连续性血液透析滤过对四氯化碳模型大鼠肝肾肠功能的保护作用

摘要

背景

四氯化碳(carbon tetrachloride, CCl₄)中毒是化工从业人员常见的中毒类型, 但目前尚无特效的临床药物能治疗此类中毒导致的肝、肾、肠损伤.

目的

探索连续性血液透析滤过(continuous blood purification, CBP)对口服CCl₄中毒大鼠肝、肾、肠功能的保护作用及其潜在干预机制.

方法

将斯泼累格·多雷大鼠分为对照组、模型组(CCl₄)和CBP治疗组(CCl₄+CBP), 利用CCl₄灌胃建立大鼠模型. 收集外周血用于检测白细胞和中性粒细胞数以及血清尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(creatinine, Cr)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(alanine aminotransferase, AST)、D-乳酸(D-lactic acid, D-LA)、肠性脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, I-FABP)和降钙素(procalcitonin, PCT)的水平. 将收集的肝肾肠组织进行相关病理检测, 免疫组化法和免疫印迹法检测核转录因子(nuclear transcription factor-κB, NF-κB)通路的相对表达水平.

结果

CBP处理可显著降低CCl₄引起的白细胞和中性粒细胞增多(P<0.05)以及血清BUN、Cr、CRP、ALT、AST、D-LA、I-FABP和PCT的水平的增高(P<0.05), 并降低肾脏组织中损伤标记物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的表达以及肝、肾、肠相关病理形态改变. 免疫组化和免疫印迹法检测显示, CBP处理能降低CCl₄引起的NF-κB通路激活(P<0.05).

结论

CBP对CCl₄引起的肝、肾、肠损伤具有保护效果, 其可能通过降低CCl₄引起NF-κB通路激活从而改善肝、肾、肠损伤的症状.

关键词: 连续性血液透析滤过; 四氯化碳(CCl₄); 大鼠; 多器官衰竭; NF-κB通路

核心提要: 在四氯化碳中毒模型大鼠中, 连续性血液透析滤过能减轻肝、肾、肠损伤, 其作用机制可能与其抑制核转录因子通路有关.

Protective effect of continuous blood purification on liver, kidney, and intestinal function in rats with oral carbon tetrachloride poisoning

Mei-Mei Bao, Pan-Pan Xu, Chun-Li Wu

Mei-Mei Bao, Pan-Pan Xu, Chun-Li Wu, Hemodialysis Room, Jinhua People's Hospital, Jinhua 310015, Zhejiang Province, China

Corresponding author: Mei-Mei Bao, Bachelor, Hemodialysis Room, Jinhua People's Hospital, No. 267 Danxi East Road, Jindong District, Jinhua 321000, Zhejiang Province, China. hq66594@163.com

Received: July 27, 2023
Revised: September 16, 2023
Accepted: September 21, 2023
Published online: September 28, 2023

Abstract

BACKGROUND

Carbon tetrachloride (CCl₄) poisoning is a common type of poisoning in chemical workers, but there is no specific clinical drug available to treat liver, kidney, and intestinal injuries caused by this kind of poisoning.

AIM

To explore the protective effect of continuous blood purification (CBP) on liver, kidney, and intestinal function in rats with oral CCl₄ poisoning and the potential mechanism involved.

METHODS

Sprague-Dawley rats were divided into control group, model group (CCl₄), and CBP treatment group (CCl₄ + CBP). The rat model was established by gavage of CCl₄. Peripheral blood samples were collected to detect the number of white blood cells and neutrophils, and the levels of blood urea nitrogen (BUN), creatinine (Cr), C-reactive protein (CRP), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), D-lactic acid (D-LA), intestinal fatty acid binding protein (I-FABP), and procalcitonin (PCT). Liver, kidney, and intestinal tissues were collected for pathological examination, and the relative protein expression level of nuclear transcription factor-κB (NF-κB) pathway molecules was detected by immunohistochemistry and Western blot.

RESULTS

CBP treatment significantly reduced the increase of white blood cell and neutrophil counts (P < 0.05) and the increase of serum BUN, Cr, CRP, ALT, AST, D-LA, I-FABP and PCT (P < 0.05) induced by CCl₄. CBP treatment also reduced the expression of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in kidney tissue and the pathological changes in the liver, kidney, and intestine. Immunohistochemistry and Western blot showed that CBP treatment could reduce the activation of the NF-κB pathway induced by CCl₄ (P < 0.05).

CONCLUSION

CBP has a protective effect against liver, kidney, and intestinal injuries induced by CCl₄, and it may improve the symptoms of liver, kidney, and intestinal injuries by reducing the activation of the NF-κB pathway induced by CCl₄.

Key Words: Continuous blood purification; Carbon tetrachloride (CCl₄); Rat; Multiple organ failure; NF-κB pathway

0 引言

肾功能损伤通常由化学毒素、药物过量等毒性因素引起[1]. 四氯化碳(carbon tetrachloride, CCl₄)为常见的一种工业溶剂, 是公认的肝毒素[2]. 肝脏并不是CCl₄唯一的毒靶器官, 其还在如肾、肠、肺、睾丸、脑和血液等其它器官或组织中诱发自由基的生成并造成损害[3]. 目前已有证据表明接触或误服CCl₄可诱发急性和慢性的肝、肾、肠损伤[4], 由此引起的肝、肾、肠功能下降可导致严重的并发症, 严重威胁人类健康. 目前针对此类疾病尚无特异的干预措施. 目前已建立成熟的口服CCl₄中毒的相关动物模型, 此可为理解CCl₄中毒导致的相关肝、肾、肠等器官损伤的病理生理学机制及开发相关疗法提供极好的模型方法.

Kramer等[5]人于1977年报道了连续动静脉血液滤过作为急性肾衰竭患者的治疗方案. 此后, 源自此策略的一系列治疗模式被命名为连续性肾脏替代疗法, 也称为连续性血液净化或连续性血液透析滤过(continuous blood purification, CBP)[6]. 近年来, CBP在清除重大疾病中的炎症介质中的应用一直是危重病医学研究的热点. 口服CCl₄中毒诱导器官损伤的动物模型可模拟临床中常见的急性肝、肾、肠损伤疾病模型. 在本研究中, 我们探究了CBP对CCl₄引起的肝、肾、肠损伤的潜在保护作用.

1 材料和方法

1.1 材料

核转录因子(nuclear transcription factor-κB, NF-κB)p65(A2547)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)抗体(A3176)购自武汉爱博泰克生物科技有限公司; 甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH)(AF1186)抗体、辣根过氧化物酶(horseradish peroxidase,HRP)标记山羊抗兔二抗(A0208)、花青素3(cyanine 3, Cy3)缀合的山羊抗兔二抗(A0516)、蛋白裂解液(P0013C)、考马斯亮蓝法蛋白测定试剂盒(P0006C)和BeyoECL增强发光试剂盒(P0018S)购自上海碧云天生物技术有限公司; 血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)(C013-2-1)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)(H126-1-2)、肌酐(creatinine, Cr)(C011-2-1)、谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)(C009-3-1)、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)(C010-3-1)、D-乳酸(D-lactic acid, D-LA)(A019-2-1)、肠性脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid-binding protein, I-FABP)(H265-1-1)和降钙素(procalcitonin, PCT)(H153)检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所; 免疫组化链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结(streptavidin-perosidase, SP)法检测试剂盒(SP0021)购自北京索莱宝科技有限公司.

1.2 方法

1.2.1 实验动物及分组处理: 18只雄性7 wk龄斯泼累格·多雷(Sprague Dawley, SD)大鼠(200 g-230 g)购自杭州启真实验动物科技有限公司(SCXK(浙)2022-0005), 在维持22 ℃-25 ℃和保持12 h/12 h的光/暗循环的屏障环境中饲养, 自由进食和饮水. 在实验中, 将大鼠随机分为三组: 对照组、模型组(CCl₄)和CBP治疗组(CCl₄+CBP), 每组纳入6只SD大鼠. 对照组大鼠灌胃生理盐水, CCl₄组和CCl₄+CBP组给大鼠灌胃CCl₄(溶于11%橄榄油), 剂量为1 mL/kg. CBP治疗方法参照文献[7], 通过右颈内静脉插入双向留置导管, 形成体外循环系统, 用稀释法以200 mL/min的流速注入替代液, 在连接导管前, 用肝素-生理盐水(5000 U/L)循环冲洗右颈内静脉30 min, 治疗期间用1500 U/h的肝素持续抗凝, 透析处理持续24 h. 实验第3天, 收集大鼠眼眶静脉血2.5 mL, 麻醉后处死大鼠, 立即取出肝脏、肾脏和肠, 用生理盐水冲洗3次以去除血液, 然后分为俩部分, 一部分用石蜡包埋用于后续病理研究, 另一部分储存在80 ℃下用于蛋白免疫印迹检测. 实验程序按照实验动物管理和使用的指导原则进行.

1.2.2 血生化测定: 每只大鼠取0.3 mL静脉血用EDTA-K2抗凝后, 用VH20型血细胞分析仪(深圳市锦瑞生物科技股份有限公司)对血中白细胞(white blood cell, WBC)和中性粒细胞(neutrophil, NEU)计数. 剩余外周静脉血以2500 rpm离心5 min, 收集血清, 并根据试剂盒说明书步骤检测血清中BUN、CRP、Cr、ALT、AST、D-LA、I-FABP和PCT水平.

1.2.3 苏木精-伊红(hematoxylin-eosin, HE)染色组织病理学: 将石蜡包埋的肝、肾和肠组织切为6 μm厚的切片. 将切片用二甲苯脱蜡, 然后在从高到低不同浓度的酒精中对组织进行再水合. 组织切片行HE染色. 在CX23型光学显微镜(日本Olympus公司)下观察.

1.2.4 免疫荧光和免疫组化染色: 将不同分组的组织切片按上述方法进行脱蜡水合后, 分别进行免疫荧光和免疫组化染色. 对于免疫荧光染色, 肾组织切片用10%山羊血清室温封闭1 h, 滴加抗NGAL抗体(1:500)在4 ℃下孵育过夜, 洗片后, 用Cy3缀合的山羊抗兔二抗(1:500)在37 ℃下避光孵育60 min, 切片用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(4',6-diamidino-2-phenylindole, DAPI)复染, 在BX53M型荧光显微镜(日本Olympus公司)下观察. 对于免疫组化染色, 按免疫组化SP法检测试剂盒说明书步骤, 组织切片经3%双氧水处理和10%山羊血清室温封闭后, 滴加NF-κB p65抗体(1:300)在4 ℃下孵育过夜, 按SP法进行免疫组化, 二氨基联苯胺(diaminobenzidine, DAB)显色, 在CX23型光学显微镜下观察.

1.2.5 蛋白质免疫印迹检测: 分别将肝、肾和肠组织切成大小大致相同的小块, 以150-250 μL/20 mg组织的比例加入蛋白质裂解缓冲液(含1%蛋白酶磷酸酶抑制剂), 匀浆, 在冰上裂解30 min以完全溶解组织. 在4 ℃下裂解的样品以12000 rpm离心10 min. 用考马斯亮蓝法蛋白测定试剂盒测量上清液中的蛋白浓度. 取含等量蛋白的裂解上清液通过10%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰氨凝胶电泳分离目标蛋白, 并转印到聚偏二氟乙烯膜上. 封闭后, 加入NF-κB p65抗体(1:2000)和GAPDH抗体(1:8000)4 ℃下孵育过夜. 用0.5%吐温20缓冲液冲洗膜后, 室温下孵育HRP标记山羊抗兔二抗(1:2000)1 h. 用BeyoECL增强发光试剂盒显像, 用Image J软件量化NF-κB p65蛋白的相对表达水平.

统计学处理 用GraphPad Prism 8.0.0软件分析数据, 结果表示为均数±标准差(mean±SD). 用单因素方差分析组间差异. P<0.05的值表示差异有统计学意义.

2 结果

2.1 连续性血液透析滤过对CCl4模型大鼠血液生化指标的影响

首先通过血液生化法检测了创伤/炎性指标(WBC和NEU细胞计数、CRP和PCT水平)、肾功能指标(BUN和Cr水平)、肝功能指标(ALT和AST水平)和肠功能指标(D-LA和I-FABP水平). 表1结果所示, CCl₄导致大鼠肝肾肠损伤, 表现为WBC和NEU细胞增多(P<0.05)、CRP、PCT、BUN、Cr、ALT、AST、D-LA和I-FABP水平均显著升高(均P<0.05), 而CBP能有效降低CCl₄诱导的上述指标(均P<0.05).

表1 连续性血液透析滤过对CCl₄模型大鼠血液学指标的影响(mean±SD, n = 6).

Group	WBC (109/L)	NEU (109/L)	CRP (mg/L)	PCT (mg/L)	BUN (mmol/L)	Cr (μmol/L)	ALT (U/L)	AST (U/L)	D-LA (mmol/L)	I-FABP (ng/L)
Ctrl	7.52±0.93	6.24±1.25	5.86±0.64	0.13±0.02	3.15±0.73	31.43±5.89	46.78±7.54	92.43±21.34	0.65±0.12	8.78±1.35
CCl4	25.35±4.54a	42.18±5.26c	47.52±6.74e	4.54±0.82g	12.56±1.48i	75.62±9.41k	302.44±56.38m	775.73±113.51o	1.65±0.25q	21.44±4.56s
CCl4+CBP	12.43±2.89ab	15.59±1.83cd	17.38±2.35ef	0.83±0.15gh	7.44±1.25ij	48.14±5.25kl	124.32±32.26mn	223.38±54.26op	0.86±0.17qr	13.26±2.49st

^aP<0.05, 与对照组相比;

^cP<0.05, 与对照组相比;

^eP<0.05, 与对照组相比;

^gP<0.05, 与对照组相比;

ⁱP<0.05, 与对照组相比;

^kP<0.05, 与对照组相比;

^mP<0.05, 与对照组相比;

^oP<0.05, 与对照组相比;

^qP<0.05, 与对照组相比;

^sP<0.05, 与对照组相比.

^bP<0.05, 与模型组相比;

^dP<0.05, 与模型组相比;

^fP<0.05, 与模型组相比;

^hP<0.05, 与模型组相比;

^jP<0.05, 与模型组相比;

^lP<0.05, 与模型组相比;

ⁿP<0.05, 与模型组相比;

^pP<0.05, 与模型组相比;

^rP<0.05, 与模型组相比;

^tP<0.05, 与模型组相比.

n = 6. CBP: 连续性血液透析滤过; Ctrl: 对照组; CCl4: 四氯化碳, 模型组; CCl4+CBP: 连续性血液透析滤过治疗组; WBC: 白细胞; NEU: 中性粒细胞; CRP: C反应蛋白; PCT: 降钙素; BUN: 尿素氮; Cr: 肌酐; ALT: 谷丙转氨酶; AST: 谷草转氨酶; D-LA: D-乳酸; I-FABP: 肠性脂肪酸结合蛋白.

2.2 连续性血液透析滤过对CCl4模型大鼠肝、肾、肠组织病理形态表现的影响

本研究对CBP参与改善CCl₄模型大鼠肝、肾、肠组织病理形态表现进行了HE染色观察检测. 对照组大鼠的肝、肾、结肠和小肠的病理形态正常. CCl₄组大鼠的肝、肾、肠组织病理形态学均发生了明显改变, 表现为: 肝实质肝细胞呈灶状或带状坏死、细胞凋亡和气球样变、汇管区和肝小叶内炎性细胞浸润; 肾小管部分上皮细胞空泡变性、系膜基质扩张且有明显的肾小球肥大及肾小球体积增加; 小肠和结肠组织的绒毛变短和结构不清晰、绒毛黏膜上皮层的上皮细胞受到破坏. CCl₄+CBP组大鼠的肝、肾、肠组织病理形态学均较CCl₄组得到明显改善. 具体见图1所示.

图1 连续性血液透析滤过对CCl4模型大鼠肝、肾、肠组织病理形态表现的影响(HE染色法). CBP: 连续性血液透析滤过; Ctrl: 对照组; CCl₄: 四氯化碳, 模型组; CCl₄+CBP: 连续性血液透析滤过治疗组.

2.3 连续性血液透析滤过对CCl4模型大鼠肾损伤的影响

本研究进一步采用免疫荧光标记NGAL评估了CBP对CCl₄模型大鼠肾损伤的影响, 荧光染色(图2)显示, CCl₄组急性肾损伤的生物标志物NAGL的荧光表达丰度较对照组明显增高, 说明CCl₄组大鼠发生了肾损伤; 而CCl₄+CBP组肾组织中NAGL表达较CCl₄组明显降低, 说明CBP能降低CCl₄导致的肾损伤.

图2 连续性血液透析滤过对CCl4模型大鼠肾损伤标记物NAGL表达的影响(免疫荧光染色法). DAPI: 4',6-二脒基-2-苯基吲哚; NAGL: 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白; CBP: 连续性血液透析滤过; Ctrl: 对照组; CCl₄: 四氯化碳, 模型组; CCl₄+CBP: 连续性血液透析滤过治疗组.

2.4 连续性血液透析滤过对CCl4模型大鼠肝、肾、肠组织NF-κB通路激活的影响

为研究CBP对CCl₄诱发肝、肾、肠损伤的保护作用的机制, 本研究采用免疫组织化学法和蛋白免疫印迹法检测肝、肾、肠组织中NF-κB的表达情况, 图3结果显示, CCl₄诱导了肝、肾、肠组织中NF-κB p65表达上调(P<0.05); 而CBP则有效降低了CCl₄导致该通路激活, 即: NF-κB p65表达较CCl₄组明显降低(P<0.05).

图3 连续性血液透析滤过抑制CCl4模型大鼠肝、肾、肠组织NF-κB通路激活. A: 每组大鼠肝组织代表性NF-κB p65免疫组织化学染色图像(左)、蛋白免疫印迹检测(中)及相对表达量(右); B: 每组大鼠肾组织代表性NF-κB p65免疫组织化学染色图像(左)、蛋白免疫印迹检测(中)及相对表达量(右); C: 每组大鼠结肠组织代表性NF-κB p65免疫组织化学染色图像(左)、蛋白免疫印迹检测(中)及相对表达量(右). NF-κB p65: 核转录因子p65; CBP: 连续性血液透析滤过; Ctrl: 对照组; CCl4: 四氯化碳,模型组; CCl4+CBP: 连续性血液透析滤过治疗组. ^aP<0.05, 与对照组相比; ^bP<0.05, 与模型组相比; n = 6.

3 讨论

CCl₄中毒主要见于是二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷及氯仿等化工从业人员. 常见的CCl₄中毒方式包括吸入高浓度CCl₄蒸汽中毒和接触、口服CCl₄中毒. 尽管CCl₄中毒方式存在差异, 但CCl₄最为突出的是肝脏损害, 另外肾脏也为CCl₄损伤靶器官, 其还能引起胃肠功能紊乱和其他靶器官损伤[3,4,8,9], 而目前尚无特效药物对此类损伤进行干预. 近来研究认为, CBP不仅可维持机体水平衡和排泄代谢产物, 还可调节炎症和促进器官恢复, 尤其是肾衰竭相关疾病的重要治疗策略[10,11]. 另外, CBP也常用于其他急性器官损伤的治疗[12], 但其确切机制尚不清楚. 本研究通过CCl₄口服(灌胃)法建立了大鼠的急性内脏损伤模型, 并在此探索了CBP对CCl₄引起内脏损伤的保护性作用效果, 发现其可改善CCl₄导致的大鼠肝、肾、肠损伤, 并初步揭示了其作用可能与抑制NF-κB信号活性有关.

众所周知, 过度的炎性反应是急性多器官损伤发生的关键病理学因素. 炎性介质的释放, 刺激细胞因子(如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-1β等)、趋化因子和粘附分子的产生, 级联放大反应, 进一步增强了炎性损伤[13]. 另一方面, 活性氧的产生能导致氧化应激和线粒体损伤, 加剧炎性反应和细胞凋亡[14]. 因此, 抑制炎性微环境在治疗急性器官损伤中起着重要作用. 本研究显示, CBP能降低CCl₄造模大鼠外周血中WBC和NEU细胞计数以及血清CRP和PCT水平, 体现了CBP能清除促炎性介质的能力. 此外, 本研究以肾功能(BUN和Cr水平)、肝功能(ALT和AST水平)和肠功能(D-LA和I-FABP水平)生化标记物、组织形态学表现以及肾组织损伤标志物水平的改变证实了CBP对CCl₄造成的肝、肾、肠损伤的治疗效果.

既往研究证实了NF-κB信号通路可通过炎性反应参与调节急性器官损伤的进展[15,16]. NF-κB信号通路在组织中的改变与损伤发生及缓解密切相关, 其被认为是急性器官损伤中的细胞因子信号通路、细胞应激反应和炎症因子生成的关键中枢信号通路[15-18]. 已有研究表明, 抑制NF-κB信号通路能减轻CCl₄导致的动物模型中肺、肝、肾和肠损伤[17,19-21]. 为探讨CBP对CCl₄造成的内脏损伤的改善作用是否与NF-κB通路有关, 我们实验分析了各组肝、肾和肠组织中NF-κB p65表达, 发现NF-κB p65在CCl₄造模大鼠中高表达, 而给予CBP治疗后其表达降低, 提示CBP可能至少通过抑制CCl₄肝、肾和肠组织中NF-κB信号激活, 进而改善急性器官损伤的炎性反应以及损伤症状; 但其中涉及的具体机制仍需进一步阐明.

4 结论

总之, 本研究提示CBP可改善CCl₄造成的肝、肾和肠损伤, 其机制至少与抑制NF-κB信号介导的炎性反应有关, 但具有机制仍需进一步阐明. 另外, 本研究还提示了CBP治疗可能是治疗肝、肾和肠损伤尤其是肾损伤的潜在候选干预策略. 在应对器官损伤时, 应严格考虑多器官并发损伤的潜在因素, 尤其存在肾损伤可能时应及时给予CBP治疗.

文章亮点

实验背景

四氯化碳中毒可引起肝脏、肾脏和肠等器官损伤, 而目前针对此类损伤尚无特效的干预措施.

实验动机

连续性血液透析滤过是急重性内脏器官损伤的常见干预措施, 而其对四氯化碳中毒可引起肝脏、肾脏和肠等器官损伤的干预效果尚不清楚.

实验目标

以灌胃法建立四氯化碳中毒模型大鼠, 观察连续性血液透析滤过是否对四氯化碳中毒大鼠的肝、肾、肠发挥器官保护作用.

实验方法

收集大鼠外周血及肝、肾和肠组织, 进行血液生化检测和病理学检测. 免疫荧光法观察肾损伤标记物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白表达, 免疫组织化学和免疫印迹法检测核转录因子p65的表达.

实验结果

连续性血液透析滤过改善四氯化碳中毒大鼠的血液生化指标及肝、肾、肠组织的病理学形态, 降低肾组织中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的表达及肝、肾、肠组织中核转录因子p65的表达.

实验结论

连续性血液透析滤过能对四氯化碳中毒大鼠的肝、肾、肠发挥器官保护作用.

展望前景

连续性血液透析滤过可能是四氯化碳中毒的潜在候选干预策略, 特别是存在肾损伤可能时应及时给予连续性血液透析滤过干预.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

参考文献

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