临床实践 Open Access
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世界华人消化杂志. 2018-04-28; 26(12): 742-747
在线出版日期: 2018-04-28. doi: 10.11569/wcjd.v26.i12.742
卡培他滨+奥沙利铂同期放化疗在Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术后的应用效果
俞根华, 张军, 张海兵, 陈永朝, 龚旭锋
俞根华, 湖州浙北明州医院肿瘤放疗科 浙江省湖州市 313000
俞根华, 在读硕士, 主要从事肿瘤放射治疗学方向的研究.
张军, 湖州市中心医院消化内科 浙江省湖州市 313000
张海兵, 陈永朝, 龚旭锋, 湖州市中心医院介入放疗科 浙江省湖州市 313000
ORCID number: 张海兵 (0000-0002-9866-9313).
作者贡献分布: 俞根华与张海兵对此文所作贡献两均等; 此课题由张军、张海兵、陈永朝及龚旭锋等设计; 研究过程由张军、张海兵、陈永朝及龚旭锋操作完成; 数据分析由俞根华与张海兵完成; 本论文写作由俞根华完成.
通讯作者: 张海兵, 主任医师, 313000, 浙江省湖州市红旗路198号, 湖州市中心医院介入放疗科. zhouxunchu4051735@163.com
收稿日期: 2018-03-01
修回日期: 2018-03-21
接受日期: 2018-04-04
在线出版日期: 2018-04-28

目的

探究卡培他滨联合奥沙利铂同期放化疗在Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术中的应用效果, 为直肠癌根治术后放化疗提供循证依据.

方法

选取湖州市中心医院2014-09/2015-09收治的Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术患者共98例, 按照随机数表法分为对照组(n = 48)与观察组(n = 50), 对照组接受卡培他滨单药物同期放化疗, 观察组接受卡培他滨联合奥沙利铂同期放化疗. 比较两组患者放化疗效果、生存指标及不良反应情况.

结果

观察组放化疗有效率明显高于对照组放化疗有效率(98.0% vs 87.0%, P<0.05). 对照组与观察组患者总生存率为(79.2% vs 78.0%, P = 0.889), 无局部区域复发生存率LR-FS为(91.7% vs 84.0%, P = 0.247), 无远处转移生存率FDM为(75.0% vs 76.0%, P = 0.908), 均无显著性差异. 在急性毒性反应Ⅰ-Ⅳ级中, 观察组食欲下降、恶心、呕吐、放射性肠炎/腹泻的发生率均高于对照组(P<0.05), 神经毒性与手足综合征的发生率也高于对照组(P<0.05). 在急性毒性反应Ⅲ-Ⅳ级中, 观察组呕吐、放射性皮炎发生率高于对照组(P<0.05).

结论

Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术后患者使用卡培他滨联合奥沙利铂同期放化疗有较好的效果, 但未增加患者的总生存率OS, 无局部区域复发生存率LR-FS, 无远处转移生存率FDM等生存获益指标, 其急性毒性反应发生率较高.

关键词: 卡培他滨; 奥沙利铂; 直肠癌; 放化疗

核心提要: 通过对98例Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术患者分组进行放化疗, 得出卡培他滨联合奥沙利铂同期放化疗有较好的效果, 但未增加患者的总生存率OS, 无局部区域复发生存率LR-FS, 无远处转移生存率FDM等生存获益指标, 其急性毒性反应发生率较高.


引文著录: 俞根华, 张军, 张海兵, 陈永朝, 龚旭锋. 卡培他滨+奥沙利铂同期放化疗在Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术后的应用效果. 世界华人消化杂志 2018; 26(12): 742-747
Efficacy of concurrent radiotherapy and chemotherapy with capecitabine plus oxaliplatin after treatment of stage II/III rectal cancer
Gen-Hua Yu, Jun Zhang, Hai-Bing Zhang, Yong-Chao Chen, Xu-Feng Gong
Gen-Hua Yu, Department of Tumor Radiotherapy, Zhebei Mingzhou Hospital, Huzhou 313000, Zhejiang Province, China
Jun Zhang, Department of Gastroenterology, Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, Zhejiang Province, China
Hai-Bing Zhang, Yong-Chao Chen, Xu-Feng Gong, Department of Interventional Radiology, Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, Zhejiang Province, China
Correspondence to: Hai-Bing Zhang, Chief Physician, Department of Interventional Radiology, Huzhou Central Hospital, 198 Hongqi Road, Huzhou 313000, Zhejiang Province, China. zhouxunchu4051735@163.com
Received: March 1, 2018
Revised: March 21, 2018
Accepted: April 4, 2018
Published online: April 28, 2018

AIM

To evaluate the clinical effects of concurrent radiotherapy and chemotherapy with capecitabine plus oxaliplatin in patients after radical resection for stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer to provide evidence-based evidence.

METHODS

Ninety-eight patients who had undergone radical resection for stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer at our hospital from September 2015 to September 2016 were randomly divided into a control group (n = 48) and an observation group (n = 50). The control group received concurrent radiotherapy and chemotherapy with capecitabine alone, and the observation group received concurrent radiotherapy and chemotherapy with capecitabine plus oxaliplatin. The effect of chemotherapy, survival indexes, and adverse reactions were compared between the two groups.

RESULTS

The effective rate was significantly higher in the observation group than in the control group (98.0% vs 87.0%, P < 0.05). There was no significant difference in overall survival (OS) rate (79.2% vs 78.0%, P = 0.889), local recurrence-free survival (LRFS) rate (91.7% vs 84.0%, P = 0.247), or distant metastasis-free survival (DMFS) rate (75.0% vs 76.0%, P = 0.908) between the control group and observation group. The incidence of grade Ⅰ-Ⅳ acute toxicities such as appetite loss, nausea, vomiting, and radiation enteritis/diarrhea was significantly higher in the observation group than in the control group. The incidence of neurotoxicity and hand foot syndrome in the observation group was also higher than that in the control group (P < 0.05). With regard to grade Ⅲ/Ⅳ acute toxic reactions, the incidence of vomiting and radioactive dermatitis in the observation group was significantly higher than that in the control group (P < 0.05).

CONCLUSION

In patients after radical resection for stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer, although capecitabine plus oxaliplatin chemotherapy has a good effect, it does not improve OS, LR-FS, and FDM rates and is associated with increased incidence of acute digestive and nervous system toxicities.

Key Words: Capecitabine; Oxaliplatin; Rectal cancer; Chemoradiotherapy


0 引言

直肠癌作为全球范围内发病率第三的恶性肿瘤, 具有确诊时间晚、治疗效果差及复发率高等特点[1]. Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌标准治疗方案为2004年德国CAO/ARO-94研究后[2]确立为术前同步放化疗, 随着该项研究2012年长期随访结果显示[3], 术前同步放化疗较术后同步放化疗并未提高患者的生存率. 卡培他滨作为口服氟尿嘧啶甲氨酸酯剂, 可以降解为5-氟尿嘧啶, 而5-氟尿嘧啶与其衍生物是治疗直肠癌的较好的化疗药物, 研究表明[3], 奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶治疗直肠癌可提高患者生存率, 改善患者的生存质量. 而现阶段关于Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌根治术的放化疗方案多处于术前或复发性直肠癌, 本研究主要观察Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌根治术后联合利用卡培他滨与奥沙利铂同期放化疗的效果, 现报道如下.

1 材料和方法
1.1 材料

选取湖州市中心医院2014-09/2015-09收治的Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术患者共98例, 纳入与排除标准: (1)患者直肠癌确诊均依据根治术后病理结果[4]; (2)年龄18-75周岁; (3)放疗剂量: 真骨盆DT45-50.4 Gy; (4)排除直肠癌为继发性肿瘤或合并有其他恶性肿瘤的患者; (5)排除手术前接受过同期放化疗的患者; (6)排除不愿意接受直肠癌根治术后放化疗方案的患者; (7)排除随访时间少于1年的患者. 本研究所有患者均签署知情同意书, 研究获得医院伦理委员会批准. 按照随机数表法将患者分为对照组与观察组, 对照组48例, 男31例, 女17例, 平均年龄54.21岁±10.32岁, 平均身体质量指数(body mass index, BMI)为22.56 kg/m2±2.01 kg/m2, 美国癌症联合会(American Joint Committeeon Cancer, AJCC)分期: Ⅱ期27例, Ⅲ期21例. 观察组50例, 男35例, 女15例, 平均年龄56.81岁±10.56岁, 平均BMI为22.78 kg/m2±1.96 kg/m2, AJCC分期: Ⅱ期26例, Ⅲ期24例. 两组患者性别、年龄及BMI等基线资料差异无统计学意义, 具有可比性.

1.2 方法

1.2.1 放疗方案: 两组患者均接受直肠癌术后标准盆腔放疗方案[5], 使用6MV-X线照射5 wk, 5次/wk, 共25次, 接受放疗总剂量为45-50.4 Gy, 采用3D-CRT或IMRT照射技术.

1.2.2 同步化疗方案: 对照组患者接受放疗后同步化疗, 具体方法为: 卡培他滨(上海罗氏制药有限公司, 国药准字H20073024)总量为1500-1800 mg/(m2·d), 2次/d, 口服. 观察组患者为卡培他滨联合奥沙利铂同步化疗, 具体方法为: 卡培他滨总量为1300-1650 mg/(m2·d), 2次/d, 口服, 奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司, 国药准字H20000337)55-80 mg/m2, 静脉滴注, 1次/wk, 观察组化疗方案于放疗第1、2、4及5 wk进行, 第3 wk停药.

1.2.3 观察指标: 比较两组患者治疗4个周期后放化疗效果, 效果采用等级制[6], 具体分为: (1)完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)与疾病进展(progressive disease, PD), 有效率 = (完全缓解人数+部分缓解人数+疾病稳定人数)/总人数×100%. 比较两组患者总生存率、无局部区域复发生存率(local regional recurrence-free survival, LR-FS)、无远处转移生存率(free from distant metastasis survival rate, FDM), 时间起点为2014-11, 终点为2017-11或随访对象失访、死亡. 总生存: 从随机化分组开始, 至因任何原因引起死亡的时间. 对于死亡之前就已经失访的受试者, 通常将最后一次随访时间计算为死亡时间, 总生存率 = 总生存人数/总人数×100%. 无局部区域复发生存率: 是指患者存活且局部肿瘤无复发的生存率. 无远处转移生存率: 是指患者存活且肿瘤无远处转移的生存率. 急性毒性反应依据美国不良反应3.0标准系统进行评价[7].

统计学处理 本研究所有数据均通过SPSS23.0进行分析, 计量资料采用mean±SD表示, 采用独立资料t检验, 计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验, 生存分析采用Kaplan-Meier法进行分析, 当检验学标准P<0.05时认为差异有统计学意义.

2 结果
2.1 两组随访情况

本研究对照组中位随访时间为12.4 mo(2.0-24.1 mo), 其中对照组随访率为46/48(95.8%). 观察组中位随访时间为12.7 mo(2.1-23.8 mo), 观察组随访率为49/50(98.0%). 两组患者中位随访时间及随访率差异无统计学意义.

2.2 放化疗效果比较

两组患者放化疗效果比较见表1, 由表1可知, 观察组放化疗有效率为98.0%, 明显高于对照组放化疗有效率87.0%, 差异有统计学意义(P<0.05).

表1 放化疗效果比较 n (%).
分组完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展有效率
对照组 (n = 46)23 (50.0)12 (26.1)5 (10.9)6 (13.0)87.0%
观察组 (n = 49)24 (49.0)18 (36.8)6 (12.2)1 (2.0)98.0%
χ24.208
PP<0.05
2.3 生存情况分析

对照组与观察组患者总生存率为(79.2% vs 78.0%, P = 0.889), 无局部区域复发生存率LR-FS为(91.7% vs 84.0%, P = 0.247), 无远处转移生存率FDM为(75.0% vs 76.0%, P = 0.908), 均无显著性差异.

2.4 急性毒性反应情况

由表2可知, 在急性毒性反应Ⅰ-Ⅳ级中, 观察组食欲下降、恶心、呕吐、放射性肠炎/腹泻的发生率均高于对照组(P<0.05), 神经毒性与手足综合征的发生率也高于对照组(P<0.05). 在急性毒性反应Ⅲ-Ⅳ级中, 观察组呕吐、放射性皮炎发生率高于对照组(P<0.05). 两组患者在Ⅰ-Ⅳ级毒性反应中, 白细胞减少、血小板减少、转氨酶/胆红素升高及放射性皮炎发生率无统计学差异. 在Ⅲ-Ⅳ级毒性反应中, 食欲下降、恶心、放射性肠炎/腹泻、白细胞减少、血小板减少、转氨酶/胆红素升高、神经毒性及手足综合征发生率无统计学差异.

表2 急性毒性反应发生情况比较 n (%).
急性毒性反应Ⅰ-Ⅳ级
Ⅲ-Ⅳ级
对照组 (n = 48)观察组 (n = 50)P对照组 (n = 48)观察组 (n = 50)P
食欲下降14 (29.20)28 (56.0)0.0070 (0.0)1 (2.0)0.325
恶心9 (18.80)30 (60.0)0.0001 (2.1)3 (6.0)0.224
呕吐3 (6.25)12 (24.0)0.0140 (0.0)5 (10.0)0.025
放射性肠炎/腹泻26 (54.20)37 (74.0)0.04110 (20.8)15 (30.0)0.298
白细胞减少32 (66.70)33 (66.0)0.9445 (10.4)6 (12.0)0.804
血小板减少3 (6.25)8 (16.0)0.1261 (2.1)4 (8.0)0.183
转氨酶/胆红素升高3 (6.25)8 (16.0)0.1260 (0.0)1 (2.0)0.325
放射性皮炎27 (56.25)28 (56.0)0.9802 (4.2)10 (20.0)0.017
神经毒性1 (2.08)10 (20.0)0.0050 (0.0)1 (2.0)0.325
手足综合征192.089 (18.0)0.0090 (0.0)1 (2.0)0.325
3 讨论

结直肠癌是消化道恶性肿瘤最常见的类型之一, 每年新发患者数约有120万, 其肿瘤发病率排恶性肿瘤的第3位, 排恶性肿瘤死亡率的第4位[1]. 随着现代医学筛查技术的不断发展, 近十年来西方国家结直肠癌发病率每年递减约3%, 结直肠癌患者术后5年总生存率达到66.5%[8], 但我国情况不容乐观, 我国直肠癌发病率较结肠癌高约60%, 低位直肠癌发病率所占比例又较高, 我国直肠筛查普及率较低, 大部分患者发现时直肠癌即已进入晚期, 不仅治疗困难, 预后也较差, 5年生存率仅为12%左右[9]. 直肠癌治疗除外科手术外, 术前或术后同步放化疗也成为了主流辅助治疗方法, 研究[10]表明, 同步放化疗可使局部低位直肠癌局部复发率由40%降低至10%, 而5年总生存率从50%提高至75%. 目前对于Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌根治术后化疗主要采取以5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案[11], 化疗方案多处于术前或复发性直肠癌, 缺乏术后同步放化疗的循证依据, 本院长期进行奥沙利铂单药物术后化疗, 为进一步提高化疗效果, 采取联合利用卡培他滨作为治疗方案.

卡培他滨作为抗代谢氟尿嘧啶脱氧核苷酸氨基甲酸酯类物质, 通过口服在人体内转化为5-氟尿嘧啶, 相关研究[12]证实, 卡培他滨在直肠癌辅助化疗中的效果与5-氟尿嘧啶无显著性差异, 5年生存率分别为(卡培他滨76.0% vs 5-氟尿嘧啶67%, P = 0.053). 此外, 卡培他滨给药途径为口服, 患者用药更方便, 较容易管理, 依从性更高. 奥沙利铂作为新型铂类抗肿瘤药物, 属于第三代铂类衍生物, 通过作用于癌细胞的DNA从而抑制DNA合成, 并使靶细胞产生细胞毒性与抗肿瘤活性. 此外, 还有研究表明, 奥沙利铂在结直肠癌放疗过程中可通过上调肿瘤细胞中胸腺磷酸酶活性, 而对正常组织无此作用, 起到放疗增敏作用.

本研究通过随访2年发现, 观察组直肠癌根治术后放化疗有效率为98.0%, 明显高于对照组单药物化疗有效率87.0%(P<0.05). 而本研究化疗有效率是通过病理学检查确定, 卡培他滨作为新一代氟尿嘧啶类药物, 具有口服给药方便, 安全毒性低的特点, 研究[12]表明, 卡培他滨同期放化疗的五年生存期与氟尿嘧啶并无差异, 但其远处转移率更低. 随着放化疗的介入, 直肠癌根治术后患者5年局部复发率下降至5%-13%, 但远处转移率仍然较高, 联合用药已成为化疗的趋势, 并且奥沙利铂联合氟尿嘧啶辅助治疗直肠癌效果由于单纯氟尿嘧啶[12], 为本研究联合用药提供了循证依据. 本研究还发现对照组与观察组患者总生存率为(79.2% vs 78.0%, P = 0.889), 无局部区域复发生存率LR-FS为(91.7% vs 84.0%, P = 0.247), 无远处转移生存率FDM为(75.0% vs 76.0%, P = 0.908), 均无显著性差异. 冯艳茹团队[13]通过在北京协和医学院展开的长达5年的随访发现, 联合卡培他滨与奥沙利铂并不能提高患者的生存率OS(78.1% vs 74.9%, P = 0.547)、DFS(74.4% vs 67.9%, P = 0.292)、LR-FS(94.5% vs 92.8%, P = 0.484)等指标, 与本研究结论基本一致. 何怡江[14]通过一项联合卡培他滨与奥沙利铂在Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌根治术后同步放化疗的前瞻性研究显示, 联合用药组与单药组术后3年内局部区域复发率并无显著性差异(3.1% vs 9.5%, P = 0.204). 本研究实验设计中奥沙利铂的用量为55-80 mg/m2, 参照国内北京中科院肿瘤医院确立的奥沙利铂80 mg/m2为联合卡培他滨用药的最大剂量, 而卡培他滨使用量参照北京协和医学院化疗剂量[13].

对于急性毒性反应, 急性毒性反应Ⅰ-Ⅳ级中, 观察组食欲下降、恶心、呕吐、放射性肠炎/腹泻的发生率均高于对照组(P<0.05), 神经毒性与手足综合征的发生率也高于对照组(P<0.05). 在急性毒性反应Ⅲ-Ⅳ级中, 观察组呕吐、放射性皮炎发生率高于对照组(P<0.05), 说明联合用药会增加消化道、神经系统的毒性反应, 与何怡江[14]研究结果不一致, 该研究发现联合卡培他滨与奥沙利铂并未增加Ⅰ-Ⅳ级毒性反应发生率, 但增加了Ⅲ-Ⅳ级毒性反应发生率(36.7% vs 15.1%), 结果偏差可能与本研究选取例数较少、放疗剂量选取不同有关. 蔡鹏[15]研究发现, 联合用药可增加消化道反应包括食欲下降、恶心、呕吐、腹泻及神经系统毒性的发生率, 与本研究结果基本一致. 刘俊等[16]研究发现, 影响中晚期直肠癌放疗效果的因素主要有直肠癌病理分期、淋巴结转移情况, 而术前同步放化疗对术后生存率影响并不大.

总之, 联合卡培他滨与奥沙利铂在Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌根治术同步放化疗有较好的化疗效果, 化疗有效率高, 但并未增加患者的总生存率, 无局部区域复发生存率, 无远处转移生存率FDM等生存获益指标, 而且增加了急性毒性反应发生率. 故Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术患者可依据术后不同情况, 选择合适的放化疗方案.

文章亮点
实验背景

直肠癌作为全球范围内发病率第三的恶性肿瘤, 具有确诊时间晚、治疗效果差及复发率高等特点. 卡培他滨作为口服氟尿嘧啶甲氨酸酯剂, 可以降解为5-氟尿嘧啶, 而5-氟尿嘧啶与其衍生物是治疗直肠癌的较好的化疗药物. 研究表明, 奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶治疗直肠癌可提高患者生存率, 改善患者的生存质量.

实验动机

本研究采用前瞻性对照研究卡培他滨联合奥沙利铂与单纯使用卡培他滨治疗Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌根治术, 通过观察放化疗效果, 生存收益指标及急性毒性反应等评价两种放化疗方法的优劣, 可为临床放化疗提供循证依据.

实验目标

主要实验目标是观察两种放化疗方法对Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌根治术后的放化疗有效率、生存指标包括总生存率、无局部区域复发生存率、无远处转移生存, 观察放化疗期间发生的急性毒性反应, 进一步综合评价两种放化疗方法的价值.

实验方法

选取湖州市中心医院2014-09/2015-09收治的Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术患者共98例, 按照随机数表法分为对照组与观察组, 对照组接受卡培他滨单药物同期放化疗, 观察组接受卡培他滨联合奥沙利铂同期放化疗. 比较两组患者放化疗效果、生存指标及不良反应情况.

实验结果

观察组放化疗有效率明显高于对照组放化疗有效率. 对照组与观察组患者总生存率、无局部区域复发生存率、无远处转移生存率、均无显著性差异. 在急性毒性反应Ⅰ-Ⅳ级中, 观察组食欲下降、恶心、呕吐、放射性肠炎/腹泻的发生率均高于对照组, 神经毒性与手足综合征的发生率也高于对照组. 在急性毒性反应Ⅲ-Ⅳ级中, 观察组呕吐、放射性皮炎发生率高于对照组.

实验结论

联合卡培他滨与奥沙利铂在Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌根治术同步放化疗有较好的化疗效果, 化疗有效率高, 但并未增加患者的总生存率, 无局部区域复发生存率, 无远处转移生存率FDM等生存获益指标, 而且增加了急性毒性反应发生率.

展望前景

本研究虽然得出联合卡培他滨与奥沙利铂治疗Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌根治术同步放化疗有较好的化疗效果, 化疗有效率高, 但其生存收益指标并未增加, 此结论可能受本研究随访时间过短、样本量较小影响, 并且本研究发现联合卡培他滨与奥沙利铂急性毒性反应发生率较高, 所以临床实践中应根据患者个人不同情况选择合适的放化疗方案.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

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编辑:闫晋利 电编:张砚梁

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