临床实践 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2019. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2019-05-28; 27(10): 656-660
在线出版日期: 2019-05-28. doi: 10.11569/wcjd.v27.i10.656
TACE联合索拉非尼治疗后原发性肝细胞癌的血流灌注变化
梅桂丽, 蒿业红, 陈杰
梅桂丽, 陈杰, 浙江萧山医院放射科 浙江省杭州市 311200
梅桂丽, 主治医师, 主要从事医学影像诊断研究方向.
蒿业红, 浙江萧山医院超声科 浙江省杭州市 311200
ORCID number: 蒿业红 (0000-0001-6900-6900); 陈杰 (0000-0003-0205-3002).
作者贡献分布: 课题由梅桂丽与蒿业红设计; 研究过程由梅桂丽、蒿业红及陈杰共同完成; 试剂由梅桂丽、蒿业红及陈杰提供; 数据分析及论文写作由梅桂丽完成.
通讯作者: 蒿业红, 副主任医师, 311200, 浙江省杭州市萧山区育才北路728号, 浙江萧山医院超声科. hyh200508@163.com
电话: 0571-83865858
收稿日期: 2019-02-25
修回日期: 2019-03-25
接受日期: 2019-04-28
在线出版日期: 2019-05-28

背景

临床上常常采用经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter artery chemoembolization, TACE)联合索拉非尼等分子靶向药物治疗不能手术切除的晚期原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC), 并取得确切疗效. 超声造影具有便捷、无创等优点, 能实时反映肿瘤的血流灌注状态, 在疗效评估方面发挥着重要作用, 可为临床疗效评估提供血流动力学信息.

目的

运用超声造影评估TACE联合索拉非尼治疗后原发性HCC的血流灌注变化, 探讨其临床应用价值.

方法

选取浙江萧山医院收治并经肝穿刺病理证实的86例HCC患者作为研究对象(共86个病灶), 按照不同治疗方法随机分为TACE治疗组(A组, 43例)和TACE+索拉非尼治疗组(B组, 43例), 所有患者于治疗前1 d及治疗后3 mo行超声造影检查, 比较病灶治疗前后血流灌注参数变化.

结果

B组病灶治疗后增强强度、曲线下面积均较治疗前减少, 差异有统计学意义(P<0.05); B组病灶治疗后增强强度、曲线下面积均较A组病灶治疗后明显减少, 差异有统计学意义(P<0.05).

结论

超声造影能定量评估TACE联合索拉非尼治疗后HCC血流灌注变化, 可为临床早期评估疗效提供有价值的血流动力学信息.

关键词: 超声造影; 导管肝动脉化疗栓塞; 索拉非尼; 原发性肝细胞癌; 血流动力学

核心提要: 超声造影能动态实时反映肿瘤组织的微循环血流灌注特征, 因此运用超声造影评估导管肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼治疗后原发性肝细胞癌的血流灌注状态变化, 有望为临床早期评估疗效提供参考.
引文著录: 梅桂丽, 蒿业红, 陈杰. TACE联合索拉非尼治疗后原发性肝细胞癌的血流灌注变化. 世界华人消化杂志 2019; 27(10): 656-660
Blood perfusion changes after transcatheter arterial chemoembolization combined with sorafenib for hepatocellular carcinoma
Gui-Li Mei, Ye-Hong Hao, Jie Chen
Gui-Li Mei, Jie Chen, Department of Radiology, Zhejiang Xiaoshan Hospital, Hangzhou 311200, Zhejiang Province, China
Ye-Hong Hao, Department of Ultrasound, Zhejiang Xiaoshan Hospital, Hangzhou 311200, Zhejiang Province, China
Corresponding author: Ye-Hong Hao, Associate Chief Physician, Department of Ultrasound, Zhejiang Xiaoshan Hospital, 728 Yucai North Road, Xiaoshan District, Hangzhou 311200, Zhejiang Province, China. hyh200508@163.com
Received: February 25, 2019
Revised: March 25, 2019
Accepted: April 28, 2019
Published online: May 28, 2019

BACKGROUND

Transcatheter artery chemoembolization (TACE) combined with molecular targeted drugs (sorafenib) are often used in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) with definite efficacy. Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) has the advantages of convenience and non-invasiveness and can reflect the blood perfusion status of tumors in real time, playing an important role in the evaluation of clinical efficacy.

AIM

To evaluate the changes of blood perfusion after TACE combined with sorafenib for HCC by CEUS, and to explore its clinical value.

METHODS

A total of 86 HCC patients who were admitted to our hospital and confirmed by liver puncture pathology were selected as the subjects (86 lesions). According to the treatment method used, they were randomly divided into a TACE alone group (group A, 43 cases) or a TACE + sorafenib group (group B, 43 cases). All patients underwent CEUS examinations one day before and three months after treatment, and blood perfusion parameters before and after treatment were compared.

RESULTS

The enhancement intensity and the area under the curve in both groups A and B after treatment were significantly lower than those before treatment (P < 0.05). The enhancement intensity and the area under the curve in group B after treatment were significantly lower than those in group A after treatment (P < 0.05).

CONCLUSION

CEUS can quantitatively evaluate the changes of blood perfusion after TACE combined with sorafenib for HCC, and provide valuable hemodynamic information for early clinical evaluation.

Key Words: Contrast-enhanced ultrasound; Transcatheter artery chemoembolization; Sorafenib; Hepatocellular carcinoma; Hemodynamics
0 引言

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是一种具有较高恶性程度的肝脏肿瘤, 在我国的发病率及死亡率均位居世界前列[1,2]. HCC早期临床症状不明显, 隐匿性强, 进展快, 被发现时肿瘤常常已处于中晚期而失去手术切除机会[3,4]. 对于该类患者, 经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter artery chemoembolization, TACE)是一种常用的非手术治疗方法, 联合索拉非尼等分子靶向药物进行治理, 可在一定程度上提高临床治疗效果[5,6]. 因此, 早期评估其临床疗效有着重要意义. 本研究运用超声造影评估TACE联合索拉非尼治疗后HCC的血流灌注状态变化, 探讨超声造影在早期评估临床疗效中的应用价值.

1 材料和方法
1.1 材料

选取2017-06/2018-10期间, 浙江萧山医院超声科收治并经肝穿刺病理证实的86例HCC患者作为研究对象(共86个病灶), 纳入标准: (1)均为中晚期患者; (2)均无法行手术切除治疗; (3)预期生存时间>3 mo; (4)均签署知情同意书. 按照不同治疗方法随机分为: TACE治疗组, 定义为A组, 43例, 男32例, 女11例, 年龄32-70岁, 平均55.53岁±7.58岁, 肿瘤最大直径3.3-7.1 cm, 平均4.92 cm±1.06 cm, 病理分型: 低分化24例, 中分化8例, 高分化3例, 中-低分化5例, 肝透明细胞癌3例, 肝功能Child-Pugh分级: A级35例, B级8例; TACE+索拉非尼治疗组, 定义为B组, 43例, 男34例, 女9例, 年龄34-68岁, 平均53.44岁±7.17岁, 肿瘤最大直径3.1-7.5 cm, 平均4.70 cm±1.17 cm, 病理分型: 低分化26例, 中分化7例, 高分化4例, 中-低分化4例, 肝透明细胞癌2例, 肝功能Child-Pugh分级: A级37例, B级6例. 两组间年龄、性别、肿瘤最大直径、肝功能分级及病理分型、化疗药物及碘油用量等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05). 所有患者于治疗前1 d及治疗后3 mo行超声造影检查.

1.2 方法

A组患者单纯接受TACE治疗: 常规消毒铺巾, 局部麻醉后, 采用Seldinger技术穿刺右侧股动脉, 向肝动脉置入肝导管, 并对肿瘤供血动脉行超选插管后注入化疗药物及碘油(奥沙利铂100 mg, 吡柔比星30-50 mg, 超液化碘油10-20 mL). 术毕撤出导管, 加压包扎穿刺部位. B组患者接受TACE+索拉非尼治疗: 在TACE治疗基础上口服索拉非尼(bayer schering pharma AG公司), TACE术后3-7 d开始服药, 口服, 2次/d, 400 mg/每次.

超声造影检查采用Acuson S2000彩色多普勒超声诊断仪, 配备4.0 MHz的4C1探头, 配有对比脉冲系列成像技术. 造影剂采用Sono Vue(Bracco 公司), 瓶内注入5 mL生理盐水, 按照说明书用力震荡摇匀, 制成混悬液备用.

对肝脏首先行常规超声检查, 观察肿瘤位置、形态、大小、结构, 边界、血供等, 然后确定病灶最佳显示切面, 启动超声造影模式, 经肘部浅静脉团注2.4 mL造影剂, 同步计时及储存造影图像资料. 运用时间-强度曲线获取治疗前后病灶的增强强度以及曲线下面积. 见图1.

图1
图1 时间-强度曲线示意图. 绿色线代表肝癌病灶组织, 黄色线代表正常肝组织

统计学处理 使用SPSS 20.0统计学软件处理数据. 计量资料以mean±SD表示, 组间比较采用独立样本t检验, 组内治疗前后比较采用配对样本t检验. 计数资料以(%)表示, 组间比较采用χ2检验. P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果
2.1 组内治疗前后超声造影参数比较

A组病灶治疗后增强强度、曲线下面积均较治疗前减少, 差异有统计学意义(P<0.05); B组病灶治疗后增强强度、曲线下面积均较治疗前减少, 差异有统计学意义(P<0.05). 见表1.

表1 组内治疗前后超声造影参数比较 (mean ± SD, n = 43).
分组增强强度(%)曲线下面积分组增强强度(%)曲线下面积
A组治疗前63.32 ± 12.56904.63 ± 113.06B组治疗前61.89 ± 11.93896.42 ± 101.98
治疗后42.00 ± 7.55a612.19 ± 111.19a治疗后35.24 ± 6.24a549.40 ± 97.37a
t值9.44011.199t值17.01116.344
P值0.0000.000P值0.0000.000
aP＜0.05; 与治疗前组比较.
2.2 组间治疗前后超声造影参数比较

B组病灶治疗前增强强度、曲线下面积与A组病灶治疗前比较差异无统计学意义(t = 0.543, P = 0.588, t = 0.354, P = 0.725); B组病灶治疗后增强强度、曲线下面积均较A组病灶治疗后明显减少, 差异有统计学意义(P<0.05). 见表2.

表2 组间治疗后超声造影参数比较 (mean ± SD, n = 43).
分组增强强度(%)曲线下面积
A组治疗前63.32 ± 12.56904.63 ± 113.06
治疗后42.00 ± 7.55612.19 ± 111.19
B组治疗前61.89 ± 11.93896.42 ± 101.98
治疗后35.24 ± 6.24a549.40 ± 97.37a
t值4.5262.786
P值0.0000.007
aP＜0.05; 与治疗前组比较.
3 讨论

HCC在我国有着较高发病率及死亡率, 对人们的生命健康构成严重威胁. HCC早期缺乏明显临床症状, 起病较为隐匿, 恶性程度高, 进展速度快, 以致于大部分患者被发现时, 病程已处于中晚期, 无法进行手术切除治疗[7,8]. 对于该类患者实施非手术治疗(如TACE, 射频消融等)有助于控制病情, 延长生存时间. 因此, 非手术治疗后准确的早期疗效评估显得尤为重要. 超声造影以微泡造影剂作为血管示踪剂, 造影剂进入循环系统后能随血流灌注进入目标组织的各级动静脉及其细小分支, 实时全面显示目标组织内部及其周围的微循环灌注过程, 可间接反映目标组织的微小血管生成状态[9,10]. 本研究采用超声造影评估治疗前后HCC血流灌注状态变化, 以期为临床早期评估疗效提供参考.

TACE作为一种常用的HCC非手术治疗手段, 可通过栓塞肿瘤组织的供血动脉, 灌注化疗药物及碘剂, 诱导肿瘤组织发生坏死, 实现控制肿瘤进展的目的[11,12]. 本研究结果中, A组病灶治疗后增强强度、曲线下面积均较治疗前减少(P<0.05), 提示HCC经TACE治疗后病灶组织的血流灌注减少, 证实了TACE治疗的有效性. 但大量研究显示单纯TACE治疗常常不能使中晚期HCC发生完全坏死灭活, 远期治理效果不够理想[13,14].

HCC是一种富血供的肝脏恶性肿瘤, 其生长、代谢、发展、转移、浸润以及复发等生物学行为均与其微循环血供密切相关[15-20]. 索拉非尼作为一种多激酶抑制剂, 为肝癌分子靶向治疗开创了一个全新时代, 大量临床试验结果已证明其有助于延长HCC患者的生存时间[21-23]. 本研究结果中, B组病灶治疗后增强强度、曲线下面积均较治疗前减少(P<0.05), 且B组病灶治疗后增强强度、曲线下面积均较A组病灶治疗后明显减少(P<0.05), 提示TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC的有效性, 同时提示两者联合治疗能进一步减少HCC病灶组织的血流灌注量, 有助于进一步提高临床疗效. 索拉非尼作为一种分子靶向治疗药物, 其药理机制一方面通过靶向作用于血小板衍生生长因子受体β酪氨酸激酶、血管内皮生长因子受体2和血管内皮生长因子受体3发挥强有力的抗血管生成效果; 另一方面可特异性抑制RAF激酶, 阻碍受体酪氨酸、丝氨酸以及苏氨酸激酶在RAF/MEK/ERK途径中活化, 抑制肿瘤细胞增殖[24-26]. 在TACE治疗的基础上进一步使用索拉非尼, 能进一步抑制HCC病灶微小血管生成, 从而提高临床疗效.

综上所述, 超声造影能定量评估TACE联合索拉非尼治疗后HCC血流灌注变化, 可为临床早期评估疗效提供有价值的血流动力学信息.

文章亮点
实验背景

经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter artery chemoemboliza-tion, TACE)联合索拉非尼是非手术治疗肝细胞癌(hepato-cellular carcinoma, HCC)的一种重要方法, 早期准确评估其疗效有助于指导临床治疗.

实验动机

运用超声造影实时显示HCC治疗前后血流灌注状态, 并定量分析其血流灌注参数变化, 以期为临床早期评估治疗效果提供血流动力学信息.

实验目标

本篇论文研究的主要目标是用超声造影评估TACE联合索拉非尼治疗后HCC组织血流灌注变化, 并探讨其临床价值. 结果证实了超声造影能通过定量分析病灶的血流灌注参数变化准确评估临床疗效, 有着较高应用价值.

实验方法

本篇论文为了达到目标采用了超声造影评估TACE联合索拉非尼对HCC的疗效. 超声造影能实时动态反映HCC组织的微循环血流灌注状态, 并可通过时间-强度曲线分析其血流灌注参数变化.

实验结果

本篇论文研究达到了实验目标, 研究结果显示HCC经治疗后增强强度、曲线下面积均较治疗前减少, 尤其以TACE联合索拉非尼治疗后变化更为明显. 本研究结果说明超声造影能通过时间-强度曲线定量评估TACE联合索拉非尼治疗后HCC血流灌注参数变化, 可为临床早期评估疗效提供参考.

实验结论

本研究发现超声造影可定量分析TACE联合索拉非尼治疗后HCC血流灌注变化. 超声造影可为临床评估TACE联合索拉非尼治疗HCC的早期疗效提供一种全新的影像学定量方法.

展望前景

肿瘤病灶靠近胃肠道或膈顶时, 肿瘤病灶易受气体干扰而影响观察分析结果. 本研究未来研究的方向是超声造影在肝脏肿瘤治疗领域中的应用价值. 本研究未来研究的最佳方法是运用动态三维超声评估TACE联合索拉非尼对HCC的疗效.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

同行评议报告分类

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B级 (非常好): 0

C级 (良好): C, C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:崔丽君 电编:刘继红

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