%(95%CI: 62%-80%). 当CT成像作为监测期间检测到的局灶性肝脏病变的初始诊断工具时, 灵敏度为74%, 特异性为81%. 这些结果强调, 虽然可以接受, 但CT作为HCC的诊断工具还有很大的优化空间, AI的结合在这方面显示出了希望.
2021年, Mao等[24]利用临床参数和三相增强计算机断层扫描(contrast-enhanced computed tomography, CECT)数据开发了一种基于梯度增强的模型, 用于HCC的病理分级. 组合模型在测试集中的AUC为0.8014, 表现出最好的性能. Shi等[25]比较了基于DL的CECT模型与四期CT方案在区分HCC和其他FLL方面的性能. 无预对比的基于DL的三相CECT方案的诊断准确率(85.6%)与四期CT方案(83.3%)相似. 这些发现表明, 在降低患者辐射剂量的同时, 忽略造影前阶段可能不会影响准确性.
一些基于CNN的模型利用CT数据诊断HCC. 2018年, Yasaka等[26]提出了一种使用三相CT的CNN模型, 用于区分肝脏恶性病变与不确定和良性病变. 该模型在测试集中的中位AUC为0.92. 2019年, Todoroki等[27]开发了一种基于CNN的模型, 利用多相CT图像对五种类型的FLLs进行检测和分类. Ben-Cohen等[28]引入了一种基于稀疏性的假阳性降低的全卷积网络架构, 用于肝脏肿瘤检测, 优于传统模型. 通过使用全卷积网络-4s模型和基于稀疏度的微调, 他们成功检测了94.7%的小病变, 超过了U-Net模型(是一个基于CNN的端到端图像分割模型)的性能.
2021年, Zhou等[29]提出了一种多模态、多尺度的CNN模型, 用于多相CT中FLL的自动检测和分类. 该模型的平均测试精度为82.8%, 召回率为93.4%, f1得分为87.8%. 该模型对二元分类和六类分类的平均准确率分别为82.5%和73.4%. 在本研究中, 模型的分类性能被置于初级和高级医生的评价之间. 本研究初步表明, 该基于CNN的模型可以准确定位和分类FLL, 可以在临床实践中帮助经验不足的医生做出诊断. 类似地, Ponnoprat等[30]构建了基于CNN和SVM的两步模型来区分HCC和ICC, 该模型的分类准确率达到88%.
2021年, Krishan等[31]引入了一种新的多层次集成架构, 用于从其他FLL中检测和分类HCC. 这种创新的方法强调了集成技术在提高肝癌CT成像诊断的特异性和敏感性方面的潜力.
2023年, Manjunath等[32]开发了一种利用CT数据检测和分类肝脏肿瘤的新型DL模型. 实验结果表明, 与现有算法相比, 该模型提高了准确率、评估相似性的函数(Dice相似系数)和特异性, 强调了DL模型在肝癌精确诊断方面的持续进化.
迄今为止, AI模型在磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)诊断HCC中的应用尚未得到广泛应用. MRI特征的发展带来了技术挑战和巨大的成本, 导致发表的研究较少, 样本量相对较小. 下面探讨基于AI的MRI模型在HCC诊断中的进展.
2019年, Hamm等[33]提出了一种CNN模型, 能够对腺瘤、囊肿、FNH、HCC、ICC和转移瘤等六种类型的FLL进行分类. 该模型显示出令人印象深刻的92%的总体准确性, 灵敏度值从60%-100%, 特异性值在89%-99%之间. 这项研究强调了DL在准确识别各种类型的FLL方面的潜力.
Wang等[34]利用MRI图像开发了一种可解释的DL模型. 该模型对FLL分类的阳性预测率为76.5%, 敏感性为82.9%. 该模型的可解释性通过提供对决策过程的见解来增强其临床效用.
Trivizakis等[35]采用弥散加权磁共振数据的3D CNN模型对原发性和转移性肝肿瘤进行分类. 该模型达到了83%的准确率, 强调了DL在增强肝脏肿瘤识别方面的潜力, 特别是在有限大小和疾病特异性的数据集中.
2020年, Zhen等[36]开创了几种CNN模型, 其中包括一种独特的模型, 该模型利用未增强的MR图像进行肝脏肿瘤诊断, 从而无需注射造影剂. 这种创新的方法显示出与经验丰富的放射科医生相当的性能, 表明潜在的减少患者不适和与造影剂相关的风险.
Kim等[37]引入了一种CNN模型, 该模型使用455例患者的训练数据集进行HCC检测, AUC达到了令人印象深刻的0.97, 灵敏度为94%, 特异性为99%. 在45例患者的验证数据集中, 该模型对HCC检测的AUC为0.90, 灵敏度为87%, 特异性为93%. 该研究强调了深度DL模型在准确识别HCC方面的能力, 这是早期诊断和治疗计划的关键一步.
Wu等[38]建立了一种基于多期、增强MRI的DL模型来区分不同级别的肝肿瘤, 用于HCC诊断. 该模型基于三个时间点获得的MRI数据, 利用CNN对肝脏病变的肝脏成像报告和数据系统肿瘤分级进行分类. DL CNN模型具有较高的准确度、灵敏度、精密度和AUC, 为鉴别肝癌诊断中LR-3肝病变与更可能为恶性的LR-4/LR-5肝病变提供了有价值的临床指导.
2021年, Wan等[39]提出了一种基于多尺度和多层次融合的CNN架构(multi-scale and multi-level fusion -CNN, MMF-CNN), 用于MRI图像中肝脏病变的检测. 通过与其他DL模型的对比分析, 证实了该模型的有效性, 强调了其提高诊断准确性和效率的潜力. 提出的MMF-CNN架构是一种有前途的方法, 可以准确有效地检测MRI图像中的肝脏病变, 可以显着改善患者的预后.
Oestmann等[40]提出了一种CNN模型, 该模型采用多相MR图像来区分HCC和非HCC病变. 该模型对两种病变类型均表现出较高的敏感性和特异性, 对HCC和非HCC病变的敏感性分别为92.7%和82.0%, 对HCC和非HCC病变的特异性均为82.0%. 该研究强调了准确区分HCC和非HCC病变对指导肝癌患者适当治疗策略的重要性.
Bousabarah等[41]提出了一种利用多期增强MRI数据检测和分割HCC的CNN. 该模型在验证和测试数据集上的灵敏度分别为73%和75%, 表现出良好的性能. 性能评估比较了自动检测病变和人工分割病变. 对于验证和测试数据集, 使用CNN模型和人工分割识别的病变之间的平均Dice评分值分别为0.64和0.68.
基于CNN的MRI模型诊断HCC的进步, 显著提高了病变分类和检测的准确性、效率和精度. 从区分不同类型的FLL到检测靶向HCC, 这些基于CNN的模型显示出卓越的性能指标和潜在的临床应用价值. 进一步的研究和验证研究对于充分评估这些模型在临床环境中的能力至关重要, 为肝癌管理中个性化和有效的治疗策略铺平道路.
AI放射组学已被用于预测肝癌患者动脉灌注化疗栓塞治疗(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)的治疗效果. Peng等[42]从造影剂增强CT扫描图像中提取放射组学特征, 并通过传统的ML和DL算法成功开发了新的放射组学模型, 可以预测中期HCC患者对TACE治疗的初始反应. Chen等[43]通过整合基于CT的放射组学特征和临床因素构建了临床-放射组学模型来预测TACE的疗效. 他们证明了新的临床放射组学模型可以作为一个强大的工具来帮助选择可能从TACE治疗中受益的潜在患者. 在另一项研究中, Sun等[44]开发了一种新的DL模型, 结合基于增强CT的放射学特征和临床数据来预测肝癌患者TACE治疗的疗效.
2.1.1 动脉化疗: 模型表现出显著的性能, AUC为0.909, 优于其他签名不足的模型. Liu等[45]建立了3个基于CEUS的AI放射学模型, 证明基于DL的放射学模型可以准确预测TACE的客观反应. 在最近的一项研究中, Ho等[46]探讨了MRI数据与不可切除HCC患者新型序次TACE+立体定向放射治疗+免疫治疗方案疗效之间的潜在相关性, 证明基于MRI的放射学特征可以用作对联合治疗客观反应的新型生物标志物.
2.1.2 系统性治疗: 包括分子靶向治疗和免疫治疗在内的全身治疗是晚期HCC患者的主要治疗手段. 然而, 大多数患者对特定的全身治疗没有反应, 这可能使他们失去从其他治疗方案中获益的机会. 早期预测对全身治疗的反应在临床上很重要, 可能有助于选择理想的一线治疗方法. AI放射组学在预测对全身治疗的反应方面显示出很大的潜力.
索拉非尼是最早被批准用于晚期HCC一线治疗的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI), 已在临床实践中使用超过15年. 近年来, 聚焦于索拉非尼疗效预测的放射组学研究已成为关键主题. Liao等[47]发现基于CECT的ML放射组学分析可以预测与索拉非尼反应相关的PI3K信号通路的体细胞突变. Che等[48]开发并验证了基于CECT的放射组学特征来预测HCC中β阻滞蛋白(β-arrestin1)的磷酸化, 这被认为是与索拉非尼耐药密切相关的信号. 在Yu等[49]的另一项研究中, 基于MRI的放射学分析被用于预测HCC患者联合索拉非尼和NK细胞治疗的早期反应. 有趣的是, 从骨骼肌和脂肪组织中提取的放射学特征在预测接受索拉非尼单药治疗或选择性内放疗联合索拉非尼的HCC患者的1年生存率方面也显示出很好的潜力[50].
超声造影可用于预测仑伐替尼(lenvatinib)治疗不可切除HCC患者的疗效. 超声造影显示动脉肿瘤灌注的变化可作为lenvatinib疗效的早期成像生物标志物. Bo等[51]使用基于CECT图像的ML放射组学来预测不可切除的HCC患者对lenvatinib单药治疗的反应. 所有10个ML放射组学模型均表现出良好的预测性能, 外部验证提高了结果的稳健性和可靠性. Ren等[52]基于预处理CT图像建立了几种ML放射学模型, 用于预测TKI联合TACE治疗的HCC患者的预后. 结果表明, 该模型可有效预测肿瘤短期反应和总生存(overall survival, OS). 在另一项研究中, Luo等[53]使用基于多参数MRI的放射组学方法预测HCC患者lenvatinib联合TACE治疗的疗效.
AI放射组学不仅可以预测免疫治疗相关靶点[如程序性死亡受体1(programmed death receptor 1, PD-1)和细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)]的表达, 还可以预测免疫治疗的疗效. Xie等[54]通过一种新的DL分类器-对比学习网络, 开发了一种基于CT的放射学模型, 可以预测PD-1和PD-L1的表达. 基于MRI的放射学特征也可以预测HCC中PD-L2的表达, 这有助于确定潜在的免疫治疗候选者[55]. 此外, Cui等[56]也得出了类似的结论, 基于CECT的放射组学可以预测HCC患者抗PD-1治疗的疗效, 指导个体化治疗方案.
尽管AI放射组学在预测全身治疗疗效和基因表达方面具有重要价值, 但放射组学特征与临床结果之间的潜在机制尚未明确. 放射组学特征被认为与肿瘤微环境密切相关, 包括细胞和分子异质性[57]. 以往的研究主要集中在肿瘤缺氧和血管生成方面, 探讨放射学特征与遗传改变之间的因果关系. Udayakumar等[58]的研究表明, 通过放射基因组学方法可以识别血管生成和炎症相关特征, 这些特征是抗血管生成和免疫疗法疗效的基础. 简而言之, 与放射组学特征相关的肿瘤特异性特征(如免疫调节、肿瘤增殖、细胞功能、血管生成、代谢重编程)有助于架起HCC放射组学和临床结果的桥梁[59].
迄今为止, 已发表的AI放射组学用于HCC个体化治疗的研究主要是探索性和初步的. 由于其异质性和临床实践中缺乏严格的评估体系, 难以验证所报道结果的可靠性和适用性. 未来, AI放射组学在HCC精准医学领域的应用价值还需要进行前瞻性的大规模研究, 以提供更有说服力的证据.
最近的进展表明, AI能够分析医学成像数据, 如计算机断层扫描和磁共振成像, 准确检测和分类肝癌病变, 以便进行早期干预. 预测模型有助于预后估计和复发模式识别, 促进个性化治疗计划. 图像处理技术通过精确分割肝脏结构、融合来自多种模式的信息以及提取特征以做出明智的决策来增强数据分析. 最近的进展表明, AI能够分析医学成像数据, 如计算机断层扫描和磁共振成像, 准确检测和分类肝癌病变, 以便进行早期干预. 预测模型有助于预后估计和复发模式识别, 促进个性化治疗计划. 图像处理技术通过精确分割肝脏结构、融合来自多种模式的信息以及提取特征以做出明智的决策来增强数据分析[9].
从肿瘤学的角度来看, 增强现实(augmented reality, AR)技术是一种将虚拟信息与真实世界巧妙融合的技术. 它通过多媒体、三维建模、实时跟踪及注册、智能交互、传感等多种技术手段, 将计算机生成的文字、图像、三维模型、视频等虚拟信息模拟仿真后, 应用到真实世界中, 两种信息互为补充, 从而实现对真实世界的"增强". AR技术与AI辅助程序的结合在手术过程中肿瘤定位和指导实质横断方面发挥着重要作用. 它通过提供肿瘤及其周围结构的3D渲染, 在术前规划中证明是有效的. 术中, AI结合AR可以精确定位病变和切除边缘, 提高手术切除的准确性. AR提供了先进的可视化工具, 并有助于优化手术策略, 以改善癌症治疗的结果[60,61]. 触觉提供的触觉反馈帮助操作者准确定位各种肝内地标、热基(微波、射频)和其他类型的经肝消融手术被认为是小肝病变(理想情况下小于3 cm)的替代治疗方法, 其肿瘤预后与肝切除术相似, 且术后并发症较少. 术中超声引导通常用于定位病变. 在过去的20年里, 机器人引导干预的数量和复杂性有了显著的持续增长. 这些系统最初是在20世纪80年代后期在神经外科领域中应用的, 随后在介入放射学中得到了应用. 渐渐地, 它们已经成为进行活组织检查和肿瘤消融的有用工具, 在需要高水平专业知识的情况下, 它们被证明是非常宝贵的[62]. Bodard等[62]在2023年对429例经皮肝热消融和57例肝活检进行了系统回顾, 所有手术均由机器人引导, 结果表明探针的平均偏差减少了30%, 机器人辅助干预所需的重新调整减少了40%. 此外, 机器人系统将操作时间减少了15%-25%. 最后, 与人工手术相比, 给患者和操作者的平均辐射剂量减少了50%.
截至目前, 一些机器人设备已获得FDA和/或CE批准, 包括MAXIO、EPIONE、ROBIO-EX、AcuBot和ACE机器人系统[63]. 由于肝脏疾病的发病率升高、肝脏解剖学的挑战以及对微创方法的需求不断增加, 这些手术在肝脏干预方面引起了极大的关注[64]. 在肝脏手术领域, 确保一个安全的轨迹, 以达到目标, 而不造成伤害的关键结构是至关重要的. 这对于肿瘤消融手术, 如微波消融、射频消融(radiofrequency ablation, RFA)和不可逆电穿孔尤其重要, 在这些手术中, 细致高效的工作流程对于确保治疗的安全性和有效性至关重要[65]. 针头插入的数量, 再加上深度、位置和肿瘤大小等因素, 深刻地影响着患者手术的安全性, 并随后影响治疗结果. 先进的软件改善了术后消融边缘评估, 提高了微波和射频消融等手术的精度. 这将导致更有效的治疗, 降低残留肿瘤细胞的风险, 并对患者的长期预后产生积极影响. 术后未能仔细考虑这些参数可能会增加并发症或肿瘤细胞播种的风险, 特别是在具有挑战性的肿瘤位置, 如尾状叶或肝穹窿的情况下. 忽略这些参数可能会增加并发症或肿瘤细胞播种的风险[65].
2.3.1 组学的生物标志物: 目前已开始应用生物信息学、ML和加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis, WGCNA)方法用于肝癌的治疗. 通过对比分析肝癌患者恶性组织和正常组织的基因表达数据, 发现与肝癌发病进展相关的基因和通路. 通过这些过程发现的基因, 然后使用ML技术缩小范围. 为了鉴定可能有助于肝癌生物标志物的潜在小分子化合物, 还分析了SPIED3数据库. 通过这些发现, 旨在提高肝癌的诊断和治疗, 以及肝癌患者的护理和预后.
磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3, GPC3)、芳香胺-N-乙酰基转移酶(arylalkylamine N-acetyltransferase, AADAT)、载脂蛋白F(apolipoprotein F, APOF)、亮氨酸氨基肽酶(leucine aminopeptidase, LPA)、甘露聚糖结合凝集素丝氨酸肽1(mannan-binding lectin serine peptide 1, MASP1)、N-乙酰转移酶2(N-acetyltransferase 2, 又称为芳香胺N-乙酰转移酶arylamineN-acetyltransferase, NAT2)及其相关分子活性在HCC中均有重要影响. GPC3在癌症组织中含量丰富, 而在健康组织中含量丰富的是AADAT、APOF、LPA、MASP1和NAT2. 根据各种研究, GPC3在多种癌症中表达. AADAT、APOF、GPC3、LPA、MASP1和NAT2有可能成为HCC的治疗靶点[66].
由于肝脏生理功能广泛, 代偿性强, 周围神经无分布, 肝癌早期症状不明显, 容易被忽视, 错过最佳治疗时机, 到晚期才发现, 增加了治疗难度, 预后较差. 晚期肝细胞癌的癌细胞生长极为活跃, 侵袭性强, 易侵犯外周和血管, 局部扩散和血流转移, 影响预后[67]. 因此, 迫切需要新的治疗方法[68-71]. 可见探索新的基因靶点将为肝癌的治疗和治疗策略提供新的思路[72]. 近几十年来, 分子研究和生物信息学技术得到了迅速发展[73,74]. 分子生物学通过对分子功能、生物学过程和细胞组分的富集分析, 可以为全面深入研究基因变异和共表达如何影响蛋白质功能和疾病进展提供线索. 同时, 新兴的WGCNA正越来越多地用于疾病及其相关表型和高度校正的基因模块之间的关联[75]. 一些研究通过WGCNA分析阐明了枢纽基因在HCC患者中的作用及其潜在的分子机制. 随着各种检测技术的发展, ML是筛选疾病特征基因的有效方法. 随着AI的进步, ML作为一种筛选表征疾病的基因的方法也得到了广泛的应用. ML算法可以从大量的医疗数据中学习, 自动识别模式和规律, 帮助医生进行诊断[76]. 此外, ML算法可以通过分析历史病例和生物标志物等数据, 预测疾病类型[77,78]和患者可能患有的风险水平, 并采取早期干预措施, 降低医疗差错的发生率. Lv等[66]在初步获得差异表达基因后, 将WGCNA结合ML进一步筛选生物标志物. 发现的生物标志物为肝癌的早期预防、及时诊断和治疗提供了参考, 这些生物标志物在患者体内的表达情况可用于制定个性化的治疗方案.
GPC3已在HCC、通常在胎儿肝脏中检测到, 但在健康成人肝脏中不存在. 为了预测血清GPC3在HCC患者中的诊断价值, 研究分析显示GPC3的表达与HCC患者之间存在相关性[79].
2.3.2 组学的生物标志物指导HCC化疗: 数据驱动的基于组学的生物标志物具有指导肿瘤学个性化治疗策略的潜力. 基因组预测因子可用于定制化疗、免疫治疗和联合治疗, 以获得更有效的治疗反应. 回顾性研究表明, 来自组学数据的基因表达谱和其他分子特征可以预测患者对免疫治疗中使用的抗PD1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4等疗法的反应. Hectors等[80]发现免疫治疗靶点PD-L1在蛋白水平上的表达, 以及PD-1和CTLA4在mRNA水平上的表达与HCC的放射学特征相关. Chen等[74]基于转录组数据评估干性指数, 以寻找HCC患者的亚型. 他们基于图像处理软件的分类器的AUC达到0.918, 以识别基于干性特征的免疫治疗更可能产生敏感反应的患者. Liu等[81]鉴定了一组9个efferocyscs相关基因及其对HCC免疫治疗的调控作用, 构建了HCC的预后模型. 这些AI工具需要进一步验证才能部署到临床实践中, 但尽管如此, AI显示了整合临床和组学数据以指导个性化治疗方法的前景. 虽然没有使用组学, 但下载(DL)架构, 如变压器, 已被用于研究HCC. Sato等[82]使用变压器模型预测接受RFA治疗的HCC患者的总生存期. Transformer架构主要由编码器和解码器两部分组成, 是一种DL模型架构, 主要用于自然语言处理和其他序列到序列任务. Wang等[83]使用Transformer架构研究了MRI与孤立性HCC患者微血管侵犯之间的关系. 此外, 结合不同的治疗方式, 如全身治疗与局部治疗, 如RFA或TACE, 是一种旨在改善HCC治疗结果和克服耐药机制的新兴策略.
Lv等[66]共筛选621个差异表达基因, 发现145个基因上调, 476个基因下调. 通过筛选与疾病最相关、与正常和交叉差异基因最相关的相应模块, WGCNA分析得到187个基因. 随后基因本体论富集分析显示, 所有基因主要与羧酸生物合成过程、羧酸分解代谢过程、染色体区、染色体、着丝粒区、血红素结合、铁离子结合相关.
GPC3已在HCC研究中得到充分证实. 是一种固定在细胞膜上的肿瘤胎儿蛋白多糖[84]. 为了预测血清GPC3在HCC患者中的诊断价值, Nie等[85]的荟萃分析显示GPC3的表达与HCC患者之间存在相关性. 另一项研究指出GPC3是骨肉瘤的潜在新治疗靶点; 研究发现GPC3蛋白在肺鳞状细胞癌中的表达明显高于肺腺癌. GPC3可能是检测肺鳞状细胞癌的候选标志物. 这些不同的研究表明GPC3是一种非常具有诊断性的基因, 也提醒我们需要进一步、更全面、更深入的研究来确定GPC3与HCC患者之间的联系.
在筛选的小分子化合物中, 非选择性β受体阻滞剂与肝硬化HCC风险降低之间存在关联. 有报道称, 小分子化合物纳多洛尔与肝硬化患者发生HCC的风险降低有关, 但没有报道表明双哌啶酮、甲硝唑钠和H-7双盐酸盐与HCC治疗有关, 它们治疗HCC的潜力可能与关键基因的调节有关, 这需要进一步研究[82].
应用AI放射组学技术预测HCC患者的生存预后. Huang等[86]也利用预处理CT图像预测肝癌门静脉肿瘤血栓形成放疗患者的生存预后. 他们发现, 基于CT的放射组学模型在预测OS方面优于临床模型. Wang等[87]提出了一种基于影像学特征和临床数据的集成学习方法来预测HCC患者术后3年内无复发生存期, 证明ML放射组学有助于临床医生预测术后复发. 在另一项研究中, Liu等[88]综合了基于CT的放射学特征和临床因素来预测肝切除术后HCC患者的OS. 临床-放射组学模型比个体临床模型或放射组学模型具有更好的预测性能. Wang等[89]在一项多中心回顾性研究中, 招募了201例行根治性切除的HCC患者, 随访5年以上. 他们利用术前MRI图像提取3144个放射组学特征, 并通过RSF方法建立放射组学特征, 预测手术后5年生存率. 结果显示, 基于MRI的ML放射组学可以有效预测HCC患者的生存, 训练组和验证组的平均AUC分别为0.9804和0.7578. Liu等[90]建立了基于CEUS的DL放射组学模型, 用于预测接受RFA或手术切除的HCC患者的无进展生存期, 并取得了准确的结果.
与其他常规方法相比, AI放射组学在预测HCC预后方面显示出令人鼓舞的结果, 是一种成本效益高的方法. 然而, 在方法和结果上存在很大的异质性, 这阻碍了放射学模型从一项研究到另一项研究的应用, 即使这些模型在特定任务上表现得很好. 对于这些探索性研究, 目前还没有特定类型的AI放射组学被临床指南或专家共识正式批准用于HCC的治疗. 可能的解决方案, 如提高报告质量、增加样本量、进行多中心研究和执行验证, 可能有助于提高放射学模型的可重复性和适用性. 此外, 图像处理、数据处理、算法运行和模型构建方法的标准化对于消除不同研究的异质性至关重要[91]. 简而言之, 将放射组学分析转化为临床应用仍有很大的改进空间和许多选择.
AI用于预测HCC患者的预后, 早期HCC推荐射频消融和手术切除. DL也可用于预测这两种疗法在HCC患者中的无进展生存期. 基于这两种疗法的两种模型提供了令人满意的2年无进展生存期的预测准确性和校准. 在另一项研究中, 使用了三维-CNN模型, 与从四阶段图像中提取特征相比, 该模型避免了超声造影图像中的信息缺失[92]. Cao等[93]观察到, 提前预测不同治疗的预后, 及时调换治疗, 可提高2年无进展生存期, 有助于改善预后.
Wang等[94]对从SEER数据库中提取的2197例患者进行统计描述和COX回归分析, 确定影响其预后的危险因素. 三种ML模型-神经网络模型DeepSurv(一种Cox比例风险)和N-MTLR(是DeepSurv模型的改进版,主要对网络结构和损失函数做了一系列改进)表现出明显更高的判别能力. 结果发现NMTLR和DeepSurv模型的AUC值都高于RSF编程框架和Cox比风险模型. 具体而言, 在1年、3年例和5年的AUC值NMTLR明显优于DeepSurv模型, 这表明NMTLR和DeepSurv模型在预测肝细胞癌患者预后方面具有更强的作用. NMTLR模型在所有ML模型中表现最好, 表明其在临床实践中具有潜在的应用价值. 这些发现为进一步完善HCC患者预后预测、推进精准医疗提供了有价值的科学依据.
最近AI模型成为主流流行趋势, 人们越来越关注它们在医疗保健领域的应用. 提出了新的挑战. 由于ML和CNN模型在医疗保健领域的相对起步阶段, 管理其应用的法规有限. 目前还没有就AI在大规模HCC放射组学中的可行性达成共识, 也没有关于如何报告或解释结果的标准化方法. 最近一项关于AI准确性系统评价的质量评估标准的荟萃分析也表明, 致使研究受到了偏见的影响[95]. 目前提出了一些指南, 如标准方案项目: AI介入试验建议千寻智能和AI综合试验报告标准指南, 它们提出了设计和报告AI相关临床试验的框架, 以确保结果的稳健性和准确性[96].
另一个挑战是数据集的质量评估. ML模型的适当训练和验证对于确保准确性至关重要, 这需要高质量的数据集. 目前, 已发表的关于AI在HCC诊断中的应用的研究大多集中在通过对模型本身的添加和优化(如优化特征选择和增加CNN层)来提高模型的质量. 然而, 有限的研究集中在数据集质量对ML训练的影响和一个好的数据集的理想特征上[97]. 诊断设备和工作流程的差异也使得难以准确确定训练AI模型的最佳成像工作流程. Fatania等[98]的一项系统综述为如何评估最佳放射学特征提供了见解 . 最后, 大型数据集的可用性仍然不足. 除了数据质量外, 还需要足够的图像来优化ML性能. 大型公共数据集可提高特征提取的准确性, 提高AI模型的诊断性能.
尽管文献报道了放射组学令人鼓舞的结果, 但仍存在许多阻碍AI放射组学最终临床应用的挑战[99]. 基于AI的分析需要高质量的大量标记数据集, 而这些数据集在临床实践中不易获得. 目前已发表的AI放射组学在HCC治疗方面的研究主要是探索性的、初步的, 基于单个或少数医疗中心的有限数据, 具有回顾性的性质. 有限的数据集可能导致潜在的选择或发表偏倚和过拟合效应, 最终影响报告质量以及模型的可靠性和可泛化性. 一个可能的解决方案是建立一个由不同地区、国家、民族等组成的综合性HCC影像学数据库. 这一挑战需要共享多中心数据集和一个更开源的平台, 以促进AI放射组学的发展. 提高报告质量也可能有助于减少放射性结果的潜在偏差. 放射组学、临床和/或多组学数据的结合可以提高放射组学模型的可靠性[100].
迄今为止, 放射组学分析还没有标准化的标准, 如图像采集、图像处理、参数定义、计算处理和模型构建; 这导致不同研究之间存在显著的异质性和差异. 此外, 用于选择放射学特征的类间相关系数的最佳阈值在不同的研究中有所不同(0.75-0.9), 没有一个普遍接受的截止值. 因此, 迫切需要对AI算法和放射组学过程进行标准化. 在放射组学处理过程中, 图像分割和特征提取主要依靠人工实现, 技术难度大, 耗时长, 实现可靠的自动处理非常具有挑战性. 此外, 放射组学特征相关的肿瘤特异性特征(如免疫调节、肿瘤增殖、细胞功能、血管生成、代谢重编程)有助于架起HCC放射组学和临床结果的桥梁[57]. 有一些常见的生物标志物, 如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转氨酶、白蛋白和胆红素, 经常在不同的肝脏疾病研究中使用. 然而, 研究设计、人群特征、研究人群中疾病的患病率以及所采用的统计或AI方法的差异, 导致结果和结论存在很大差异. 为了从这些研究中解读出一致的趋势, 需要进一步的系统综述和荟萃分析研究[1].
AI在医学领域的潜力, 未来的前景包括精确诊断、个性化治疗和变革性医疗创新. 基于AI的模拟和教育工具可以帮助培训专攻外科和肿瘤领域的年轻医疗保健专业人员. 这些工具可以提高他们准确诊断和治疗的能力, 从而改善患者的预后[101,102]. 最近在理解空间变化灌注系数方面的进展, 可以通过成像方式获得, 有可能在全球范围内显著增强精准医疗. 通过将这些知识整合到图像分析技术中, 可以更准确、更精确地评估生物组织中灌注的异质性. 这一突破性发现为精准医学领域的革命带来了巨大的希望, 并对提高全球诊断能力和治疗策略具有深远的影响[103]. 机器人系统的出现为解决与程序规划、仪器操作、精确探针放置和余量评估相关的挑战提供了有希望的途径. 这种技术集成具有提高肝脏干预的精确度和准确性的潜力, 从而有助于改善医疗程序领域的总体结果[104].
应当指出, AI算法、成像协议和数据分析方法的标准化对于确保研究的可重复性和可比性至关重要. 此外, 大型随机试验对于评估基于AI的方法在改善肝癌患者的诊断、治疗指导和预后方面的临床效用和有效性至关重要. 只有通过严格的标准化和来自大型随机试验的高质量证据, 才能充分发挥AI和图像处理在肝癌中的潜力.
总之, 应用于组学数据的AI方法的发展取得了重大进展. 下一代AI模型整合了临床、组学和其他类型的数据, 都为肝病患者的个性化护理提供了巨大的机会, 并确定了个性化的策略, 以改善他们的健康轨迹. 随着这些AI范式的不断发展, 它们与HCC研究和临床实践的整合为改善诊断、治疗和患者预后带来了巨大的希望, 为更个性化和更有效的诊治HCC铺平了道路.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 山东省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:郑晓梅
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