奥曲肽联合奥美拉唑对急性胰腺炎患者胃肠激素及肠道黏膜屏障功能的影响

摘要

目的

探讨奥曲肽联合奥美拉唑对急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)患者胃肠激素及肠道黏膜屏障功能的影响.

方法

选择2016-07/2017-06宁夏回族自治区固原市人民医院收治的AP患者124例为研究对象, 采用随机数字表法分为观察组和对照组各62例. 在常规治疗基础上, 对照组同时给予奥美拉唑钠治疗, 观察组同时给予奥曲肽奥美拉唑治疗. 治疗2周后, 比较两组患者临床疗效、临床症状、胃肠激素、肠道黏膜屏障功能、不良反应等指标.

结果

观察组有效率90.32%(59/62)明显高于对照组80.65%(50/62)(χ² = 6.143, P<0.05); 发热、腹痛、恶心呕吐、腹胀、腹部压痛等临床症状及体征消失时间均明显短于对照组(2.12 d±0.55 d vs 4.56 d±0.72 d, 1.75 d±0.42 d vs 4.34 d±0.70 d, 2.23 d±0.56 d vs 4.65 d±0.74 d, 2.54 d±0.60 d vs 4.12 d±0.76 d, 2.12 d±0.53 d vs 4.24 d±0.75 d) (t = 21.205, 24.982, 20.533, 20.185, 18.177, P<0.01); 血清胃动素含量明显高于对照组, 胃泌素、血管活性肽含量明显低于对照组[(318.36 pg/mL±30.24 pg/mL vs 256.45 pg/mL±34.23 pg/mL), (14.12 μmol/L±16.25 μmol/L vs 130.24 μmol/L±16.45 μmol/L), (58.12 pg/mL±7.25 pg/mL vs 64.36 pg/mL±8.12 pg/mL)](t = 10.673, 5.489, 4.514, P<0.05, P<0.01); 血清内毒素、D-乳酸二胺氧化酶、淀粉酶等含量明显低于对照组[(53.12 ng/L±7.25 ng/L vs 64.20 ng/L±7.36 ng/L), (4.45 μg/L±0.78 μg/L vs 6.42 μg/L±0.86 μg/L), (6.47 U/L±1.12 U/L vs 9.10 U/L±1.26 U/L), (124.36 U/L±24.35 U/L vs 160.21 U/L±26.54 U/L)](t = 8.445, 13.360, 12.284, 7.818, P<0.05, P<0.01); 不良反应8.06%(5/62)明显低于对照组24.19%(15/62)(χ² = 5.962, P<0.05).

结论

奥曲肽联合奥美拉唑有助于改善AP患者临床症状, 提高临床疗效, 减少不良反应发生, 可能与调节胃肠激素、改善肠道黏膜屏障功能等因素有关.

关键词: 急性胰腺炎; 奥曲肽; 奥美拉唑; 胃肠激素; 肠道黏膜屏障功能

核心提要: 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床常见急腹症, 多因胰酶过度激活造成胰腺组织自身消化引起胰腺局部组织炎症反应, 如不及时治疗, 可致感染、休克甚至死亡. 奥美拉唑可特异性抑制胃酸分泌, 缓解炎症症状, 但多用于轻型AP治疗. 奥曲肽为一种人工合成生长抑素类似物, 能有效抑制胰腺消化酶、胰液分泌, 阻断炎症反应病理基础, 促进胰腺组织细胞修复. 两者联合应用效果值得肯定, 但具体作用机制尚不十分清楚. 本文以胃肠激素、肠道黏膜屏障功能为切入点, 分析奥曲肽联合奥美拉唑治疗AP临床疗效及可能作用机制.

Impact of octreotide combined with omeprazole on gastrointestinal hormones and intestinal mucosal barrier function in patients with acute pancreatitis

Zhi-Lan Ma, Jie Yao, Run-Min Gao

Zhi-Lan Ma, Jie Yao, Run-Min Gao, Department of Gastroen-terology, People's Hospital of Guyuan, Guyuan 75600, Ningxia Hui Autonomous Region, China

Correspondence to: Zhi-Lan Ma, Attending Physician, Department of Gastroenterology, People's Hospital of Guyuan, Kowloon Road, Guyuan Economic Development Zone, Guyuan 75600, Ningxia Hui Autonomous Region, China. 41783508@qq.com

Received: May 3, 2018
Revised: May 18, 2018
Accepted: May 28, 2018
Published online: July 18, 2018

Abstract

AIM

To evaluate the effect of octreotide combined with omeprazole on gastrointestinal hormones and intestinal mucosal barrier function in patients with acute pancreatitis (AP).

METHODS

One hundred and twenty-four patients with AP treated from July 2016 to June 2017 at People's Hospital of Guyuan were divided into an observation group and a control group. The control group was given omeprazole alone, and the observation group was given octreotide combined with omeprazole. Two weeks after treatment, the clinical efficacy, clinical symptoms, gastrointestinal hormones, intestinal mucosal barrier function, and adverse reactions were compared between the two groups.

RESULTS

The effective rate was significantly higher in the observation group than in the control group [90.32% (59/62) vs 80.65% (50/62), χ² = 6.143, P < 0.05). Time to disappearance of fever, abdominal pain, nausea and vomiting, abdominal distension, abdominal tenderness, and other clinical symptoms and signs was significantly shorter in the observation group than in the control group (2.12 d ± 0.55 d vs 4.56 d ± 0.72 d, 1.75 d ± 0.42 d vs 4.34 d ± 0.70 d, 2.23 d ± 0.56 d vs 4.65 d ± 0.74 d, 2.54 d ± 0.60 d vs 4.12 d ± 0.76 d, 2.12 d ± 0.53 d vs 4.24 d ± 0.75 d; t = 21.205, 24.982, 20.533, 20.185, 18.177, P < 0.01). Serum MTL was significantly higher and serum GAS and VIP were significantly lower in the observation group than in the control group (318.36 pg/mL ± 30.24 pg/mL vs 256.45 pg/mL ± 34.23 pg/mL, 14.12 μmol/L ± 16.25 μmol/L vs 130.24 μmol/L ± 16.45 μmol/L, 58.12 pg/mL ± 7.25 pg/mL vs 64.36 pg/mL ± 8.12 pg/mL; t = 10.673, 5.489, 4.514, P < 0.05 or P < 0.01). Serum ET, DLA, DAO, and AMY were significantly lower in the observation group than in the control group (53.12 ng/L ± 7.25 ng/L vs 64.20 ng/L ± 7.36 ng/L, 4.45 μg/L ± 0.78 μg/L vs 6.42 μg/L ± 0.86 μg/L, 6.47 U/L ± 1.12 U/L vs 9.10 U/L ± 1.26 U/L, 124.36 U/L ± 24.35 U/L vs 160.21 U/L ± 26.54 U/L; t = 8.445, 13.360, 12.284, 7.818, P < 0.05 or P < 0.01). The rate of adverse reactions was significantly lower in the observation group than in the control group [8.06% (5/62) vs 24.19% (15/62), χ² = 5.962, P < 0.05].

CONCLUSION

Octreotide combined with omeprazole can improve clinical symptoms and clinical curative effect and reduce adverse reactions in patients with AP, which may be related to regulating gastrointestinal hormones and improving intestinal mucosal barrier function.

Key Words: Acute pancreatitis; Octreotide; Omeprazole; Gastrointestinal hormone; Intestinal mucosal barrier function

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是因多种病因所致胰腺局部组织炎症反应, 发病急促, 进展迅速, 如不及时治疗, 可致感染、休克甚至死亡[1]. 奥美拉唑为一种质子泵抑制剂, 能持久抑制胃酸分泌、缓解炎症症状, 常被用于治疗AP一线用药[2]. 奥曲肽为人工合成八肽环状化合物, 能有效抑制参与AP发生发展的炎症介质与细胞因子的释放, 修复胰腺细胞, 保护肠黏膜完整性[3]. 两者联合治疗效果值得肯定, 但具体作用机制尚不十分清楚. 相关研究研究表明, AP主要病理基础为炎性因子过渡激活破坏肠道黏膜屏障功能, 导致血管通透性增加, 致使胃肠功能紊乱[4]. 本文以胃肠激素、肠道黏膜屏障功能为切入点, 分析奥曲肽联合奥美拉唑治疗AP临床疗效及可能作用机制.

1 材料和方法

1.1 材料

选择2016-07/2017-06收治的宁夏回族自治区固原市人民医院AP患者124例为研究对象, 采用随机数字表法分为观察组和对照组各62例. 观察组: 男44例, 女18例; 年龄25-70岁, 平均年龄42.36岁±5.24岁; 病程3-23 h, 平均病程10.21 h±1.32 h; 发病原因: 胆道感染26例, 饮酒/暴饮暴食20例, 高脂血症6例; 参照2012亚特兰大严重程度分类标准[5]: 轻型46例, 重型16例. 对照组: 男45例, 女17例; 年龄26-70岁, 平均年龄42.42岁±5.36岁; 病程4-23 h, 平均病程10.18 h±1.24 h; 发病原因: 胆道感染25例, 饮酒/暴饮暴食20例, 高脂血症7例; 严重程度: 轻型48例, 重型14例. 两组患者性别等一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05).

奥美拉唑钠注射剂: 江苏奥赛康药业股份有限公司, 批准文号: 国药准字H20059053, 规格40 mg; 奥曲肽: 江苏奥赛康药业股份有限公司, 批准文号: 国药准字H20040639, 规格0.1 g.

纳入标准: (1)均符合《中国AP诊治指南(2013上海)》[6]诊断标准; (2)发病时间<24 h; (3)经医院伦理委员会批准, 所有患者或家属均签署知情同意书. 排除标准: (1)妊娠及哺乳期妇女; (2)严重代谢性疾病者; (3)严重慢性脏器功能障碍者; (4)对治疗药物过敏者.

1.2 方法

所有患者入院后均给予禁食、肠外营养支持、抗感染、纠正酸碱电解质平衡等常规治疗. 对照组同时给予奥美拉唑钠注射剂静脉滴注, 40 mg加入100 mL生理盐水, 2次/d. 观察组同时给予奥曲肽奥美拉唑治疗. 奥美拉唑同对照组, 奥曲肽0.4 mg加入50 mL生理盐水, 泵注速度25-50 μg/h, 1次/d. 两组均连续治疗2周.

1.3 观察指标

(1)临床疗效: 参照《中国AP诊治指南(2013上海)》[6]拟定疗效判断标准. 显效: 治疗3 d, 临床症状与体征消失, 相关实验室指标恢复正常; 有效: 治疗4-7 d, 临床症状与体征消失, 相关实验室指标恢复正常; 无效: 治疗1 wk后, 临床症状与体征无明显改善甚至加重, 相关实验室指标未恢复正常; (2)临床症状改善时间: 包括发热、腹痛、恶心呕吐、腹胀、腹部压痛等消失时间; (3)胃肠激素: 治疗前, 治疗2周, 采集患者受伤静脉血4 mL, 3000 r/min离心10 min取血清, 采用日立7600型全自动生化分析仪检测血清胃动素(motillin, MTL)、胃泌素(gastrin, GAS)、血管活性肽(vasoactive intestine peptide, VIP)含量. 检测方法: 酶联免疫吸附法, 试剂均购自北京晶美生物工程有限公司; (4)肠道黏膜屏障功能: 同上取血清, 采用日立7600全自动生化分析仪检测血清内毒素(Endotoxin, ET)、D-乳酸(D- lactic acid, DLA)、二胺氧化酶(Diamine oxidase, DAO)、淀粉酶(Amylase, AMY)含量. 检测方法: ET采用鲎试剂酶反应显色法, DLA采用酶学分光光度法, DAO采用双抗体夹心法, AMY采用EPS-G7底物法; (5)不良反应: 统计分析两组治疗期间胰腺假性囊肿、急性窘迫综合征、急性心力衰竭、消化道出血等不良反应发生率.

统计学方法 采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析, 计量资料用mean±SD)表示, 采用t检验, 计数资料用频数或率表示, 采用χ²或秩和检验, P<0.05, 差异有统计学意义.

2 结果

2.1 临床疗效

观察组显效32例, 有效27例, 无效3例; 对照组显效27例, 有效23例, 无效12例. 观察组有效率90.32%(59/62)明显高于对照组80.65%(50/62)(χ² = 6.143, P<0.05).

2.2 临床症状改善时间

观察组发热、腹痛、恶心呕吐、腹胀、腹部压痛等临床症状及体征消失时间均明显短于对照组(t = 21.205, 24.982, 20.533, 20.185, 18.177, P<0.01)(表1).

表1 两组急性胰腺炎患者临床症状改善时间比较 [n = 62, (mean±SD, d)].

分组	发热	恶心呕吐	腹痛	腹胀	腹部压痛
观察组	2.12 ± 0.55	1.75 ± 0.42	2.23 ± 0.56	2.54 ± 0.60	2.12 ± 0.53
对照组	4.56 ± 0.72	4.34 ± 0.70	4.65 ± 0.74	4.12 ± 0.76	4.24 ± 0.75
t	21.205	24.982	20.533	20.185	18.177
P	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000

2.3 胃肠激素

治疗前, 两组患者血清MTL、GAS、VIP含量比较, 差异无统计学意义(t = 0.228, 0.268, 0.247, P>0.05); 治疗2 wk, 两组患者血清MTL含量明显高于同组治疗前, GAS、VIP含量明显低于同组治疗前(t = 32.705, 16.351, 14.837, 17.779, 12.296, 10.199, P<0.01), 观察组患者血清MTL含量明显高于对照组, GAS、VIP含量明显低于对照组(t = 10.673, 5.489, 4.514, P<0.05, P<0.01)(表2).

表2 两组急性胰腺炎患者治疗前后胃肠激素指标比较 [n = 62, (mean±SD)].

分组	时间	MTL (pg/mL)	GAS (μmol/L)	VIP (pg/mL)
观察组	治疗前	162.25±22.32	168.36±20.45	80.25±9.24
	治疗2 wk	318.36±30.24bd	114.12±16.25bd	58.12±7.25bc
对照组	治疗前	163.18±23.12	167.45±17.24	79.85±8.78
	治疗2 wk	256.45±34.23f	130.24±16.45f	64.36±8.12f

两组治疗前比较, t = 0.228, 0.268, 0.247;

^bP<0.01, 观察组治疗前、治疗2 wk比较, t = 32.705, 16.351, 14.837;

^cP<0.05,

^dP<0.01, 两组治疗2 wk比较, t = 10.673, 5.489, 4.514;

^fP<0.01, 对照组治疗前、治疗2 wk比较, t = 17.779, 12.296, 10.199. MTL: 血清胃动素; GAS: 胃泌素; VIP: 血管活性肽.

2.4 肠道黏膜屏障功能

治疗前, 两组患者血清ET、DLA、DAO、AMY等含量比较, 差异无统计学意义(t = 0.180, 0.558, 0.918, 0.137, P>0.05); 治疗两周, 两组患者血清ET、DLA、DAO、AMY等含量明显低于同组治疗前(t = 14.415, 23.539, 19.324, 51.324, 14.415, 23.539, 19.324, 45.791, P<0.01); 观察组患者血清ET、DLA、DAO、AMY等含量明显低于对照组(t = 8.445, 13.360, 12.284, 7.818, P<0.05, P<0.01)(表3).

表3 两组急性胰腺炎患者治疗前后肠道黏膜屏障功能比较 [n = 62, (mean±SD)].

分组	时间	ET (ng/L)	DLA (μg/L)	DAO (U/L)	AMY (U/L)
观察组	治疗前	92.15 ± 12.24	11.24 ± 1.45	18.12 ± 2.45	620.25 ± 72.12
	治疗2 wk	53.12 ± 7.25ac	4.45 ± 0.78bd	6.47 ± 1.12bd	124.36 ± 24.35bc
对照组	治疗前	91.74 ± 13.12	12.10 ± 1.34	17.65 ± 3.20	618.45 ± 74.21
	治疗2 wk	64.20 ± 7.36a	6.42 ± 0.86a	9.10 ± 1.26a	160.21 ± 26.54a

两组治疗前比较, t = 0.180, 0.558, 0.918, 0.137;

^bP<0.01, 观察组治疗前、治疗2 wk比较, t = 14.415, 23.539, 19.324, 51.324;

^cP<0.05,

^dP<0.01, 两组治疗2 wk比较, t = 8.445, 13.360, 12.284, 7.818; ^fP<0.01, 对照组治疗前、治疗2 wk比较, t = 14.415, 23.539, 19.324, 45.791. ET: 血清内毒素; DLA: D-乳酸; DAO: 二胺氧化酶; AMY: 淀粉酶.

2.5 不良反应

观察组胰腺假性囊肿等并发症8.06% (5/62)明显低于对照组24.19%(15/62)(χ² = 5.962, P<0.05)(表4).

表4 两组急性胰腺炎不良反应比较 [n = 62, n (%)].

分组	胰腺假性囊肿	急性窘迫综合征	急性心力衰竭	消化道出血	合计
观察组	2 (3.23)	0 (0.00)	0 (0.00)	3 (4.84)	5 (8.06)
对照组	3 (4.84)	3 (4.84)	4 (6.45)	5 (8.06)	15 (24.19)
χ2					5.962
P					0.010

3 讨论

AP是临床常见的一种急腹症, 多因胰酶过度激活造成胰腺组织自身消化, 从而诱发多种炎性因子与细胞因子级联反应, 临床主要表现为恶心呕吐、腹痛、腹胀、肠麻痹, 常合并胃肠动力障碍, 表现为肠道黏膜保护功能低下, 黏膜通透性增加, 导致肠内菌群移位与过度增长, 进而诱发多脏器功能衰竭、脓毒血症, 是导致重症AP死亡的始动力[7,8]. 如何抑制患者胰腺分泌、缓解炎症症状、改善胃肠动力障碍就成为临床医师关注的焦点[9].

奥美拉唑是常用抑制胃酸分泌用药, 可特异性抑制基础胃酸以及应激状态所引的胃酸分泌, 能有效阻止胰腺高分泌状态, 且抑制效果呈剂量依赖性关系[10]. 多用于轻型AP治疗. 奥曲肽为一种人工合成生长抑素类似物, 比天然生长抑素作用效果更强更持久. 进入人体后, 能有效抑制胰腺消化酶、胰液分泌, 阻断炎症反应病理基础, 促进胰腺组织细胞修复[11]. 也有学者研究认为, 奥曲肽具有松驰Oddi括约肌、启动腺泡细胞自我机制、保护胃肠道的功能[12,13]. 胃肠激素是由胃肠道黏膜细胞、胰腺内分泌细胞等分泌的一类小分子活性物质, 是反应胃肠功能状态的客观性指标[14]. GAS可促进胃体收缩、增强胃肠道运动, MTL、VIP属抑制型胃肠激素, 可引起胃反射性松驰[15,16]. 相关研究表明, AP患者血清GAS、MTL、VIP均为异常表达状态, 且与AP严重程度明显相关[17]. 张葆等[18]研究认为, 奥曲肽有助于刺激AP患者胃动素、胆囊素分泌, 抑制胃泌素表达水平, 本文通过比较两组血清MTL、GAS、VIP含量, 所得结论也支持上述文献观点.

肠道黏膜屏障功能受损AP发生级联反应的关键之一, AP发生后, 大量炎性因子进入肠道内, 而且消化酶也会破坏肠黏膜细胞与肠道益生菌, 损伤肠道黏膜屏障功能[19]. ET、DLA、DAO、AMY是反应肠黏膜通透性的有效指标, ET多由肠道移位而来, 与肠壁血管通透性明显相关[20]; DLA是细胞发酵的代谢产物, 当肠道屏障功能受损时, DLA可大量入血[21]; DAO是一种具有高度活性的位于人肠黏膜上皮绒毛中细胞内酶, 与肠道机械屏障完整性明显相关[22]; AMY是诊断早期AP有效指标, 单一诊断灵敏度、特异度、准确度分别为74.2%、60.0%、73.6%[23]. 相关研究表明, ET、DLA、DAO、AMY可特异反应肠道黏膜屏障功能受损程度[24,25]. 奥美拉唑、奥曲肽均可能抑制胃酸分泌、炎性介质释放, 保护肠道黏膜屏障功能, 拮抗ET、DLA、DAO、AMY的攻击[26,27]. 本文研究中, 术后2 wk时, 观察组血清ET、DLA、DAO、AMY明显低于对照组, 奥美拉唑可抑制胃黏膜壁细胞H⁺-K⁺-ATP酶活性, 阻断胃酸生成路径, 奥曲肽能抑制胃肠内生长抑素[28,29], 两者联合治疗可发挥协同作用.

本文研究结果表明, 奥曲肽联合奥美拉唑有助于改善AP临床症状, 提高治疗效果, 减少不良反应发生, 可能与调节胃肠激素、改善肠道黏膜屏障功能等因素有关. 本文研究的局限性在于缺乏联合治疗对胃肠激素、肠道黏膜屏障功能影响可能作用机制的深入分析, 也缺乏对不同严重程度患者胃肠激素、肠道黏膜屏障功能的比较研究, 需要后续研究中去不断完善.

文章亮点

实验背景

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一种临床常见急腹症, 多因胰酶过度激活造成胰腺组织自身消化引起胰腺局部组织炎症反应, 常合并胃肠动力障碍. 如何抑制患者胰腺分泌、缓解炎症症状、改善胃肠动力障碍是治疗的关键. 奥美拉唑可特异性抑制基础胃酸以及应激状态所引的胃酸分泌, 有效阻止胰腺高分泌状态. 奥曲肽能有效抑制胰腺消化酶、胰液分泌, 阻断炎症反应病理基础, 促进胰腺组织细胞修复. 两者联合治疗效果值得肯定, 但具体作用机制尚不十分清楚. 目前国内外学者多从炎性因子、免疫功能、胃肠动力学展开研究, 少有从胃肠激素、肠道黏膜屏障功能进行比较的文献报道.

实验动机

本文旨在从胃肠激素、肠道黏膜屏障功能着手, 分析奥曲肽联合奥美拉唑治疗AP的临床疗效及可能作用机制.

实验目标

探讨奥曲肽联合奥美拉唑对AP患者胃肠激素及肠道黏膜屏障功能的影响, 为奥曲肽联合奥美拉唑治疗AP患者提供参考.

实验方法

采用前瞻性研究的方法, 将124例AP患者随机分为观察组和对照组各62例, 在常规对症治疗的基础上, 对照组给予奥美拉唑治疗, 观察组给予奥曲肽联合奥美拉唑治疗, 比较两组临床疗效、临床症状改善时间、胃肠激素、肠道黏膜屏障功能、不良反应等指标.

实验结果

本文研究目的已经达到: 观察组有效率90.32%(59/62)明显高于对照组80.65%(50/62)(P<0.05); 发热、腹痛、恶心呕吐、腹胀、腹部压痛等临床症状及体征消失时间均明显短于对照组(P<0.01); 血清胃动素含量明显高于对照组, 胃泌素、血管活性肽含量明显低于对照组(P<0.05, P<0.01); 血清内毒素、D-乳酸二胺氧化酶、淀粉酶等含量明显低于对照组(P<0.05, P<0.01); 不良反应8.06%(5/62)明显低于对照组24.19%(15/62)(P<0.05).

实验结论

奥曲肽联合奥美拉唑有助于改善AP患者临床症状, 提高临床疗效, 降低不良反应, 可能与调节胃肠激素、改善肠道黏膜屏障功能等因素有关.

展望前景

本文研究对奥曲肽联合奥美拉唑治疗作用机制分析不足, 缺乏对胃肠激素、肠道黏膜屏障功能的动态观察. 未来将扩大样本, 采用多组对照研究的方法, 动态观察胃肠激素、肠道黏膜屏障功能治疗前后变化情况, 分析临床疗效与胃肠激素、肠道黏膜屏障功能的相关性.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 宁夏回族自治区

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C

D级 (一般): D, D

E级 (差): 0

编辑:马亚娟 电编:张砚梁

参考文献

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