文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2015. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2015-10-08; 23(28): 4529-4535
在线出版日期: 2015-10-08. doi: 10.11569/wcjd.v23.i28.4529
急性胰腺炎并发门静脉系统血栓形成的研究进展
李爽, 张桂信, 尚东
李爽, 张桂信, 尚东, 大连医科大学附属第一医院普外科 辽宁省胆胰疾病中西医结合治疗中心 辽宁省大连市 116011
李爽, 在读博士, 主要从事胆胰疾病的微创治疗研究.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 81373875.
作者贡献分布: 本文综述由李爽完成; 张桂信与尚东审校.
通讯作者: 尚东, 教授, 主任医师, 116011, 辽宁省大连市西岗区中山路222号, 大连医科大学附属第一医院普外科. tougao1971@163.com
电话: 0411-83635963
收稿日期: 2015-07-20
修回日期: 2015-09-09
接受日期: 2015-09-11
在线出版日期: 2015-10-08

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的临床过程复杂多变, 伴有多种局部或全身并发症. 门静脉系统血栓形成是其相对罕见的类型, 通常是在行增强计算机断层扫描(computed tomography, CT)评估胰腺坏死程度时偶然发现, 临床医生只注意AP的诊治, 而忽视门静脉系统血栓的形成, 以致延误病情. 既往胰腺炎合并门静脉系统血栓的研究大多是来自于慢性胰腺炎, 针对AP研究较少, 而且有文献报道其可以自发再通, 是否行抗凝治疗还存在争议, 缺少一个标准的治疗方案. 本文旨在探讨AP并发门静脉系统血栓形成的临床特点及早期诊治方法, 提高临床医生对本病的认识, 为临床提供更好的诊治策略.

关键词: 急性胰腺炎; 门静脉; 血栓形成; 抗凝治疗

核心提示: 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)并发门静脉系统血栓形成(portal venous system thrombosis)相对罕见, 常见于酒精性AP, 其发病基础是血管周围的直接炎症过程而不是血栓前状态和血液高凝状态. 如果血栓是近期形成且没有出血倾向, 抗凝治疗是安全有效.
引文著录: 李爽, 张桂信, 尚东. 急性胰腺炎并发门静脉系统血栓形成的研究进展. 世界华人消化杂志 2015; 23(28): 4529-4535
Portal venous system thrombosis complicating acute pancreatitis
Shuang Li, Gui-Xin Zhang, Dong Shang
Shuang Li, Gui-Xin Zhang, Dong Shang, Department of General Surgery, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University; Treatment Center of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine for Pancreatico-Biliary Diseases, Dalian 116011, Liaoning Province, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81373875.
Correspondence to: Dong Shang, Professor, Chief Physician, Department of General Surgery, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, 222 Zhongshan Road, Xigang District, Dalian 116011, Liaoning Province, China. tougao1971@163.com
Received: July 20, 2015
Revised: September 9, 2015
Accepted: September 11, 2015
Published online: October 8, 2015

Acute pancreatitis (AP) is an acute inflammatory disease of the pancreas characterized by local or systemic complications. Portal venous system thrombosis (PVT) is a relatively rare complication, which is often an incidental finding on contrast-enhanced computed tomography (CECT) performed to assess symptoms or local complications. If clinicians focus on AP while ignoring PVT, it may have serious clinical consequences. Previous studies on PVT complicating pancreatitis focused principally on chronic pancreatitis (CP) patients. Only a few single-center studies have been reported in foreign countries, and there are rare studies in China. For PVT complicating AP, there is still controversy over whether to implement anticoagulation therapy or not, suggesting the lack of a standardized treatment. This paper aims to explore the characteristics and treatment of PVT complicating AP and reviews the literature with an aim to raise awareness of this complication.

Key Words: Acute pancreatitis; Portal vein; Thrombosis; Anticoagulation therapy
0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是外科常见急腹症, 是一种胰腺相关的炎症性疾病, 临床过程复杂多变, 其特点是在多种是始动因素下引起的胰腺消化酶异常激活, 对局部产生自我消化作用而引起. 依据是否存在并发症和器官功能障碍持续时间, 2012年修订版亚特兰大分类标准将AP分为轻症、中重症、重症3种临床分型[1]. 大多数轻症AP临床过程轻微, 能够自愈, 但中重症及重症AP伴有多种并发症, 急性胰周液体积聚、胰腺假性囊肿、胰腺脓肿、胸腔积液、消化系漏等相对常见. 门静脉系统血栓形成(portal venous system thrombosis, PVT)是相对罕见的类型, 是指门静脉、脾静脉、肠系膜上静脉的血栓形成, 单独或同时受累. 由于大多数患者没有明显的临床症状或者被原有病情所掩盖, 通常是在行腹部增强CT评估胰腺坏死程度时偶然发现, 临床医生往往忽视PVT, 而只注重AP的诊治, 以致延误病情, 最终可导致肝脏衰竭、肠道缺血、脾功能亢进、食管胃底静脉曲张破裂出血等严重并发症, 甚至危及生命. 既往胰腺炎并发PVT的研究大多是来自于慢性胰腺炎[2,3], 针对AP研究较少, 而且是否行抗凝治疗还没有达成共识, 缺少一个标准的治疗方案. 本文将就AP并发PVT的最新研究进展做一综述, 希望能够提高临床医生对这一并发症的认识, 为临床诊疗工作提供最佳的策略.

1 发病情况

目前针对AP并发PVT研究较少,目前国外仅有几个单中心的研究, 发病率为1.8%-24.0%[4-7]. 由于缺乏大规模、多中心的研究, 其确切的发病率还不得而知, 但近年来发病率有逐年升高的趋势, 可能与AP诊治的规范化以及增强CT对诊断血栓形成的敏感性增高有关[8], 尤以中重症和重症AP为主. Butler等[9]发表的一项荟萃分析中, 胰腺炎合并脾静脉血栓形成的发病率为14.1%, 其中22.6%合并AP, 12.4%合并慢性胰腺炎. 但是在我们国家, 还没有较为系统的研究, 往往以个案报道形式出现, 加上我们的诊疗实践中, 并未发现相当数量的患者, 可推知我国的发病率可能低于国外文献报道, 其原因可能如下: (1)Dörffel等[10]报道PVT好发于酒精性AP, 而不是胆源性AP, 在欧美国家, 大量饮酒是AP的重要原因, 在男性中更为明显[11], 而在我们国家, 酒精性胰腺炎所占的比例远低于国外, 可能是导致发病率低的一个原因; (2)多数AP患者易于明确诊断且临床过程轻微, 因此腹部增强CT不必作为常规检查[12], 而且血栓形成早期的临床症状无特异性, 常常被AP症状所掩盖, 致使一部分患者未行此项检查而发生漏诊, 降低了报道发病率; (3)在2012年修订版亚特兰大分类标准发布之前, 对AP病情认识的不同, 病例入选标准不同, 有的是以中重症及重症AP为基础[13], 所以国外文献报道的发病率较实际可能被估高.

2 病因和发病机制

门静脉系统容易形成血栓与其解剖特点密切相关, 其起止端均为毛细血管, 主干和较大的分支无瓣膜, 两侧压力差小, 血流速度相对缓慢, 多种局部或全身因素可导致血栓的形成[14]. AP时腹腔内炎症可引起一过性的血栓前状态, 包括抗凝血酶Ⅲ缺乏症、蛋白质C和S缺乏症[15]. AP早期所并发的全身炎症反应综合征, 产生和释放多种炎性介质及细胞因子能够使毛细血管通透性增加, 大量血管内液体丢失在第三间隙, 引起胰周积液、腹腔积液、胸腔积液, 是机体内液体异常分布和血液浓缩的重要原因[16]. 多种炎症细胞因子如白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL- 6、IL -8及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)可破坏功能完整的细胞, 发生桥联作用, 引起细胞聚集从而导致血浆黏度增加, 同时一氧化氮的过量释放可促使胰腺实质及胰腺周围血管扩张, 导致血流淤滞[17,18]. 同时白细胞过度激活产生大量氧自由基加速诱导血小板、白细胞的聚集[19,20]. 以上因素引起的血液高凝状态和血栓前状态, 既往被认为是导致AP早期门静脉系统血栓形成及加重的原因[21].

最新研究[4,6,7,10]表明, AP并发PVT的主要原因是局部压迫和血管周围直接炎症过程, 而不是血栓前状态或血液高凝状态. 多数患者伴有急性胰周液体积聚或胰腺坏死(伴或不伴感染), 考虑为局部积液或坏死组织对血管的直接损害, 血管痉挛、血管内膜受损、管壁增厚、管腔狭窄是导致血栓形成的主要原因. AP时易累及门静脉系统及分支, 这与胰腺和门静脉系统的解剖学关系有关. 肠系膜上静脉和脾静脉在胰颈后方汇合为门静脉, 主要收集胰十二指肠上静脉、胃左静脉和胆囊静脉. 脾静脉走形于胰腺背面, 主要收集胃短静脉、胰腺静脉、胃网膜左静脉和肠系膜下静脉. 当局部积液或坏死组织存在时, 脾静脉是最常受累的血管. 门静脉及其分支阻塞后, 可形成丰富的侧枝循环. 脾静脉及门静脉远端阻塞后, 脾脏血液经胃短静脉逆流至胃底静脉网, 再经胃左、胃右静脉回流至肝脏, 引起胃黏膜下静脉扩张, 这是形成孤立性胃底静脉曲张的基础[22]. 肝炎后肝硬化引起肝内型门脉高压症, 主要表现为食管下段静脉曲张, 这是二者的不同之处[23].

3 临床表现

AP的临床表现和血栓形成的表现往往相混淆, 当AP引起多系统并发症时, 常常以其他合并症为主要表现, 而血栓形成的表现主要与栓子的部位, 形成的缓急, 受累的范围, 及有无侧枝循环等因素有关. 少数表现为急性期, 起病突然, 腹痛剧烈, 很快出现肠坏死致腹膜炎等表现[15]. 大多数起病较缓和, 血栓多形成于门静脉系统主干, 呈不完全性阻塞, 当内脏静脉侧枝循环逐渐建立且管腔未完全阻塞时, 这时症状往往无特异性, 可仅有腹部不适、腹部胀痛、腹泻、恶心、呕吐、低热、乏力等表现, 且易被AP症状所掩盖, 可持续数天或数周而不发生肠缺血坏死, 进入亚急性期. 随着血栓的进展, 内脏静脉侧枝循环广泛建立, 形成门静脉海绵样变标志着进入慢性期, 此期多为门脉高压症表现, 腹水、脾大、食管胃底静脉曲张破裂出血等[24].

4 诊断

在PVT患者中, 可有肝功能的轻度异常、白细胞的非特异性增多, 当病情较重或合并脱水时, 表现出血液浓缩状态[25,26]. 但与AP合并存在时, 也会有上述异常, 因此常规实验室检查对诊断血栓形成的意义不大. 可有蛋白质C、蛋白质S、抗凝血酶等的缺乏, 血清D-二聚体通常是升高的, 对判断血栓形成有重要意义[27]. 凝血因子V的Leiden点突变、凝血酶原G20210A突变是血栓形成的遗传易感因素[28,29]. 但最新文献报道, Rebours等[28]对酒精性AP并发PVT的患者进行易栓症筛查, 发现胰腺局部炎症是血栓形成的主要因素, 而血栓形成倾向并不增加门静脉系统血栓形成的危险, 不推荐全面系统地易栓症筛查. 静脉血栓的检出主要靠超声和影像学检查.

4.1 超声

彩色多普勒超声常作为首选, AP发展到门静脉系统栓塞需要一段时间, 开始时表现为静脉管壁增厚、管壁回声增强、管腔内径变小, 逐渐被实质性回声充填, 最后演变为门静脉系统栓塞[30,31]. AP患者大多肠腔积气扩张, 彩超诊断血栓形成的灵敏度、特异度在66%-100%[24]. 近年来超声内镜的应用越来越普及, 超声内镜不仅能够清晰的显示胰腺实质和胰管的改变, 而且在评估门静脉系统通畅程度方面比经腹超声更加准确, 而且对食管旁和胃底的静脉曲张的诊断较为敏感[32,33].

4.2 增强CT

增强CT是最常用的手段, 既可以评估胰腺坏死的程度, 又可以对血管结构、管壁及邻近的肠系膜进行评估. 静脉期或门脉期成像, 表现为管腔内斑点状、结节状或条柱状充盈缺损, 完全闭塞时由于管壁强化而血栓不强化表现为"双轨征", 是确诊血栓的最可靠征象[34]. CT血管造影(computerized tomography angiography, CTA)能够提供适当的解剖定位, 发现血管内和血管外的异常, 对小的壁内血栓和肠系膜水肿显影良好. CTA诊断PVT灵敏度、特异度可达到90%以上[35].

4.3 核磁共振成像

磁共振是诊断胰腺疾病及其周围血管走形最先进的手段, 表现为T1WI上血栓多呈高信号, 无动脉及门静脉血供, 无增强, 仅血栓周边出现增强[36]. 磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)同CTA类似, 能够对门静脉系统血管的结构立体显示, 并能区分出是急性血栓还是慢性血栓. MRA诊断PVT的灵敏度、特异度几乎为100%[26,37].

5 治疗进展
5.1 针对急性胰腺炎的治疗

在治疗AP方面, 要重点突出早期补液治疗的重要性, 因为在AP早期并无器官功能衰竭及胰腺坏死, 而是以全身炎症反应综合征为特点, 产生和释放多种炎性介质及细胞因子, 引起级联效应, 导致过度的炎性反应, 血管内皮细胞通透性改变, 继而引发全身毛细血管渗漏综合征(systemic capillary leak syndrome, SCLS), 大量液体丢失于第三间隙, 此期主要表现为血流动力学改变, 因此早期补液治疗对改善患者预后有重要意义[38,39]. 关于早期补液治疗作为有效的AP干预已经达成专家共识: 在最初12-24 h内, 密切监测的早期积极的补液对患者获益非常重要, 而入院48 h以后大量补液对患者预后几乎无影响. 补液不足, 可导致血液黏滞度增加, 血流缓慢, 血液呈高凝状态, 组织缺氧可引起毛细血管内皮损伤, 从而导致血栓形成[40]. 大量快速静脉输液能够加速液体向第三间隙移动并加重全身水肿, 使腹腔压力进一步升高, 影响肺泡气体交换而加重呼吸功能不全和组织缺氧, 甚至导致腹腔室隔综合征(abdominal compartment syndrome, ACS)、急性呼吸衰竭和循环衰竭[41]. 因此, 应该遵循个体化的补液原则, 对患者的各项指标实时监测, 结合患者对治疗的反应及时调整补液量.

有文献报道[7], AP合并门静脉系统血栓形成的自发再通率达到30%左右, 这可能与病情缓解及积液与坏死物质的吸收有关, 解除了局部的压迫和直接炎症作用, 使血栓消失, 血管再通, 穿刺引流可以缓解局部积液和坏死组织的对血管的压迫和直接炎症作用, 提示及时的穿刺引流胰周积液或坏死组织可能是预防并治疗的一个有效的方式. 经皮穿刺引流和腹腔灌洗是常用的微创治疗手段, 优于开腹胰腺坏死组织清创术[12].

5.2 针对门静脉系统血栓的治疗

在AP病情缓解后, PVT可以自发再通[7,42], 是否需要干预还存在争议, 缺少一个广泛认可的治疗方案来指导抗凝或溶栓治疗, 治疗上仍以个体化治疗策略为主[43].

在抗凝治疗方面, 低分子肝素皮下注射过渡到口服华法林是抗凝治疗的常用手段, 维持凝血酶原时间(prothrombin time, PT)在13-26 s, 国际标准化比值(international normalized ratio, INR)在2-3[44]. Gonzelez等[7]和Harris等[4]报道抗凝治疗在血管再通方面没有统计学差异, 但是只要指征明确, 均提倡抗凝治疗, 并未增加出血风险. 抗凝治疗的疗程一般为3-6 mo, 具体时间还要根据再通情况. 欧洲肝血管疾病网络研究推荐, 早期抗凝治疗适用于非肝硬化及恶性肿瘤的急性门静脉血栓患者, 其再通率接近1/3[45]. 也有文献报道[46], 抗凝治疗针对健康的肝脏或肝硬化的肝脏均是安全有效的. 如果没有获得再通, 大部分患者将在随访中出现食管胃底静脉曲张[47]. 目前多主张如果血栓是近期形成的且没有出血倾向, 早期应用抗凝治疗安全有效, 而且不增加出血并发症的风险[48,49].

对于新发的血栓和抗凝无效的PVT, 溶栓是治疗急性PVT的另一种选择, 急性期溶栓治疗可以全身给药, 也可以经皮经肝穿刺门静脉插管溶栓、经颈静脉途径向门静脉分支穿刺置管溶栓、经肠系膜上动脉插管溶栓, 常用的药物是尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂[50,51]. 对于机化的、难治性的、引起门静脉狭窄的血栓, 可以选择球囊成形术或支架介入[52], 但是上述治疗在同时并发AP的患者中还从未研究过.

对于因门静脉高压导致的食管胃底曲张静脉破裂出血患者, 经内镜静脉曲张硬化剂注射和套扎术的处理更为安全合理, 只有当内镜和非手术治疗无法处理的患者, 分流术才被选择. 因为有较高的死亡率, 血栓摘除术目前临床不推荐应用[15]. 对于患者病情恶化, 腹膜炎加重的情况下才考虑手术治疗. 脾切除术适用于因脾静脉受压或阻塞引起的门静脉高压症, 伴脾功能亢进或静脉曲张的消化系出血. 有学者认为, 当胰腺炎合并脾静脉血栓时, 可以做预防性脾切除术, 但最近的研究表明, 其发生消化系出血的概率很低, 对于无症状的患者可以暂不行手术治疗[3,35].

6 结论

PVT是AP的一个相对罕见的并发症, 容易发生在酒精性AP患者中, 其发病基础是局部炎症, 而不是血栓前状态和血液高凝状态. 腹部增强CT是重要的检查手段, 尤其对酒精性AP患者, 更要注意早期行腹部增强CT检查的重要性, 以免发生漏诊. 治疗方面应注意AP早期的补液治疗, 穿刺引流胰周积液或坏死组织可能是预防并治疗血栓形成的一个有效方式, 但须指征明确. 有的患者存在自发再通情况, 抗凝治疗对急性PVT有较好的治疗效果, 溶栓及手术治疗方面鲜有报道, 提出标准的治疗方案需要今后更加完善的大规模、多中心的研究.

评论
背景资料

门静脉系统血栓形成(portal venous system thrombosis, PVT)是急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的相对罕见并发症. 既往胰腺炎并发PVT多来自于慢性胰腺炎的研究, 针对AP研究较少, 其发病率尚不清楚, 而且在治疗方面, 没有一个广泛认可的治疗方案.

同行评议者

谭晓冬, 教授, 中国医科大学附属盛京医院

研发前沿

酒精性AP相对易并发PVT, 其确切机制尚不清楚. 有的患者可以自发再通, 是否应用抗凝治疗仍有争议.

相关报道

国外Rebours等对酒精性AP并发PVT患者进行易栓症筛查, 发现胰腺局部炎症是血栓形成的主要因素, 而不是血栓前状态和血液高凝状态, 不推荐全面系统地进行易栓症筛查.

创新盘点

本文重点讨论了AP并发PVT的发病情况, 对我国发病率低进行了详细分析, 并且探讨了这一并发症最新诊治进展, 这类综述报告还未报道.

应用要点

本文系统的阐述了AP的这一局部并发症, 希望能够引起临床医生的重视, 注意早期应用增强CT检查, 并进行有效治疗.

名词解释

门静脉系统血栓形成(PVT): 指门静脉、脾静脉、肠系膜上静脉的血栓形成, 单独或同时受累. 门静脉系统血栓可造成门静脉阻塞,引起门静脉压力增高、肠管淤血, 是导致门静脉高压的一个重要原因.

同行评价

本文详细介绍AP并发PVT的发病情况、临床特点及诊治进展, 整体结果较好, 层次分明, 具有一定的科学性和创新性.

编辑:郭鹏 电编:闫晋利

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