临床实践
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世界华人消化杂志. 2018-10-28; 26(30): 1778-1783
在线出版日期: 2018-10-28. doi: 10.11569/wcjd.v26.i30.1778
乌司他丁联合治疗重症胰腺炎患者的疗效及对临床症状、血清学指标和安全性的影响
杨金芬, 陈盛, 夏武政
杨金芬, 浙江省荣军医院药剂科 浙江省嘉兴市 324000
杨金芬, 主管药师, 研究方向为临床药物研究.
陈盛, 夏武政, 广东省人民医院普外科三区 广东省广州市 510000
ORCID number: 夏武政 (0000-0002-1266-028X).
作者贡献分布: 本课题由夏武政与杨金芬共同设计; 研究过程由夏武政与陈盛操作完成; 临床病例的管理及数据收集由杨金芬完成; 数据分析与论文撰写由杨金芬完成.
通讯作者: 夏武政, 主治医师, 510000, 广东省广州市越秀区中山二路106主体楼八楼, 广东省人民医院普外科三区. chuk2184@163.com
收稿日期: 2018-08-02
修回日期: 2018-09-17
接受日期: 2018-09-26
在线出版日期: 2018-10-28

目的

探讨乌司他丁联合治疗重症胰腺炎患者的疗效及对临床症状、血清学指标和安全性的影响.

方法

将2016-02/2018-01于广东省人民医院治疗的94例重症胰腺炎患者作为研究对象, 随机分为实验组(46例)与参照组(48例). 参照组患者给予奥曲肽治疗, 实验组患者在此基础上给予乌司他丁联合治疗. 持续治疗2 wk, 比较两组患者临床疗效、治疗前后血清学指标、淀粉酶指标、肠黏膜功能指标水平以及并发症发生情况.

结果

实验组治疗总有效率为95.65%, 明显高于参照组的83.33%(P<0.05). 实验组患者腹部胀痛、恶心呕吐及腹膜刺激征消失时间、首次排便时间、肠鸣音恢复时间和住院时间均比参照组短, 且死亡率低于参照组(均P<0.05). 两组患者治疗前C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-18、白细胞介素-6、血淀粉酶、尿淀粉酶、细胞紧密连接蛋白、二胺氧化酶和内毒素水平比较无明显差异(P>0.05); 经治疗干预后, 两组患者上述指标水平均有所改善, 且实验组患者改善程度明显优于参照组(均P<0.05). 实验组患者急性呼吸窘迫综合征、急性肾衰竭和休克的发生率均明显低于参照组(均P<0.05); 两组患者的胰性脑病综合征和代谢功能失调发生率相比均无明显差异(均P>0.05).

结论

乌司他丁联合治疗重症胰腺炎患者具有较好的临床效果, 可以提高治疗有效率、改善患者临床症状和血清学指标、积极保护患者肠黏膜功能, 且并发症发生率较低, 安全性良好.

关键词: 重症胰腺炎; 乌司他丁; 奥曲肽; 疗效; 炎性因子

核心提要: 奥曲肽是治疗胰腺炎患者常用药物, 但单独使用的临床疗效不佳; 为提高治疗效果, 本研究采用随机对照试验方法将乌司他丁联合奥曲肽治疗重症胰腺炎患者, 从临床症状、血清学指标等角度探讨其临床效果.


引文著录: 杨金芬, 陈盛, 夏武政. 乌司他丁联合治疗重症胰腺炎患者的疗效及对临床症状、血清学指标和安全性的影响. 世界华人消化杂志 2018; 26(30): 1778-1783
Efficacy of ulinastatin combined with octreotide for patients with severe pancreatitis: Effect on clinical symptoms, serological markers and safety
Jin-Fen Yang, Sheng Chen, Heng-Wu Xia
Jin-Fen Yang, Department of Pharmacy, Zhejiang Rongjun Hospital, Jiaxing 324000, Zhejiang Province, China
Sheng Chen, Heng-Wu Xia, Department of General Surgery (Division Ⅲ), Guangdong Provincial People's Hospital, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China
Correspondence to: Zheng-Wu Xia, Attending Physician, Department of General Surgery (Division III), Guangdong Provincial People's Hospital, 106 Zhongshan Road, Yuexiu District, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China. chuk2184@163.com
Received: August 2, 2018
Revised: September 17, 2018
Accepted: September 26, 2018
Published online: October 28, 2018

AIM

To evaluate the efficacy of ulinastatin combined with octreotide in the treatment of severe pancreatitis and the effect on clinical symptoms, serological indicators and safety.

METHODS

Ninety-four patients with severe pancreatitis who were treated at Guangdong Provincial People's Hospital from February 2016 to January 2018 were randomly divided into an experimental group (46 cases) and a reference group (48 cases). The reference group was treated with octreotide alone, and the experimental group was treated with octreotide combined with ulinastatin. The treatment lasted 2 wk in both groups. Clinical curative effect, serological parameters, amylase, intestinal mucosal function index and complications were compared between the two groups.

RESULTS

The total effective rate in the experimental group was 95.65%, which was significantly higher than that of the reference group (83.33%; P < 0.05). Time to disappearance of abdominal pain, nausea, vomiting and peritoneal irritation, time to first defecation, time to bowel sound recovery and hospital stay in the experimental group were significantly shorter than those of the reference group (P < 0.05), and the mortality rate was significantly lower than that of the reference group (P < 0.05). There was no significant difference in serum C-reactive protein, tumor necrosis factor-α, interleukin-18, interleukin-6, blood amylase, urine amylase, occludin, diamine oxidase or endotoxin levels between the two groups before treatment (P > 0.05). After treatment intervention, the above-mentioned indicators improved significantly in both groups, and the experimental group improved significantly better than those of the reference group (P < 0.05). The incidence of acute respiratory distress syndrome, acute renal failure and shock in the experimental group was significantly lower than that of the reference group (P < 0.05). There was no significant difference in the incidence of pancreatic encephalopathy syndrome or metabolic dysfunction between the two groups (P > 0.05).

CONCLUSION

Ulinastatin combined with octreotide has good clinical effects in severe pancreatitis patients and can improve treatment efficiency, clinical symptoms and serological indicators, protect the intestinal mucosal function, and reduce the incidence of complications.

Key Words: Severe pancreatitis; Ulinastatin; Octreotide; Efficacy; Inflammatory factors


0 引言

胰腺炎主要是由于胰腺内的胰液被激活对自身组织进行消化所致, 其中重症胰腺炎为急性胰腺炎发展的严重阶段, 具有较高的死亡率, 患者会出现胰腺组织水肿、坏死等临床症状, 严重情况下可导致多种器官功能性障碍或全身炎症[1,2]. 奥曲肽为临床上用于治疗胰腺炎的常用药物, 可以降低患者胰管内压并抑制胰液分泌, 但单一使用临床效果不佳, 部分患者的炎症情况得不到有效控制[3,4]. 乌司他丁为一种酸性糖蛋白, 有研究发现其具有一定的抑制炎症因子释放的作用, 在胰腺炎患者的治疗过程中具有一定的临床价值[5]. 因此, 本研究将乌司他丁联合治疗重症胰腺炎患者, 以探讨其疗效、安全性及对血清学指标水平的影响, 报告如下.

1 材料和方法
1.1 材料

将2016-02/2018-01于广东省人民医院治疗的94例重症胰腺炎患者为研究对象, 随机分为实验组(46例)与参照组(48例), 我院伦理委员会已许可本研究. 纳入标准: (1)临床上确诊为重症胰腺炎患者; (2)急性生理和慢性健康状况Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分不超过16分者; (3)年龄介于18岁-66岁的患者; (4)研究前无重症胰腺炎治疗史者; (5)对本研究知情同意并已签署知情同意书者. 排除标准: (1)对本研究所使用药物过敏或不能耐受者; (2)有胆道感染等明确外科手术指征者; (3)有使用生长抑制素或胰酶抑制剂史者; (4)合并有心、肾、脾等器官相关疾病或恶性肿瘤者; (5)患有神经系统相关疾病者. 两组对象的一般资料比较均无明显差异(均P>0.05), 有可比性, 见表1.

表1 两组一般资料比较(mean±SD).
分组性别(n)
平均年龄(岁)平均病程(h)体重指数(kg/m2)心率(beat/min)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)
实验组(n = 46)271946.23 ± 10.6511.12 ± 2.9623.15 ± 2.8477.73 ± 7.34115.86 ± 12.1575.19 ± 8.51
参照组(n = 48)321647.69 ± 11.8110.98 ± 3.0222.69 ± 2.8178.01 ± 7.43116.60 ± 12.2475.61 ± 8.80
t20.6390.6290.2270.7890.1840.2940.235
P0.4240.2650.8210.4320.4270.3850.407
1.2 方法

参照组患者给予奥曲肽(上海上药第一生化药物有限责任公司, 批号: 20091208, 规格: 每支100 μg)治疗, 进行静脉推注初始剂量为100 μg, 接着以每小时25 μg的速度静脉微量持续泵入. 实验组患者在参照组治疗的基础上, 将20万U乌司他丁注射液(广东天普生化医药 股份有限公司, 批号: 20100406, 规格: 10万U)与占比含量为5%的葡萄糖注射液500 mL充分融合后进行静脉滴注治疗, 一天一次. 两组患者均持续治疗2 wk, 待患者病情稳定后方可停止用药.

所有患者于治疗前后空腹状态下抽取五毫升静脉血, 以每分钟3000转的速度离心10 min后取上清液放在零下80 ℃环境下备用. 采用酶联免疫吸附法检测血清中的C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-18(interleukin-18, IL-18)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和细胞紧密连接蛋白(Occludin)水平, 试剂盒来自上海优宁维生物科技股份有限公司; 利用酶比色法检测血、尿淀粉酶, 试剂盒来自宁波美康生物科技有限公司; 通过Getein1100荧光免疫定量分析仪(南京基蛋生物科技股份有限公司)检测二胺氧化酶(diamine oxidase, DAO)和内毒素(endotoxin, ET)水平.

对两组患者临床疗效进行评定: 治愈-各项检查结果显示正常, 且一周内各种临床症状已消失; 显效-各项检查结果显示基本恢复正常, 一周内各种临床症状显著改善; 有效-血淀粉酶有所下降, 一周内各种临床症状有所好转; 无效-临床症状和各项指标水平均无改善. 总有效率为治愈率、显效率与有效率三者之和.

统计学处理 选择SPSS 22.0软件统计分析本研究数据, 炎性因子水平等计量资料使用mean±SD表示, 应用t检验进行两组间比较; 治疗有效率等计数资料采用率(%)表示, 应用χ2检验进行两组间比较, 等级资料比较采用秩和检验. 以P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果
2.1 两组患者临床疗效比较

实验组患者临床疗效明显优于参照组, 其中实验组治疗总有效率为95.65%, 明显高于参照组的83.33%(Z = 2.197, P<0.05)(表2).

表2 两组患者临床疗效比较 n (%).
分组治愈显效有效无效总有效
实验组(n = 46)23 (50.00)16 (34.78)5 (10.87)2 (4.35)44 (95.65)
参照组(n = 48)16 (33.33)14 (29.17)10 (20.83)8 (16.67)40 (83.33)
2.2 两组患者治疗后各项临床指标比较

实验组患者腹部胀痛、恶心呕吐及腹膜刺激征消失时间、首次排便时间、肠鸣音恢复时间和住院时间均比参照组短, 且死亡率低于参照组(均P<0.05)(表3).

表3 两组患者治疗后各项临床指标比较(mean±SD).
分组腹部胀痛消失时间(d)恶性呕吐消失时间(d)腹膜刺激征消失时间(d)首次排便时间(h)肠鸣音恢复时间(d)住院时间(d)死亡率(%)
实验组(n = 46)2.35 ± 0.562.14 ± 0.281.75 ± 0.2517.85 ± 2.4714.40 ± 2.0511.75 ± 1.121 (2.13)
参照组(n = 48)3.94 ± 0.543.55 ± 0.964.31 ± 0.8432.62 ± 4.2929.53 ± 4.0823.57 ± 2.156 (12.77)
t214.0129.66620.02520.45522.71733.4273.859
P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05
2.3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较

两组患者治疗前CRP、TNF-α、IL-18和IL-6水平比较无明显差异(P>0.05); 经治疗干预后, 两组患者CRP、TNF-α、IL-18和IL-6水平均有所降低, 且实验组患者降低程度明显高于参照组(均P<0.05)(表4).

表4 两组患者治疗前后炎性因子水平比较(mean±SD).
分组CRP(mg/L)
TNF-α(pg/L)
IL-18(ng/L)
IL-6(pg/mL)
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
实验组(n = 46)85.46 ± 10.2919.67 ± 2.79a41.78 ± 4.0822.57 ± 4.03a49.82 ± 10.6535.97 ± 10.23a75.48 ± 6.9828.29 ± 4.31a
参照组(n = 48)84.29 ± 10.6136.81 ± 5.19a41.75 ± 4.1233.14 ± 6.62a49.76 ± 10.8142.84 ± 9.97a74.75 ± 6.2545.34 ± 6.17a
t0.54319.9420.0359.3500.0273.2970.53415.531
P0.589<0.050.972<0.050.978<0.050.595<0.05
2.4 两组患者治疗前后淀粉酶水平比较

两组患者治疗前血淀粉酶和尿淀粉酶水平比较无明显差异(P>0.05); 治疗后两组患者血淀粉酶和尿淀粉酶水平均有所下降, 且实验组患者下降程度明显大于参照组(均P<0.05)(表5).

表5 两组患者治疗前后淀粉酶水平比较(mean±SD).
分组血淀粉酶(U/L)
尿淀粉酶(U/L)
治疗前治疗后治疗前治疗后
实验组(n = 46)951.13 ± 297.93147.75 ± 39.59a3861.15 ± 1015.761217.85 ± 429.36a
参照组(n = 48)935.58 ± 321.75251.12 ± 87.73a3789.83 ± 1076.24469.21 ± 174.38a
t0.2437.3830.33011.075
P0.808<0.050.742<0.05
2.5 两组患者治疗前后肠黏膜功能指标水平比较

两组患者治疗前Occludin、DAO和ET水平比较无明显差异(P>0.05); 经治疗干预后, 两组患者Occludin、DAO和ET水平均有所改善, 且实验组患者改善程度明显优于参照组(均P<0.05)(表6).

表6 两组患者治疗前后肠黏膜功能指标水平比较(mean±SD).
分组Occludin(ng/L)
DAO(U/L)
ET(EU/L)
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
实验组(n = 46)109.81 ± 11.97130.28 ± 18.19a7.46 ± 0.874.17 ± 0.48a0.45 ± 0.060.16 ± 0.04a
参照组(n = 48)110.20 ± 12.36117.35 ± 11.57a7.48 ± 0.895.83 ± 0.65a0.44 ± 0.050.32 ± 0.05a
t0.1554.1120.11014.0840.87817.131
P0.91<0.050.456<0.050.382<0.05
2.6 两组患者并发症发生情况比较

实验组患者急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性肾衰竭和休克的发生率均明显低于参照组(均P<0.05); 两组患者的胰性脑病综合征和代谢功能失调发生率相比均无明显差异(均P>0.05)(表7).

表7 两组患者并发症发生情况比较 n (%).
分组ARDS胰性脑病综合征急性肾衰竭代谢功能失调休克
实验组(n = 46)4 (8.70)0 (0.00)1 (2.17)1 (2.17)5 (10.87)
参照组(n = 48)16 (33.33)1 (2.08)9 (18.75)3 (6.25)13 (27.08)
χ29.1461.0117.1621.0444.398
P0.0030.3150.0070.3070.036
3 讨论

胰腺炎主要是胰酶被激活发生自我消化的一种炎症, 临床可表现为恶性呕吐和血淀粉酶升高等, 其中重症患者具有较高的病死率, 可继发感染或腹膜炎等并发症, 严重危害患者的身心健康[6,7]. 因此, 临床上治疗重症胰腺炎患者的关键是抑制相关酶的活性及缓解炎症反应. 奥曲肽为一种人工合成的生长抑制素类似物, 可以通过抑制胰酶的合成及分泌和降低胃肠负担来对胰腺炎患者进行治疗, 但对患者异常的炎症反应无法有效控制[8,9]. 乌司他丁属于一种蛋白酶抑制剂, 可以对胰蛋白酶和溶酶体酶等的释放进行抑制作用, 可避免患者出现炎症级联反应[10,11].

本研究结果显示, 实验组治疗总有效率为95.65%, 明显高于参照组的83.33%(P<0.05); 实验组患者腹部胀痛、恶心呕吐及腹膜刺激征消失时间、首次排便时间、肠鸣音恢复时间和住院时间均比参照组短, 且死亡率低于参照组(均P<0.05). 与邓超等[12]的研究结果类似, 表明乌司他丁联合治疗重症胰腺炎患者具有较好的临床效果, 可以明显改善患者临床症状. 奥曲肽可以抑制胰酶的合成及分泌, 稳定溶酶体膜并控制内毒素血症, 还具有防止各种并发症发生的功效, 进行全面促进胰腺的康复[13,14]; 乌司他丁在奥曲肽的治疗基础上, 可进一步对患者体内多种蛋白酶和心肌因子进行抑制作用, 还可以促进机体微循环, 两者相辅巩固抑酶抗炎作用, 从而有效阻止重症胰腺炎患者胰腺的自身消化作用, 改善其各种临床症状, 增强患者的治疗效果[15,16]. 此外, 本研究结果中实验组患者ARDS、急性肾衰竭和休克的发生率均明显低于参照组(均P<0.05), 可见乌司他丁联合治疗方案还能有效降低患者并发症的发生. 对重症胰腺炎患者采取两种药物联合治疗, 可以明显抑制机体炎症介质的异常释放作用, 降低其对其他脏器的损伤, 从而减少相应并发症发生的风险[17].

重症胰腺炎患者由于自身消化作用导致分泌大量促炎因子, 且患者后期可发生肠源性感染导致肠黏膜功能发生改变, 故患者的血清炎症因子、淀粉酶和肠黏膜功能指标水平可以在一定程度上反映患者疾病的严重程度[18]. 本研究结果显示, 经治疗干预后, 两组患者CRP、TNF-α、IL-18、IL-6、血淀粉酶、尿淀粉酶、Occludin、DAO和ET水平均有所改善, 且实验组患者改善程度明显优于参照组(均P<0.05). 表明联合用药方案可以有效缓解患者的炎症反应并积极保其肠黏膜功能, 与李革红通过研究乌司他丁联合奥曲肽治疗对重症胰腺炎患者全身炎症反应、肠黏膜功能的影响的结果一致[19]. CRP、TNF-α、IL-18和IL-6均为反映机体炎症反应程度常用的一类细胞炎性因子, 浓度过高时可导致免疫受损, 其中CRP和IL-6均参与了重症胰腺炎的发生、发展整个过程, 其水平情况可以预测疾病转归和患者预后情况[20]; Occludin、DAO和ET与机体肠黏膜通透性密切相关, 可作为判断肠黏膜功能情况, 其中Occludin水平较低可以反映肠黏膜组织屏障及紧密连接功能较低. 本研究中实验组患者上述指标均得到显著改善, 可见乌司他丁可以有效改善血清学指标、修复患者肠屏障损伤. 这与乌司他丁联合奥曲肽治疗不仅可以通过抑制胰酶和溶酶体酶等的合成及分泌来加强抑制炎症反应、减少组织损伤, 还能促进胰腺微循环、改善体内环境有关.

总之, 乌司他丁联合治疗重症胰腺炎患者具有较好的临床效果, 可以改善患者临床症状和血清学指标、有效缓解炎症反应并积极保护患者肠黏膜功能, 且并发症发生率较低, 安全性良好.

文章亮点
实验背景

奥曲肽是临床上治疗胰腺炎患者的常用药物之一, 但单一使用临床效果不佳, 部分患者的炎症情况得不到有效控制, 临床上仍缺乏理想的治疗手段. 为提高重症胰腺炎患者的治疗效果临床上往往考虑联合用药, 乌司他丁联合奥曲肽使用成为当前研究热点, 学者多从近期疗效展开研究, 对于治疗前后患者的炎性因子水平、淀粉酶水平及肠黏膜功能指标水平变化情况的研究较少.

实验动机

本研究采用随机对照试验研究方式探讨乌司他丁联合奥曲肽治疗重症胰腺炎患者的疗效, 及其对临床症状、炎性因子水平、淀粉酶水平、肠黏膜功能指标水平的影响和并发症发生情况, 旨在为临床治疗提供客观参考.

实验目标

本研究通过随机对照试验研究方式, 观察比较单独使用奥曲肽治疗及联合乌司他丁治疗对患者临床疗效、临床症状、炎性因子水平、淀粉酶水平、肠黏膜功能指标水平的影响, 分析并发症发生情况, 旨在选取一种对重症胰腺炎患者更加有效且安全的治疗方式.

实验方法

将94例重症胰腺炎患者为研究对象, 随机分为实验组(46例)与参照组(48例). 参照组患者给予奥曲肽治疗, 实验组患者给予乌司他丁联合奥曲肽治疗, 两组均持续治疗2 wk, 比较两组患者临床疗效、治疗前后炎性因子水平、淀粉酶指标、肠黏膜功能指标水平以及并发症发生情况. 本研究的独特之处在于从观察具体的炎性因子水平、淀粉酶指标及肠黏膜功能指标方面分析两种治疗方案之间的差异.

实验结果

本研究的目的已经达到: 经治疗后, 实验组治疗总有效率明显高于参照组(P<0.05); 实验组患者腹部胀痛、恶心呕吐及腹膜刺激征消失时间、首次排便时间、肠鸣音恢复时间和住院时间均比参照组短, 且死亡率低于参照组(均P<0.05); 两组患者的炎性因子水平、淀粉酶指标、肠黏膜功能指标水平较治疗前均有所改善, 且实验组的改善程度明显优于参照组(均P<0.05); 实验组患者急性呼吸窘迫综合征、急性肾衰竭和休克的发生率均明显低于参照组(均P<0.05).

实验结论

本研究通过观察具体的炎性因子水平、淀粉酶指标及肠黏膜功能指标方面分析两种治疗方案之间的差异, 发现乌司他丁联合奥曲肽治疗重症胰腺炎患者可以更加有效缓解患者炎症反应、改善淀粉酶指标, 还能积极保护患者的肠黏膜功能.

展望前景

本研究得出了乌司他丁联合奥曲肽治疗重症胰腺炎患者可以明显改善患者的临床症状、炎症反应、淀粉酶指标及肠黏膜功能的结果, 但研究的病例数相对有限且观察时间较短, 两种治疗方案对大多数重症胰腺炎患者的远期疗效如何尚无研究; 后期仍需延长研究时间进一步观察两种方式对重症胰腺炎患者的复发和并发症发生情况是否有一定影响.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 广东省

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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