文献综述
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世界华人消化杂志. 2018-11-28; 26(33): 1939-1946
在线出版日期: 2018-11-28. doi: 10.11569/wcjd.v26.i33.1939
胃癌新辅助治疗进展和展望
张顺, 蒋小华
张顺, 蒋小华, 上海市东方医院(同济大学附属东方医院)肛肠外科 上海市 200120
张顺, 主治医师, 主要从事肛肠外科研究.
作者贡献分布: 本文综述由张顺与蒋小华完成; 蒋小华审校.
通讯作者: 蒋小华, 主任医师, 教授, 200120, 上海市浦东新区云台路1800号, 上海市东方医院胃肠肛肠外科. jiangxiaohuash@163.com
电话: 021-38804518
收稿日期: 2018-09-17
修回日期: 2018-10-10
接受日期: 2018-10-19
在线出版日期: 2018-11-28

胃癌在我国发病率较高, 预后较差. 多数患者确诊时已处于局部进展期, 单纯手术治疗局部复发率高, 生存状况较差, 因此新辅助治疗受到关注. 目前相关临床研究显示新辅助治疗使进展期患者获得临床受益, 而有关新辅助治疗的最佳方式以及新辅助放化疗和新辅化疗的疗效比较仍需要更多前瞻性临床研究数据.

关键词: 进展期胃癌; 胃癌; 新辅助放疗; 新辅助化疗; 新辅助放化疗

核心提要: 新辅助治疗对局部进展期胃癌(gastric cancer, GC)的治疗效果较以前有了很大的提高, 本文主要阐述了GC新辅助治疗的临床研究进展, 包括新辅助化疗及放疗, 同时也对联合靶向药物的临床研究做了阐述.


引文著录: 张顺, 蒋小华. 胃癌新辅助治疗进展和展望. 世界华人消化杂志 2018; 26(33): 1939-1946
Neoadjuvant therapy in gastric cancer: Current status and future perspectives
Shun Zhang, Xiao-Hua Jiang
Shun Zhang, Xiao-Hua Jiang, Department of Gastrointestinal Surgery, Shanghai East Hospital, Shanghai 200120, China
Corresponding author to: Xiao-Hua Jiang, Chief Physician, Professor, Department of Gastrointestinal Surgery, Shanghai East Hospital, 1800 Yuntai Road, Pudong New Area, Shanghai 200120, China. jiangxiaohuash@163.com
Received: September 17, 2018
Revised: October 10, 2018
Accepted: October 19, 2018
Published online: November 28, 2018

Gastric cancer (GC) remains one of the most common tumors in China. Most patients with GC in China are already in a locally advanced stage at the time of diagnosis. Neoadjuvant therapy has attracted increasing attention. Clinical literature and meta-analyses show that neoadjuvant therapy results in a significant survival benefit for resectable locally advanced GC, and preoperative chemoradiotherapy also should be a standard treatment for advanced GC vs surgery alone. The optimal regimens of neoadjuvant therapy and comparisons between preoperative chemotherapy and chemoradiotherapy still need to be studied further.

Key Words: Advanced gastric cancer; Gastric cancer; Neoadjuvant radiotherapy; Neoadjuvant chemotherapy; Neoadjuvant chemoradiotherapy


0 引言

胃癌(gastric cancer, GC)的病死率在全球恶性肿瘤中位居第3位[1]. 在中国恶性肿瘤发病及死亡位居第3位[2], 目前根治性手术仍是治愈GC的唯一手段. 在我国进展期GC比例高达50%-60%, 此类患者手术切除率低, 获得根治性切除的比例更少. 提高手术切除率、寻求更有效的手术治疗以外的其他治疗手段是GC治疗手段研究的发展方向[3]. 近20年来, GC研究领域一系列著名临床试验的发表, 使得我们对GC的诊治认识有了翻天覆地的变化. 新辅助治疗(neoadjuvant therapy)在GC患者中的应用逐渐成为治疗进展期GC的研究热点[4].

1 新辅助治疗的理论基础

术前治疗包括术前新辅助治疗和术前转化治疗(conversion therapy). 前者的目的是通过肿瘤降期达到提高手术根治性的目的, 而后者则是在晚期病例中努力争取手术切除的机会. 新辅助治疗通常包括了新辅助放疗(neo-adjuvant radiotherapy)、新辅助化疗(neo-adjuvant chemotherapy)、新辅助放化疗(neo-adjuvant chemoradiotherapy). 理论上, 新辅助治疗能够使患者得到以下收益: 使肿瘤缩小, 降低分期; 提高手术的可切除性; 消灭或预防术前可能存在的微转移.

2 新辅助化疗

化疗对于进展期GC有效的研究开始于上世纪70年代末, 但是直到90年代初, 关于化疗对初始不可切除GC患者的研究才取得令人鼓舞的结果, Wilke等[5]和Plukker等[6]的两项研究表明对于初始不可切除的患者, 化疗能增加40%-50%的治疗后手术切除率, 同时延长中位生存期到18 mo. 随着研究结果的发表, 人们对新辅助化疗对可切除进展期GC的研究不断地展开(表1). 但是早期的临床研究往往存在一些方法学的缺陷, 例如纳入研究患者的标准不统一, 部分研究甚至包括了食管癌患者. 研究缺少统一的术前分期手段, 对可切除与不可切除缺乏清晰的定义, 手术方式存在D0/D1/D2各种不同的处理[4].

表1 可切除胃癌的新辅助化疗研究.
作者时间分期纳入标准研究分组患者数R0切除率(%)病理CR率(%)中位生存时间(mo)
Ajani[30]1991可切除M0+EGJEFP 2+手术+EFP 32572015
Leichman[31]1992可切除M0PFL 2+手术8888>17
Kang1992局部进展M01. EFP 3+手术+EFP 3-65379843
RCT2.手术+EFP 3-6546130
Ajani[32]1993可切除M0EAP 3+手术+EAP 24890016
Rougier[33]1994局部进展M0+EGJFP 6+手术3078016
Kelsen[4]1996局部进展M0FAMTX 3+手术+IP FP+F5677NS15
Crookes[34]1997可切除M0+EGJPFL 2+手术5971952
Songun[7]1999T2-4 M01.FAMTX 3+手术2775NS18
RCT2.手术297530
Schuhmacher[35]2001Ⅲ-Ⅳ(M0)+EGJEAP+手术4286019
D'Ugo[36]2006T3-4 Nx M0或T≤2N+ M0EEP 3/ECF 3+手术+EEP 3/ECF 334823>28
Cunningham[8] (MAGIC)2006可切除胃癌+EGJ腺癌1.ECF 3+手术+ECF 325074NS1.18
RCT2.手术2536830
Ychou[9] (ACCORD)2011可切除胃癌+EGJ腺癌1.FP 2-3+手术+FP 3-411384NSNS
RCT2.手术11173
Schuhmacher[37] (EORTC)2010T3-4NxM01.PFL 27281.9NS>36
RCT2.手术7266.7
Kinoshita[38]2009T2-3/N+或T4aN0S-1 2+手术5580.80NS
Biffi[39]2010T3-4 Nx或Tx N1-3 M0+EGJ1.TCF 4+手术348511.7NS
RCT2.手术35
Yoshikawa[10]2014Ⅱ RCTT2-3/N+或T4aN0+EGJ1.SC 2+手术21NSNSNS
2.SC 4+手术20
3.PC 2+手术21
4.PC 4+手术21
Cunningham[13] ST032017可切除胃癌+EGJ腺癌+食管癌1.贝伐单抗+ECX+手术53064NSNS
RCT2. ECX+手术53361

1993年荷兰GC研究组(Dutch Gastric Cancer Group, DGCG)开展了世界上第一项关于GC新辅助化疗的研究的随机对照试验[7]. 53例患者被随机分为试验组(术前化疗方案为FAMTX, 3周期)和对照组(单纯手术). 但是该实验中期分析时方发现使用FAMTX并不能提供15%可治愈性切除而提前中止, 在83 mo的随访期内, 术前化疗组和单纯手术.

直到2006年N Engl J Med发表的英国MAGIC Ⅲ期临床试验(开始于1994年)[8]和2007年J Clin Oncol发表了法国FNLCC ACCORD 07 FFCD9703临床试验(开始于1996年)[9], 才使人们重新认识了新辅助化疗的效果. MAGIC试验被称为GC新辅助化疗中具有里程碑的临床研究, 其试验组术前和术后各行3周期ECF方案化疗, 对照组为单纯手术组, 研究对象为GC和胃与食管交界部癌患者. 结果发现, 新辅助化疗可明显的降低肿瘤大小和手术时患者分期, 并且围手术期ECF方案可提高患者的OS(P = 0.009)和PFS(P<0.001). FFCD9703研究结果显示, 224例患者被随机分为试验组(术前化疗应用5-Fu+顺铂, 2-3周期)和对照组(单纯手术); 如果术前化疗有效, 则推荐术后继续该方案化疗. 结果显示, 试验组和对照组的根治性切除率分别为84%和73%, 5年无病生存率分别为34%和19%, 总生存率分别为38%和24%, 差异均有统计学意义. 但MAGIC研究和FFCD9703研究的最大问题是术前分期手段缺乏, 无法准确筛选局部进展期GC患者. 另外患者手术治疗不足, 淋巴清扫仅为D0或D1.

来自日本多项临床研究也值得人们关注. 2014年日本的II期COMPASS临床研究报道了4个周期的S-1/顺铂或紫杉醇/顺铂的新辅助化疗方案能够使术后病理完全缓解率达到10%, 同时又不明显增加药物毒性[10]. 针对远处淋巴结转移的患者, 日本的研究提示相对单纯化疗, 术前辅助化疗联合手术可能取得更理想的效果. 日本JCOG 0405研究采用的治疗方案为S-1+顺铂2周期新辅助化疗方案, 后续进行D2+腹主动脉旁淋巴结清扫手术(ara-aortic lymph node dissection, PAND)手术. 研究共纳入53例患者并完成了5年随访, 最终R0切除率为82% , 3年和5年的总生存率分别为59%和53%. 对于单纯腹主动脉旁淋巴结转移患者, 5年生存率为57%; 而具有多处淋巴结转移的患者, 5年生存率仅为17%. 研究提示对于存在广泛淋巴结转移的进展期GC患者, 术前S-1联合顺铂方案化疗后接受根治手术联合主动脉旁淋巴结清扫对于部分患者安全有效[11]. 基于JCOG 0405研究的结果, 日本学者启动了JCOG 1301和JCOG 1002研究, 分别探讨对于此类广泛淋巴结转移的患者, 术前靶向治疗及三药方案能否进一步改善生存.

3 靶向药物在新辅助化疗的研究

除了传统的化疗药物以外, 新辅助治疗也把靶向药物纳入研究. 对于HER-2阳性的局部进展期GC, 目前的一些Ⅱ期临床研究表明曲妥珠单抗联合化疗是高度有效的新辅助治疗方案. 2014年ASCO报道的德国HER-FLOT研究表明4个周期的曲妥珠单抗联合FLOT新辅助化疗方案, 结果达到主要研究终点, R0切除率为93%, 12例患者达到pCR, 13例患者接近病理完全缓解[12]. 2015年ASCO报道的西班牙NEOHX研究报道了曲妥珠单抗联合XELOX治疗可切除GC或胃食管结合部癌的疗效, ORR为39%, pCR为8%, 研究者认为疗效确切, 但仍需要大型III期随机对照研究来证实. 2017年发表的英国ST03研究, 这是一项对比术前ECX联合贝伐单抗在可切除性GC、食管胃结合部癌和食管癌中的Ⅱ/Ⅲ临床研究[13]. 该研究共入组1063例患者(530人贝伐联合ECX, 533人ECX), 中位随访33 mo, 联合贝伐单抗组与对照组3年总生存率(48.1% vs 50.3%)和无病生存期差异均无统计学意义; 联合使用贝伐单抗, 未见R0切除率和肿瘤反应率提高. 联合贝伐单抗组术后吻合口瘘发生率较高. 该研究表明增加贝伐单抗并不会使患者获得生存益处.

4 新辅助放疗(联合化疗)

新辅助放疗的目的是为了提高R0切除率和降低局部或区域复发率. 随着INT-0116/SWOG9008试验研究结果的发表[14], 围手术期联合放疗越来越引起人们的注意, 尤其是新辅助放疗对于进展期GC的疗效更加引起人们的关注. 关于术前放疗的临床研究的设计主要在以下三个方面: (1)术前放疗联合手术对比单纯手术治疗; (2)术前放化疗联合手术对比单纯手术; (3)术前放化疗对比术前化疗. 目前已经有许多重要的关于术前放疗的单中心随机研究(表2).

表2 可切除胃癌的新辅助放化疗的研究.
作者时间分期纳入标准研究分组患者数R0切除率(%)病理CR(%)中位生存时间
Zhang[40]1998RCTEGJ1.40Gy EBRT+手术17189.505-yr OS 30%
2.手术19920%
Shchepotin[41]1994RCT任何M01.手术98NSNS5-yr OS 21%
2.20Gy EBRT100
3.20Gy EBRT+Hy95
Skoropad[42]2002RCT可切除M0+EGJ1.20Gy EBRT + Hy + 20Gy IORT5966016
2.手术53
Safran[43]1997不可切除的M045 Gy EBRT + 紫杉醇27NS112-yr OS 35%
Lowy[44]2001T>2, N±, M045 Gy EBRT, 5-FU247511NS
Ajani[45]2004T>2, N±5-FU, LV, P+45 Gy EBRT, 5-FU33703034 mo
Ajani[46]2005可切除M0+EGJFP, 紫杉醇+45 Gy EBRT417820>36 mo
Allal[47]2005T3-T4, N+FP, 亚叶酸钙+31.2-45.6 Gy EBRT19NS55-yr OS 35%
Ajani[48]2006可切除M0FP, LV, P + 45Gy EBRT, 5-FU, cis49632623 mo
Stahl[16]2009EGJ1. PFL 3+ 30 Gy+顺铂/依托泊苷+手术627215.633.1 mo
POET trialRCT2. PFL 2,5+手术64692.021.1 mo
Van Hagen[15]2012食管癌或EGJ1.卡铂+紫杉醇+41.1 Gy+手术1789249.9 mo
CROSS trialRCT2.手术1886924 mo

1998年中国医学科学院肿瘤医院发表了关于术前放疗联合手术对比单纯手术治疗的随机对照试验的研究结果, 共入组370例贲门癌病人, 随机分为术前放疗联合手术组和单纯手术组, 放疗剂量为40 Gy(分20次给予), 结果显示, 术前放疗可提高肿瘤切除率(89.5% vs 74.9%)和R0切除率(80.1% vs 60.8%),且提高了病人的长期存活率(10年存活率: 20.3% vs 13.3%). 但研究中手术质量、淋巴结清扫及肿块侵犯范围有限的描述导致其治疗存在一定的缺陷; 另外, 其采用的放射治疗方式、分割剂量和总剂量均不统一, 因而存在内部偏倚.

2012年发表多中心随机对照CROSS研究是关于术前放疗联合手术对比单纯手术治疗的Ⅲ期临床试验[15]. 研究对象为可切除食管癌或胃食管结合部癌, 共入组366例病人. 试验组给予新辅助放化疗+手术治疗, 放疗剂量为41.4 Gy(分23次给予), 同期化疗方案为每周给予卡铂+紫杉醇. 结果显示, 新辅助放化疗显著提高 mo vs 24.0 mo)和总生存期(HR = 0.657, 95%CI: 0.495-0.871)均显著高于单纯手术组. 但由于该研究中多数为食管癌病人, 胃食管结合部癌患者所占比例<26%, 故其结果不一定适用于GC病人.

2009年发表的德国的POET研究是关于术前放化疗对比术前化疗的临床研究[16]. 该研究纳入局部进展期胃食管结合部腺癌病人(Siewert分型Ⅰ-Ⅲ型), 研究终点为3年总体生存期, 其2017年的更新结果显示, 术前放化疗组无局部进展存活率、3年和5年存活率均高于术前化疗组[17]. 故认为对于局部晚期AEG病人, 在术前化疗的基础上联合放疗可提高局部无进展存活率. 然而此项研究同样是针对于AEG病人, 而对于GC病人仍须更进一步的研究证实.

2018年Lancet Oncol发表了荷兰的CRITICS研究[18], 这是首次头对头比较了围手术期化疗与术前化疗+术后化放疗在可切除胃腺癌患者中的疗效的Ⅲ期临床研究. 其初步结果表明, 在接受过术前化疗的可切除GC患者中, 术后放化疗作用并不明显, 术后局部复发率无显著性差异(15% vs 11%). 但也有学者指出造成这样的原因是入组病例中完成研究方案的比例较低(50%). 值得注意的是, 化疗组和放化疗组中只有一半的患者按计划完成术后治疗, 术后治疗比较困难, 在其他研究中也是如此. 鉴于术后治疗患者的依从性差, 未来的研究应着重于优化术前治疗策略.

5 进行中的临床研究

可切除进展期GC的治疗中尚有许多问题没有解决. 而目前尚在进行的临床试验在不久的将来可能会给出相应的答案(表3).

表3 正在开展的有关可切除胃癌的放化疗临床研究.
国家研究题目分期研究分组研究注册号
澳大利亚及新西兰TOPGEARⅡ/ⅢECF+45 Gy+手术 vs ECF+手术NCT01924819
中国ECX+手术 vs XP+手术NCT01558947
韩国PRODIGYDOS+手术+S-1 vs 手术+S-1NCT01515748
爱尔兰MAGIC vs CROSSMAGIC vs CROSSNCT01726452
德国FLOT-AIOFLOT vs ECF/ECXNCT01216644
日本JCOG1301CHER-2+SP+曲妥珠单抗 vs SPUMIN000016920

2017年Ann Surg Oncol刊登了澳大利亚肿瘤放疗协作组主导的TOPGEAR国际多中心Ⅲ期临床研究初步结果. TOPGEAR是评估术前同步放化疗的模式, 研究同样将MAGIC研究的术前+术后化疗模式设定TOPGEAR研究包括Ⅱ期和Ⅲ期研究两部分, 预期分别入组患者120例和632例. 初期结果表明术前放化疗并不会显著增加治疗毒副作用等[19].

2017年ASCO发表了德国的AIO-FLOT4研究, 这是一项比较术前使用FLOT方案[氟尿嘧啶(5-FU)、四氢叶酸、奥沙利铂和多西他赛]对比ECF方案(表柔比星、顺铂和5-FU)对可切除胃/胃食管结合部腺癌患者的围手术期化疗, 一项多中心、随机的三期临床研究, 共随机分配患者716人(360人ECF/ECX, 356人FLOT)[20]. FLOT方案显示了对比ECF方案在临床上疗效获益, 以及安全性的优势, 与ECF/ECX相比, FLOT延长了PFS(30 mo对18 mo, HR = 0.77, P = 0.004)和OS(50 mo对35 mo, HR = 0.77, P = 0.012). 该研究结果公布后, 对欧美术前治疗产生较大的影响, 但其在亚洲人群中还需要验证.

6 新辅助治疗客观评价体系

进展期GC的治疗的不同过程中都应当进行疗效评估, 以便为临床医师制定/改变治疗方案提供准确依据.

解剖影像学评价是评估新辅助治疗是否有效的主要手段, 其中CT、MRI、内镜、超声等是主要方法. 评价的标准有许多, 1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准, 即将所有病灶的最长径与垂直径乘积之后作为判断依据, 将治疗前后进行比较. 但该标准存在一定的局限, 如对于肿瘤数目多、直径小的病灶难以准确评估疗效等缺点. 因此2000年美国、加拿大及欧洲的研究组织提出了实体肿瘤治疗反应评估标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST), 此方法将双径测量方法(最长径及其垂直径的乘积)改为单径测量法(最长径之和), 明确定义了可测量、不可测量病灶、靶病灶及肿瘤负荷[21]. 疗效评价标准和WHO标准相同, 但简单易行, 重复性更高. 2009年欧洲癌症组织(European Cancer Organisation, ECCO)发布了RECIST 1.1实体瘤评价标准, 此版本具有循证性, 以文献为基础, 采用了欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)实体瘤临床试验数据库中6500例患者、18000多处靶病灶的检验数据, 主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴结的测量等方面作了更新, 并肯定了PET-CT的应用价值[22]. 2010年mRECIST疗效评价标准发布, 将评估对象改为存活肿瘤, 排除坏死肿瘤的干扰[23]. 日本GC联合会(Japanese Gastric Gancer Association, JGCA)推荐使用JGCA治疗评估标准[24]. 依据气钡造影和/或胃镜检查结果, 将进展期GC分为三类: (1)类为可测量病变, 测量其最长径治疗前后变化率; (2)类为可评估而无法测量病变, 针对凸起、凹陷病变, 以肿瘤进展、稳定、退缩、扁平和消失来描述; (3)类为广泛浸润性病变, 依据钡餐检查结果, 估算胃腔容积, 计算治疗前后胃腔扩大百分比作为疗效评估指标.

组织病理反应评价是基于新辅助治疗患者术后标本的病理特征、肿瘤残留情况来判定肿瘤对治疗有无反应, 进而评价其疗效. 目前欧美普遍采用的是Becker评分: 1级, 完全或次全退缩(每个肿瘤床少于10%的肿瘤残留, 1a为完全, 1b为次全); 2级, 部分肿瘤退缩(每个肿瘤床10%-50%肿瘤残留); 3级, 少量或无肿瘤退缩(每个肿瘤床超过50%肿瘤残留). 评分为1a和1b者判断为新辅助治疗有反应, 2级和3级者无反应[25]. 而JGCA推荐依据手术后肿瘤标本病理切片中降解或坏死的组织细胞比例进行评估. 0级, 无治疗反应; 1级, 又分为1a和1b, 1a级为存活肿瘤细胞超过检查区域的2/3. 1b级为存活肿瘤细胞超过1/3但小于2/3; 2级, 为存活肿瘤细胞少于1/3的检查区域; 3级, 无存活肿瘤细胞残留[24].

7 基于临床研究临床指南

由于前瞻性随机对照临床研究的进行, 新辅助化疗对于进展期GC患者的作用是显而易见的. 美国NCCN指南推荐临床分期T≥2 N0-3 M0的可切除GC患者接受术前新辅助化疗, 证据等级为1级[26]. 欧洲ESMOGC诊疗指南基于MAGIC和FNCLCC/FFCD两项研究, 推荐所有临床分期高于T≥2 M0的患者接受术前新辅助化疗[27]. 由于日本GC筛查普及, 以早期GC为主, 进展期GC相对较少, 且GCD2淋巴结清扫普及较广, 手术治疗预后较佳, 故今年发布第五版日本JGCAGC治疗指南仍未将新辅助化疗列入其中, 该指南指出仍需等待正在进行的临床研究结果[28]. 而韩国GC发病情况与日本类似, 但目前仍没有权威性的多学科GC治疗指南推出. 我国卫生部GC诊疗规范则推荐T3-4N1-3M0的局部进展期GC接受新辅助化疗[29], 但是我国仍缺乏大型Ⅲ期临床研究评估新辅助治疗联合GCD2淋巴结清扫术的最佳适应症.

8 新辅助治疗目前存在的问题

(1)新辅助治疗的适应证, 究竟如何准确判断可切除进展期GC. (2)新辅助方案的选择、治疗周期、对HER2阳性病例是否需联合靶向治疗, 新辅助化疗时间过长是否会错过最佳手术时机, 而时间过短是否会达不到术前化疗所期望的效果?(3)新辅助化疗肿瘤退缩后能否真正使患者获得OS获益. (4)新辅助治疗后术后是否继续需要放疗/化疗. 这些问题已成为GC新辅助化疗在临床具体应用中遇到的难点.

9 结论

进展期GC的治疗原则在于选择合适的患者, 通过适当的化疗/放疗, 并最终通过合理的手术方式为患者带来生存获益. 而对于这些环节每一个节点, 都需要进一步临床试验进行解答. 相信随着时间推移, 随着临床研究的不断开展, 进展期GC的治疗效果会越来越好, 未来在进展期GC的研究领域中, 会有更多值得期待的结果.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 上海市

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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