病例报告 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2016. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2016-06-18; 24(17): 2762-2766
在线出版日期: 2016-06-18. doi: 10.11569/wcjd.v24.i17.2762
先天性胆总管囊肿术后获得性八因子缺乏症2例报告并文献复习
朱晓雯, 潘光栋, 刘强, 卢五昌
朱晓雯, 柳州市人民医院重症医学科 广西壮族自治区柳州市 545006
潘光栋, 刘强, 卢五昌, 柳州市人民医院肝胆胰外科 广西壮族自治区柳州市 545006
朱晓雯, 主治医师, 主要从事外科重症疾病及术后监护的研究.
基金项目: 广西自然科学基金资助项目, Nos. 桂科青0728120, 桂科自0832276; 柳州市应用技术研究与开发基金资助项目, No. 2008031424.
作者贡献分布: 收集资料并完成写作由朱晓雯完成; 潘光栋负责诊治、资料收集和文章格式校对; 刘强与卢五昌负责诊治、查找文献.
通讯作者: 潘光栋, 主任医师, 545006. 广西壮族自治区柳州市城中区文昌路8号, 柳州市人民医院肝胆胰外科. pgdhx@126.com
电话: 0772-2662012
收稿日期: 2016-04-14
修回日期: 2016-05-09
接受日期: 2016-05-16
在线出版日期: 2016-06-18

获得性八因子缺乏症(acquired hemophilia, AH)是一种少见而严重的自身免疫性出血性疾病. 好发于中老年患者, 往往因产生自身抗凝血因子Ⅷ的抗体而引起八因子缺乏. 其出血表现与血友病甲(hemophilia A, HA)相似, AH多数继发于或伴发内科疾病. 本文报道2例继发于先天性胆总管囊肿术后的AH年轻患者, 并结合文献, 就其发病原因、发病机制、临床表现、诊断和治疗进行复习讨论, 以提高对其认识.

关键词: 获得性八因子缺乏症; 外科手术; 疗效

核心提示: 获得性八因子缺乏继发或伴发于内科疾病, 包括免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠等, 鲜见继发于外科手术后的报道. 本文报道2例均为术后出血经常规外科止血效果欠佳而确诊, 疾病诊断均为先天性胆总管囊肿. 术后表现为创面渗血且量大的患者应该警惕血液疾病可能, 进一步排除.
引文著录: 朱晓雯, 潘光栋, 刘强, 卢五昌. 先天性胆总管囊肿术后获得性八因子缺乏症2例报告并文献复习. 世界华人消化杂志 2016; 24(17): 2762-2766
Acquired hemophilia A in patients after surgery for congenital choledochal cysts: Report of two cases and review of the literature
Xiao-Wen Zhu, Guang-Dong Pan, Qiang Liu, Wu-Chang Lu
Xiao-Wen Zhu, Intensive Care Unit, People's Hospital of Liuzhou City, Liuzhou 545006, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Guang-Dong Pan, Qiang Liu, Wu-Chang Lu, Department of Hepatobiliary Surgery, People's Hospital of Liuzhou City, Liuzhou 545006, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by: Natural Science Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nos. 0728120, 0832276; Applied Technology Research and Development Foundation of Liuzhou City, No. 2008031424.
Correspondence to: Guang-Dong Pan, Chief Physician, Department of Hepatobiliary Surgery, People's Hospital of Liuzhou City, 8 Wenchang Road, Chengzhong District, Liuzhou 545006, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. pgdhx@126.com
Received: April 14, 2016
Revised: May 9, 2016
Accepted: May 16, 2016
Published online: June 18, 2016

Acquired hemophilia (AH) is an uncommon severe autoimmune disease caused by the deficiency of clotting factor Ⅷ due to the presence of autoimmune response antibody. Most of AH cases are secondary, with bleeding manifestations similar to those of hemophilia A. Here we report two cases of young patients with HA developing after surgery for congenital choledochal cysts. We also performed a literature review to summarize the pathogenesis, mechanism, clinical features, diagnosis and treatment of this condition.

Key Words: Acquired hemophilia A; Surgery operation; Therapeutic effect
0 引言

获得性八因子缺乏症(acquired hemophilia, AH)是一种少见而严重的自身免疫性出血性疾病[1]. 好发于中老年患者, 往往因产生自身抗凝血因子Ⅷ的抗体而引起八因子缺乏. 其出血表现与血友病甲(hemophilia A, HA)相似, 但其流行病学、发病机制、临床特征及治疗方法与HA完全不同, 极易因误诊而延误病情[2]. 文献报道的AH多数继发于或伴发内科疾病[2-12]. 本文报道柳州市人民医院近年遇到的2例AH继发于外科手术后, 结合文献分析其起病特点及诊治教训.

1 病例报告

病例1: 男性, 25岁, 因"持续性右上腹痛1 wk"于2016-01-20入院. 查体: 体温38.9 ℃, 脉搏82次/min, 呼吸20次/min, 血压132/80 mmHg. 全身皮肤、巩膜明显黄染. 右上腹局部膨隆, 压痛、反跳痛, 胆囊区压痛, 墨菲氏征阴性, 肝脾肋下未及, 肝肾区无叩痛, 移动性浊音阴性, 肠鸣音正常, 双下肢无水肿. 白细胞(white blood cell, WBC)15.54×109/L, 红细胞数5.33×1012/L; 血红蛋白159.0 g/L; 血小板数152×109/L; 淋巴细胞百分率7.9%; 中性粒细胞百分率91.4%; 肝功能: 总胆红素106.6 μmol/L, 直接胆红素69.1 μmol/L, 总蛋白71.7g/L, 白蛋白43.7 g/L, 球蛋白28.0 g/L; 谷丙转氨酶169 U/L; 谷草转氨酶90 U/L; γ-谷氨酰转移酶454.3 U/L, 总胆汁酸242.6 μmol/L; 血糖6.64 mmol/l; 总胆固醇1.91 mmol/L; 甘油三酯0.28 mmol/L; 高密度脂蛋白胆固醇1.00 mmol/L; 低密度脂蛋白胆固醇0.78 mmol/L; 5-核苷酸酶21 U/L. 超敏C反应蛋白99.34 mg/L. 尿淀粉酶1057 U. CA19-9 9633.95单位/L. 凝血功能正常. 影像学检查发现胆总管囊性扩张(图1A, B). 血培养无细菌生长. 诊断: 胆总管囊肿并胆管炎. 给予抗感染、退黄、支持、对症治疗1 wk后, 体温下降, 复查血常规、超敏C反应蛋白、淀粉酶基本正常. 总胆红素159.0 μmol/L, 直接胆红素108.7 μmol/L, 间接胆红素50.3 μmol/L, 总蛋白60.2 g/L, 白蛋白29.8 g/L, 球蛋白30.4 g/L; 谷丙转氨酶108 U/L; 谷草转氨酶94 U/L; γ-谷氨酰转移酶176.2 U/L; 总胆汁酸83.6 μmol/L. 胆道炎症控制后行胆总管囊肿切除、肝管空肠Roux-en-Y吻合, 术程顺利, 术中出血400 mL. 术后第2天起出现腹腔引流液红色, 逐渐增多. 家属拒绝再次手术探查止血, 经输血、改善凝血功能、支持治疗, 出血未停止. 术后第5天再次手术探查, 发现腹腔大量陈旧性血块, 清除积血后发现术野广泛渗血, 给予纱布填塞止血. 术后多次复查活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)均明显延长, 从59.7-180.0 s. 凝血因子Ⅷ活性4.3%-64.8%, IX: c 79%, XI: c 110%, vWF 61%. 经输注冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原、新鲜血浆等, 再次纱布填塞, 出血未能停止, 抢救无效死亡.

图1
图1 患者腹部CT扫描. A, B: 病例1腹部CT扫描; C, D: 病例2腹部CT扫描. A: 明显扩张的胆总管和胆囊; B: 扩张的胆总管胰腺段; C: 极度扩张的胆总管及胆囊; D: 极度扩张的胆总管胰腺段.

病例2: 男性, 39岁, 因"反复右上腹痛7 d"于2010-07-16入院. 疼痛向右侧肩背部放射, 无畏寒、发热. 查体: 体温36.7 ℃, 脉搏80次/min, 血压118/76 mmHg. 全身皮肤、黏膜轻度黄染. 腹平软, 右上腹轻压痛, 墨菲氏征阴性. 辅助检查: 血常规WBC 10.62×109/L; 红细胞计数4.68×1012/L; 血红蛋白测定143.0 g/L; 血小板计数477×109/L; 淋巴细胞百分率15.1%; 中性粒细胞百分率73.7%. 总胆红素60.5 μmol/L; 直接胆红素49.0 μmol/L; 间接胆红素11.5 μmol/L; 总蛋白68.2 g/L; 白蛋白40.9 g/L; 球蛋白27.3 g/L; 谷丙转氨酶51 U/L; 谷草转氨酶62 U/L; γ-谷氨酰转移酶371.9 U/L; 总胆汁酸30.2 μmol/L. 尿淀粉酶1153 U. 凝血功能正常. 上腹CT检查显示胆囊炎、胆囊结石、胆总管囊肿(图1C, D). 诊断: 胆总管囊肿、胆囊结石、急性胆囊炎. 给予抗感染、退黄、支持、对症治疗, 3 d后行胆总管囊肿切除、肝管空肠Roux-en-Y吻合术, 术程顺利, 术中出血1800 mL. 术后第1天, 腹腔引流液色红、量多, 复查血常规显示血红蛋白进行性下降, 考虑腹腔内出血, 给予紧急剖腹探查发现腹腔内陈旧性积血约2000 mL, 创面渗血. 予以纱布填塞止血. 术后复查凝血功能APTT进行性延长, 明显异常. 考虑活动性血友病, 查Ⅷ因子活性7.0. 证实诊断, 即予大量激素、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原、新鲜血浆等治疗, 腹腔引流逐渐减少、复查APTT逐渐恢复. 3 wk后出血停止, 予以激素减量至停用. 住院40 d, 痊愈出院.

2 讨论
2.1 病因及发病

AH又称获得性血友病甲(acquired hemophilia A, AHA), 是由于机体形成针对凝血因子Ⅷ的自身抗体而导致凝血异常的一类疾病, 临床少见, 发病率为(1-4)/100万, 但90%的患者会出现致命性的出血, 病死率达8%-22%[13]. 但是, 近年的报道呈增多趋势, 可能与人们对其认识提高而发现有关[8]. 所以有作者认为并非罕见, 可见于各年龄段, 临床表现异质性高, 儿童患者症状较轻.

常见于AHA相关的基础疾病或临床情况包括自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠等, 另有50%的AHA无确切病因. 文献报道与AHA相关的结缔组织病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、多发性肌炎、ANCA相关血管炎、巨细胞动脉炎等, 且多为个案报道[5-7]. 国内最大宗报道是单中心22例[8]. 临床报道AHA可见于任何年龄, 但最多见于60-80岁老年人[13]. 本组2例患者均为年轻男性, 无基础内科疾病, 家族中也无先天性血友病病史. 因反复胆道感染、黄疸住院手术治疗, 术前常规检查未见异常. 术中出血较多, 术后出血表现为引流量多, 经常规输注新鲜血浆、止血等无效. 再次手术发现无确切血管性出血才考虑血液性疾病. 该2例患者均为先天性胆总管囊肿, 并无自身免疫性疾病. 先天性疾病是否与AHA的发病有关, 有待证实. 术后发现的AHA, 近年也有文献报道[14-16], 应该引起注意, 与合并内科疾病的八因子缺乏症不同, 术后患者受到术后出血并发症的影响, 容易混淆诊断, 往往手术医生首先考虑与手术有关的并发症. APTT明显延迟是提示获得性血友病的重要指标. 因此, 对于术后引流量多且色红, 经积极输血、改善凝血功能等治疗无改善, 再次手术探查未发现血管性出血的, 高度警惕此症可能, 必须进一步检查, 争取尽早治疗, 以求良好预后. 本组病例1, 因为对此病认识不足, 未能早期诊断, 耽误了最佳治疗时机, 教训深刻.

2.2 治疗及预后

AH的出血发生率很高, 一旦确诊, 需要立即治疗. 作为手术患者, 最好请血液科专家协助治疗, 补充FⅧ时要足量使用, 尤其是抗体滴度低的患者, 同时尽早使用糖皮质激素类药物清除抗体, 清除抗体是治愈本症的根本方法. 目前最常用的清除抗体的免疫抑制治疗方案是单用皮质类固醇或者联合应用环磷酰胺, 疗程足够长. 有文献报道, 予以大剂量强的松冲击治疗, 至少持续6 wk, 冲击治疗, 可使1/3的患者体内自身抗体清除[17]. 疗效不佳者, 可以使用新型制剂如利妥昔单抗, 可以达到84%的有效率[18]. 对于术后患者, 还要注意免疫抑制剂对伤口愈合的影响以及可能导致消化道出血并发症, 特别是吻合口的愈合受到影响而出现吻合口漏, 注意畅通引流、延迟引流管拔除, 保护胃肠道黏膜. 本组例2患者, 使用甲强龙过程中, 术后15 d出现胆漏, 经加强引流, 激素停用16 d后吻合口愈合, 拔除引流管.

使用凝血酶原复合物、新鲜血浆等, 可以促进旁路凝血, 有一定的止血效果, 但要注意引起血栓的风险. 按照体质量使用, 有效后及时减量, 不可突然停用.

总之, AH是临床少见的一组疾病, 与HA有着不同的遗传学及临床特点, 临床医生需要对该类疾病有足够的认识, 做到及时诊断及正确治疗. 术后出现者要尽早与手术并发症鉴别诊断, 及时监测FⅧ的活性及血清抗体的滴度.

评论
背景资料

获得性八因子缺乏症(acquired hemophilia, AH)是少见而严重的出血性疾病, 表现与血友病甲类似, 但发病机制及处理有所不同, 必须及时鉴别诊断. 本文报道2例外科手术后严重的腹腔内术野出血, 再次手术探查未发现血管性出血, 进一步检查确诊AH. 对于外科手术后术野异常出血的患者, 必须警惕此病可能.

同行评议者

孔静, 副教授, 副主任医师, 中国医科大学附属盛京医院胆道、血管外科、微创外科

研发前沿

AH的发病机制较为清楚, 临床实践中重要的是早期发现, 治疗上除了传统治疗, 近年来强调糖皮质激素的大量、长程使用, 激素疗效差者可以联合应用重组活化Ⅶ因子和小剂量利妥昔单抗.

相关报道

AH少见, 文献报道AH多见于内科疾病且多为个案报道, 但其表现为严重的出血, 若不及时处理, 预后不佳. 近年来陆续有伴发于外科手术后的八因子缺乏症, 包括微创手术后的严重异常出血病例.

创新盘点

AH患者体内产生抗八因子的自身抗体而影响凝血. 文献报道多为内科疾病继发或伴发. 本文报道2例均为继发于先天性胆总管囊肿术后, 先天性胆总管囊肿可能与自身免疫有关, 提示临床医生对于与自身免疫有关的疾病, 患者接受外科手术后出现异常的出血时, 必须警惕此病的可能.

应用要点

AH少见但严重, 与血友病甲的治疗不同, 鉴别诊断很重要. 临床实践中, 外科手术后异常出血的患者, 特别是与自身免疫相关的疾病患者, 注意血液病的排查.

同行评价

本文介绍了一种少见的能引起严重出血的疾病AH, 从发生原因、临床特点、及治疗方面做了详细的描述, 指导外科医生对于术后腹腔内出血的患者及早做出正确的诊断, 有一定的临床意义.

编辑:郭鹏 电编:都珍珍

1.  Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G. Acquired hemophilia A: a concise review. Am J Hematol. 2005;80:55-63.  [PubMed]  [DOI]
2.  孙 彩虹, 杜 锋蔚, 韦 菊英. 获得性八因子缺乏症5例诊治分析. 中华急诊医学杂志. 2015;24:103-105.  [PubMed]  [DOI]
3.  薄 兰君, 付 建非, 顾 风英. 获得性血友病1例报告. 中国实用内科杂志. 2001;21:376-376.  [PubMed]  [DOI]
4.  李 益清, 尹 松梅, 聂 大年, 王 秀菊, 谢 双锋, 马 丽萍, 吴 裕丹. 获得性血友病甲2例报告并文献复习. 新医学. 2008;39:665-667.  [PubMed]  [DOI]
5.  郑 东辉, 张 白玉, 戴 冽, 吴 系美, 莫 颖倩. 自身免疫性疾病合并获得性血友病A四例临床分析并文献复习. 中华风湿病杂志. 2009;13:719-720.  [PubMed]  [DOI]
6.  冯 云路, 郑 文洁, 李 剑, 张 文, 赵 岩. 结缔组织病相关获得性血友病甲4例报告并文献复习. 北京医学. 2010;32:83-85.  [PubMed]  [DOI]
7.  邓 海鸥, 翁 建宇, 杜 欣. 获得性血友病A六例报告. 中华血液学杂志. 2011;32:210-211.  [PubMed]  [DOI]
8.  杨 春晨, 余 自强, 张 威, 曹 丽娟, 苏 健, 沙 萍萍, 白 露, 王 兆钺, 阮 长耿. 单中心22例获得性血友病的回顾性临床研究. 中华血液学杂志. 2015;36:107-111.  [PubMed]  [DOI]
9.  Notarnicola A, Pesce V, Scaraggi A, Maccagnano G, Vicenti G, Moretti B. Total hip replacement in a patient with acquired haemophilia A: a case report and literature review. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011;22:436-439.  [PubMed]  [DOI]
10.  Hosoya Y, Matsumura M, Madoiwa S, Zuiki T, Matsumoto S, Nunomiya S, Lefor A, Sata N, Yasuda Y. Acquired hemophilia A caused by factor VIII inhibitors: report of a case. Surg Today. 2013;43:670-674.  [PubMed]  [DOI]
11.  Forsyth AL, Giangrande P, Hay CR, Kenet G, Kessler CM, Knöbl PN, Llinás A, Santagostino E, Young G. Difficult clinical challenges in haemophilia: international experiential perspectives. Haemophilia. 2012;18 Suppl 5:39-45.  [PubMed]  [DOI]
12.  Barbara DW, McKenzie KM, Parikh SA, Ashrani AA, Pruthi RK, Burkhart HM, Suri RM, Mauermann WJ. Successful Perioperative Management of Severe Bleeding From Undiagnosed Acquired Factor VIII Inhibitors. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2015;29:731-734.  [PubMed]  [DOI]
13.  Franchini M, Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors. Blood. 2008;112:250-255.  [PubMed]  [DOI]
14.  杨 芳欣, 张 海涛. 胃低分化腺癌继发获得性血友病甲1例. 陕西肿瘤医学. 2003;11:16-17.  [PubMed]  [DOI]
15.  Hollmig ST, Perry AG, Cook J. Acquired hemophilia: a potentially life-threatening etiology of persistent bleeding after Mohs micrographic surgery. Dermatol Surg. 2014;40:1056-1058.  [PubMed]  [DOI]
16.  Plog U. [A 79-year-old patient with severe bleeding after colon surgery and normal global coagulation parameters]. Internist (Berl). 2013;54:1510-1512.  [PubMed]  [DOI]
17.  Collins PW. Management of acquired haemophilia A. J Thromb Haemost. 2011;9 Suppl 1:226-235.  [PubMed]  [DOI]
18.  赵 澜, 徐 杨, 赵 晔, 张 旭辉, 仇 惠英, 王 兆钺, 吴 德沛, 孙 爱宁. 小剂量利妥昔单抗联合重组活化VII因子治疗获得性血友病A一例. 中华内科杂志. 2012;51:727-728.  [PubMed]  [DOI]