文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2016. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2016-03-18; 24(8): 1220-1226
在线出版日期: 2016-03-18. doi: 10.11569/wcjd.v24.i8.1220
幽门螺杆菌感染与糖尿病
宋淑然, 赵丽梅, 赵宝华
宋淑然, 河北医科大学第二医院检验科 河北省石家庄市 050000
赵丽梅, 河北医科大学第二医院消化内科 河北省石家庄市 050000
赵宝华, 河北师范大学生命科学学院 河北省石家庄市 050024
宋淑然, 副主任检验师, 主要从事医用微生物学与自身免疫性疾病的研究.
作者贡献分布: 宋淑然负责撰写文章; 赵丽梅修改; 赵宝华审校.
通讯作者: 宋淑然, 副主任检验师, 050000, 河北省石家庄市和平西路215号, 河北医科大学第二医院检验科. songshuran2015@163.com
电话: 0311-66002319
收稿日期: 2016-01-10
修回日期: 2016-01-27
接受日期: 2016-01-31
在线出版日期: 2016-03-18

糖尿病患者幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染率明显增加, H. pylori感染作为一个独立因素可促使胰岛素抵抗. 糖尿病患者中的H. pylori根除率较正常人为低, 合并H. pylori感染的糖尿病患者血糖波动范围增大, 血糖不易被控制, 治疗效果不佳, 而根除H. pylori后有助于改善糖尿病的进展. H. pylori感染与糖尿病并发症(如糖尿病肾病、动脉粥样硬化、胃轻瘫等)的发生也有一定关系. H. pylori感染影响糖尿病的机制可能与系统性炎症反应、血管内皮损伤和激素水平改变(如瘦素和胃饥饿素)等因素有关.

关键词: 幽门螺杆菌; 糖尿病; 高血糖; 胰岛素抵抗

核心提示: 糖尿病患者幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染率明显增加, H. pylori感染与糖尿病的一些并发症的发生相关, 根除H. pylori有助于改善糖尿病的进展. H. pylori感染影响糖尿病的机制可能与系统性炎症反应、血管内皮损伤和激素水平改变等因素有关.
引文著录: 宋淑然, 赵丽梅, 赵宝华. 幽门螺杆菌感染与糖尿病. 世界华人消化杂志 2016; 24(8): 1220-1226
Helicobacter pylori infection and diabetes mellitus
Shu-Ran Song, Li-Mei Zhao, Bao-Hua Zhao
Shu-Ran Song, Clinical Laboratory, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
Li-Mei Zhao, Department of Gastroenterology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
Bao-Hua Zhao, College of Life Sciences, Hebei Normal University, Shijiazhuang 050024, Hebei Province, China
Correspondence to: Shu-Ran Song, Deputy Director Inspector, Clinical Laboratory, the Second Hospital of Hebei Medical University, 215 Heping West Road, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China. songshuran2015@163.com
Received: January 10, 2016
Revised: January 27, 2016
Accepted: January 31, 2016
Published online: March 18, 2016

The rate of Helicobacter pylori (H. pylori) infection increases significantly in patients with diabetes mellitus. H. pylori infection as an independent factor can promote insulin resistance. H. pylori eradication rate is much lower in diabetic patients than in normal controls. Blood glucose levels tend to fluctuate more widely, and is not easy to be controlled in diabetic patients with H. pylori infection. Eradication of H. pylori can help to improve diabetic progression. H. pylori infection is related to the occurrence of diabetic complications, such as diabetic nephropathy, atherosclerosis, and gastroparesis. The mechanism of H. pylori infection affecting diabetes mellitus may be related to systemic inflammatory response, vascular endothelial damage and changes of hormone levels such as leptin and ghrelin.

Key Words: Helicobacter pylori; Diabetes mellitus; Hyperglycemia; Insulin resistance
0 引言

糖尿病(diabetes mellitus)患者常常存在胃功能异常, 而幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是引起的消化系炎症的重要因素, 是慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌的主要致病因子[1-3]. 糖尿病和H. pylori感染两者之间是否存在关系, 1996年Oldenburg等[4]首先报告了在糖尿病患者H. pylori感染率增加. 自此以后有大量的相关研究, 证实了糖尿病发病率与H. pylori感染之间存在明显关系, H. pylori感染是胰岛素抵抗的发病机制之一[5,6], 但也存在与之相矛盾的观点[7]. 因此, 进一步了解H. pylori感染在糖尿病中作用, 对早期发现葡萄糖调节异常以及在高危人群中预防糖尿病非常重要[8].

1 糖尿病患者H. pylori感染率

近年来有大量糖尿病患者与H. pylori感染关系的研究, 认为糖尿病患者H. pylori感染率明显增加, 而在前驱糖尿病患者中变化不大[9]. Bajaj等[10]报告了80例2型糖尿病患者, 有62例(77.5%)被检测出H. pylori感染, 而在对照组中仅有35例(58.3%), 两组间存在明显差别. H. pylori感染和未感染的糖尿病患者, 糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)水平的平均值分别为8.19%±1.16%、6.9%±0.84%, 认为糖尿病患者H. pylori感染增加, H. pylori感染与HbA1c的水平显著相关. 近来有关H. pylori感染与糖尿病关系的Meta分析显示, 糖尿病患者H. pylori感染率增加, 尤其是2型糖尿病患者[11]. Jeon等[12]发现糖尿病患者H. pylori阳性的例数是H. pylori阴性组2.7倍. 另一组研究[13]表明, 与对照组相比, 在伴有和不伴有消化不良症状的糖尿病患者, H. pylori感染率分别为77%和61%. 我国的研究情况也类似, Hsieh等[14]研究认为在中国, 长期H. pylori感染与高HbA1c水平、胰岛素分泌减少呈显著相关, 正确的H. pylori筛查结合血糖和HbA1c水平定期监测可能对血糖失调的早期检测和2型糖尿病预防有效.

Toporowska-Kowalska等[15]报道, 在儿童1型糖尿病患者H. pylori感染率为24.3%, 在H. pylori感染者血清HbA1c浓度明显高于未感染者(7.87%±1.51% vs 7.17%±1.46%; P<0.05). Chobot等[16,17]应用13C尿素呼气试验测定波兰1型糖尿病儿童和青少年H. pylori感染情况, 显示儿童中H. pylori感染率为10%-33%, 儿童1型糖尿病患者和健康儿童的H. pylori感染率相似, 且与血糖控制无关.

尽管多数研究认为糖尿病患者H. pylori感染率增加, 但也有研究提出不同观点. Ciortescu等[18]认为, 糖尿病患者与非糖尿病患者之间的H. pylori感染率并无明显差异(分别为7.31%、7.47%).

2 H. pylori与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指组织细胞对胰岛素介导的葡萄糖利用的反应性降低, 产生胰岛素抵抗的主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织, 是代谢综合征的重要组分, 也是糖尿病的重要病理生理特征, 除了遗传因素之外, 许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗, 近来研究H. pylori感染是引起胰岛素抵抗的因素之一. Gunji等[19]通过内稳态模型评估(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)分数定量评估胰岛素抵抗, 用多元回归模型分析血清H. pylori和HOMA-IR评分之间的关系, 结果显示, 99例胰岛素抵抗患者H. pylori血清阳性率明显高于1008例没有胰岛素抵抗患者(39.4% vs 28.7%, P = 0.027). 通过多元线性回归分析, 血清H. pylori和HOMA-IR评分有显著关联(r = 0.152, P = 0.001). 认为在大多数无症状人群中, H. pylori感染可作为一个独立因素对促进胰岛素抵抗有显著作用. Vafaeimanesh等[20,21]研究显示H. pylori感染的糖尿病患者其胰岛素抵抗程度远高于H. pylori阴性组, 相对于H. pylori阴性的患者来说, H. pylori阳性的患者需要更高水平的血清胰岛素来达到血糖控制程度.

Dogan等[22]观察了根除H. pylori治疗对胰岛素抵抗的影响, 通过前瞻性研究显示, 治疗后HOMA-IR明显降低(P<0.01), 在体质量指数≥25 kg/m2的患者中这种作用更加明显, 认为根除H. pylori治疗对胰岛素抵抗是有益的.

3 糖尿病对根除H. pylori的影响

根除H. pylori的疗效受多种因素的影响, 糖尿病是否会影响H. pylori的根除呢? 一些研究表明, 在糖尿病患者中的H. pylori的根除率较正常人为低. Ataseven等[23]进行的一项前瞻性、非盲、单中心队列研究, 对2型糖尿病患者进行为期14 d的H. pylori一线根治疗法, 糖尿病组根治率为59.5%, 远低于非糖尿病组的80.0%. Horikawa等[24]一项Meta分析显示, 在8项合格的研究中总共有693名参与者, 其中包括273例糖尿病患者, 糖尿病患者H. pylori根除失败的风险比非糖尿病患者更高(RR = 2.31, 95%CI: 1.72-3.11), 建议在糖尿病患者中, 通过延长疗程或开发新的疗法来根除H. pylori.

Ojetti等[25]在对接受H. pylori根除治疗的糖尿病患者的随访中发现, 糖尿病患者的H. pylori根除治疗后复发率显著高于非糖尿病患者. Candelli等[26]进行了一项H. pylori根除治疗后为期3年的随访研究, 结果显示, 与对照组相比, 糖尿病患者H. pylori再感染率更高. 然而, Naja等[27]研究表明, 在黎巴嫩, 根除H. pylori感染与胰岛素抵抗及与代谢综合征之间无关联.

4 H. pylori对糖尿病治疗效果的影响

糖尿病患者血糖波动受多种因素的影响, 感染可能是一个重要的原因. 早期的一些研究表明, 合并H. pylori感染的糖尿病患者血糖波动范围增大, 血糖不易被控制, 治疗效果不佳, 而根除H. pylori后有助于改善2型糖尿病患者的预后[15,28]. 有人采用平均血糖水平的标准差(standard deviation of blood glucose, SDBG)、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursion, MAGE)、最大血糖波动幅度(largest amplitude of glycemic excursions, LAGE)、低血糖例数作为血糖波动评估参数, 研究H. pylori感染对2型糖尿病患者血糖波动的影响, 结果显示2型糖尿病H. pylori阳性组的平均血糖、SDBG、MAGE、LAGE均高于糖尿病H. pylori阴性组(P<0.05), 认为H. pylori感染对于2型糖尿病患者血糖波动有明显影响, 根除H. pylori有益于控制血糖水平、保持血糖平稳和减少低血糖事件[29].

但两个最新的研究报告, 并不支持上述观点. Wada等[30]对2型糖尿病患者的研究显示, 根除H. pylori并不影响患者血糖控制. Horikawa等[31]一项包含13个研究的荟萃分析显示, 与H. pylori阴性糖尿病患者相比, H. pylori阳性糖尿病患者HbA1c水平无明显升高(P = 0.16), 认为没有足够的证据表明H. pylori感染对糖尿病患者血糖控制的不利影响.

5 H. pylori与糖尿病并发症

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病, 高血糖本身不一定造成危害, 但长期血糖增高, 会引起大血管、微血管受损, 并危及肾、心、脑、周围神经、眼睛、足等重要脏器损伤, 这些并发症严重影响患者的生活质量, 也是死亡的主要原因. 研究[32-34]显示, H. pylori感染与糖尿病并发症的发生发展有一定关系.

糖尿病肾病是糖尿病患者最重要的合并症之一, 存在复杂的代谢紊乱. 近年研究认为H. pylori感染是一个重要的危险因素, 研究显示H. pylori阳性的糖尿病患者的尿微量白蛋白水平高于H. pylori阴性者, 表明H. pylori感染和糖尿病患者尿微量白蛋白水平相关. Tanriverdı等[35]研究了93例糖尿病患者, H. pylori感染率为56.98%, 糖尿病H. pylori阳性组微量蛋白尿水平(186.7 mg/24 h±24.2 mg/24 h)显著高于糖尿病H. pylori阴性组(131.2 mg/24 h±11.6 mg/24 h, P = 0.012). H. pylori感染CagA阳性菌株的糖尿病患者发生尿微蛋白症的概率显著高于CagA阴性菌株对照组, CagA基因型可能与H. pylori引起糖尿病肾损伤有关. Yanik等[36]研究显示, 应用三联疗法根除H. pylori治疗后, 患者微量蛋白尿和空腹血糖水平均明显下降(P<0.05), 表明根除H. pylori对减少2型糖尿病患者微量蛋白尿具有一定效果. 最近Wang等[37]对涉及20000多名参与者的39项研究进行Meta分析, 研究H. pylori感染与糖尿病和糖尿病肾病的关系, 结果显示, H. pylori感染和患糖尿病肾病风险之间存在相关性(OR = 1.60, 95%CI: 1.10-2.33), 同时还表明这种作用在2型糖尿病患者较1型糖尿病患者更明显.

动脉粥样硬化是糖尿病血管病变的基础, 是心脑血管并发症发生发展的重要病理生理基础. 近来研究显示, H. pylori感染参与了动脉硬化的形成. 脉搏波速度(pulse wave velocity, PWV)是一项目前公认的评估动脉硬化的简易指标, Ohnishi等[38]通过测定PWV来探讨糖尿病患者H. pylori感染和动脉硬化的关系, 结果显示H. pylori感染的糖尿病患者PWV值较非H. pylori感染者明显增加(1877 cm/s±550 cm/s vs 1585 cm/s±331 cm/s, P = 0.0005), H. pylori感染是PWV独立的决定因素(β = 0.169, P = 0.022). 我国学者周怡等[39]也得到类似的研究结果. 2型糖尿病合并H. pylori感染者的冠心病、脑血管疾病、外周血管病变及周围神经病变患病率明显升高, 且易发生内膜中层厚度(intima-media thickness, IMT)增厚及颈动脉粥样斑块形成. Hamed等[28]研究表明, 在H. pylori感染的68例糖尿病患者中有18例(26.5%)检出颈总动脉斑块, 36例发生卒中(52.9%), 而H. pylori阴性的12例糖尿病患者均未发现颈总动脉斑块, 仅有2例发生卒中(16.7%), 与H. pylori阳性的非糖尿病患者相比, H. pylori阳性的糖尿病患者平均颈总动脉IMT明显增高(0.84 mm±0.17 mm vs 0.62 mm±0.08 mm, P<0.001). Longo-Mbenza等[40]研究表明H. pylori感染是发生颈动脉斑块的唯一的独立预测危险因素(OR = 2.3, 95%CI: 1.2-7.2, P<0.0001). 这些研究结果均支持H. pylori感染在糖尿病动脉粥样硬化中的作用.

糖尿病性胃轻瘫(diabetic gastroparesis, DGP)是糖尿病常见的消化系慢性并发症, 指胃动力障碍, 排空延迟, 但不伴有机械性梗阻的一组综合征. 为了解H. pylori与胃轻瘫的关系, 吴丽萍等[41]发现在2型糖尿病伴胃轻瘫组患者H. pylori感染率87.5%, 而不伴胃轻瘫组H. pylori感染率40.0%(P<0.005), 表明糖尿病伴胃轻瘫者H. pylori感染率明显高于不伴胃轻瘫者. 姚林华等[42]应用以埃索美拉唑加上抗生素组合的三联疗法10 d根治治疗, 结果显示, 尽管在糖尿病患者中疗效相对较差, 但根除H. pylori可以明显改善糖尿病胃轻瘫症状.

对于H. pylori感染和糖尿病并发症的关系, Wang等[43]对1998-2012年发表的相关文献进行了Meta分析, 涉及缺血性心脏病、视网膜病变、神经病变以及肾脏病变等8项研究, 表明糖尿病肾病和神经病变的发病风险与H. pylori感染可能存在一定关系. 另外, 在东亚人群和2型糖尿病患者中, H. pylori与糖尿病肾病的发生风险具有相关性. 通过积极开展H. pylori根除治疗以辅助达到降低糖尿病并发症发生率目的, 具有较好的应用前景.

6 H. pylori与糖尿病发病机制的研究

H. pylori感染对糖尿病发生发展影响的机制尚不明确, 也是目前研究的热点之一. 糖尿病患者高H. pylori感染率, 可能与糖尿病本身的免疫功能紊乱、胃肠功能紊乱(胃排空减慢、十二指肠运动弛缓等)以及胃黏膜非酶糖基化(non-enzymatic glycosylation)所致的胃黏膜病理和化学成分改变, 使H. pylori易于植入胃黏膜, 增加了2型糖尿病患者的H. pylori感染率[33,44]. 糖尿病患者H. pylori根除率低的原因, 可能与抗生素耐药性增加、抗生素生物利用度下降有关. 克拉霉素抵抗的原因是位于23S rRNA基因位点的肽酰转移酶1区域发生点突变, 该突变可导致克拉霉素无法与23S rRNA核糖体结合, 使其不能干扰细菌蛋白质的合成[45].

H. pylori感染对糖尿病血管病变有影响, H. pylori感染可能会导致系统性炎症和血管内皮损伤, 在H. pylori阳性的糖尿病患者炎症标志物水平显著高于H. pylori阴性患者(P<0.05)[35]. H. pylori感染可促使患者血液中IL-6、TNF-α水平等升高, 这些细胞因子可以直接导致血管内皮炎症, 激发脂质链的过氧化反应和LDL-C的氧化反应, 使过氧化物产生增多, 参与动脉粥样硬化形成[29].

近年来, 对于激素水平调节在H. pylori感染与糖尿病的关系也进行了一些探索, 瘦素(leptin)是一种使食欲减退的激素[46]. 胃饥饿素(Ghrelin)是胃底黏膜腺体分泌的一种28氨基酸多肽, 增加食欲, 促进脂肪的储存, 调制能量体内平衡, 两者具有相反的作用. 一项在男性成年人的研究显示[47], 与非H. pylori感染者相比, 在胃H. pylori感染者, 血清瘦素浓度降低, 而胃饥饿素浓度未见明显差异. Pacifico等[48]研究也显示, H. pylori感染者, 在基础状态下, 血清瘦素浓度降低, 胃饥饿素浓度无差异. 然而, 血清胃饥饿素浓度与H. pylori相关胃炎的严重程度呈负相关. 在根除H. pylori感染后, 经过6-12 mo随访, 瘦素浓度明显增加和胃饥饿素浓度逐渐减低. 研究[49,50]还显示瘦素和胃饥饿素的变化可能与胰岛素抵抗有关, 这些激素水平变化, 可改变脂质代谢和胰岛素敏感性, 因此瘦素和胃饥饿素可能与糖尿病的发生发展有一定关系, 但也有研究[51]并未显示他们之间的相关性, 因此在发病机制上还需要做进一步的研究.

7 结论

H. pylori感染是消化性溃疡、胃癌等胃部疾病的重要致病因子, 研究发现H. pylori感染还与一些胃外疾病的发生有关. 糖尿病患者H. pylori感染率增加, H. pylori感染与糖尿病并发症的发生相关, 根除H. pylori对稳定血糖, 减少并发症和改善糖尿病的进展具有一定的临床意义. 由于糖尿病的发病机制尚不明确, 影响因素较多, 文献研究中也存在一些争议, 所以H. pylori感染可能是糖尿病发生发展中影响因素之一, 还需要今后做出更为深入的研究.

评论
背景资料

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是消化性溃疡和胃癌等胃部疾病的重要致病因子, 研究显示H. pylori感染还与一些胃外疾病的发生有关, 尽管糖尿病的发病机制尚不明确, H. pylori感染可能是一个重要因素.

同行评议者

王兵, 主任医师, 上海交通大学附属第六人民医院中医科; 褚传莲, 副教授, 副主任医师, 山东大学附属济南市中心医院消化内科

研发前沿

糖尿病的发病机制复杂, 影响因素很多, 本文综述表明H. pylori感染在糖尿病的发生发展中可能发挥一定作用, 但也有不同的观点, 需要今后做进一步深入研究.

相关报道

关于H. pylori感染在糖尿病发病中的作用, 本文通过综述国内外文献中大量的随机对照研究、流行病学调查、Meta分析等论述了两者之间的相关性, 但是其确切性和关键机制尚不明确.

创新盘点

本文全面系统综述了H. pylori感染与糖尿病的关系, 包括糖尿病患者H. pylori感染率、糖尿病对根除H. pylori的影响、H. pylori对糖尿病治疗效果的影响、H. pylori与糖尿病并发症等, 并探讨了H. pylori与糖尿病发病机制的研究.

应用要点

糖尿病发病机制不明, H. pylori感染可能是重要因素之一, 根除H. pylori感染对稳定血糖, 减少并发症具有一定临床意义.

名词解释

胰岛素抵抗: 各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用效率下降, 机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症, 以维持血糖的稳定.

同行评价

本文较好地反映了H. pylori感染在糖尿病发病中的作用, 比较有特色、具有新颖性, 手稿的科学性、创新性和可读性较强, 具有一定的临床应用价值.

编辑: 郭鹏 电编: 闫晋利

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