临床经验 Open Access
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世界华人消化杂志. 2015-08-28; 23(24): 3904-3908
在线出版日期: 2015-08-28. doi: 10.11569/wcjd.v23.i24.3904
紫杉醇联合顺铂与5-Fu联合顺铂同步放疗治疗食管癌的疗效对比
王娟, 余跃, 詹必红, 葛宁, 周庆
王娟, 詹必红, 葛宁, 周庆, 安徽省肿瘤医院(安徽省立医院西区)放疗科 安徽省合肥市 230022
余跃, 山东大学医学院安徽省医学研究生培养基地 安徽省立医院消化内科 安徽省合肥市 230001
王娟, 在职硕士, 主要从事临床肿瘤放射治疗的研究.
作者贡献分布: 文献检索、研究设计、病例采集、数据分析、论文撰写由王娟完成; 研究设计、论文修改和审阅由余跃完成; 詹必红、葛宁及周庆协作参与该研究病例收集.
通讯作者: 余跃, 教授, 主任医师, 硕士生导师, 230001, 安徽省合肥市庐江路17号, 山东大学医学院安徽省医学研究生培养基地, 安徽省立医院消化内科. yuyuemd@163.com
电话: 0551-62284093
收稿日期: 2015-06-20
修回日期: 2015-07-14
接受日期: 2015-07-24
在线出版日期: 2015-08-28

目的: 分析比较紫杉醇联合顺铂与顺铂联合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)同步放疗治疗食管癌的临床疗效以及不良反应.

方法: 收治病理确诊的食管癌患者53例, 随机分为两组进行同步放化疗: 紫杉醇(125 mg/m2, d1)联合顺铂(20 mg/m2, d1-3)同步放疗组(TP组, 25例); 5-Fu(500 mg/m2, d1-5)联合顺铂(20 mg/m2, d1-4)同步放疗组(DF组, 28例). 两组方案28 d为1周期, 放疗第4周时重复第2个疗程. 放射治疗剂量为56-60 Gy, 2 Gy/次, 5次/wk. 随访时间为1年, 并比较两组局部控制率、生存率以及不良反应.

结果: TP组及DF组局部控制率分别为85.00%和89.29%; 1年生存率分别为76.00%和85.71%(P>0.05). 不良反应提示TP组(32.00%)放疗性食管炎发生率低于DF组(53.57%)(P>0.05); 但TP组(60.00%)粒细胞减少发生率高于DF组(42.86%)(P<0.05).

结论: TP组与DF组两种方案治疗食管癌近期疗效相仿, TP组放射性食管炎发生率较低, 同步放疗耐受性较佳, TP方案可以作为DF方案的替代方案治疗, 但TP方案药物剂量应用仍需进一步优化.

关键词: 食管癌; 放射疗法; 药物疗法; 紫杉醇

核心提示: 食管癌放疗予以紫杉醇联合顺铂同步放疗, 疗效确切, 与传统化疗方案5-氟尿嘧啶联合顺铂比较, 放射性食管炎发生率较低, 故耐受性佳, 可改善患者生活质量. 进一步延长随访时间, 进行大样本或多中心的临床研究, 更明确的紫杉醇联合顺铂同步放疗治疗食管癌疗效.
引文著录: 王娟, 余跃, 詹必红, 葛宁, 周庆. 紫杉醇联合顺铂与5-Fu联合顺铂同步放疗治疗食管癌的疗效对比. 世界华人消化杂志 2015; 23(24): 3904-3908
Radiotherapy concurrent with paclitaxel plus cisplatin vs 5-fluorouracil plus cisplatin for esophageal cancer
Juan Wang, Yue Yu, Bi-Hong Zhan, Ning Ge, Qing Zhou
Juan Wang, Bi-Hong Zhan, Ning Ge, Qing Zhou, Department of Radiotherapy, Anhui Tumor Hospital (Anhui Provincial Hospital West), Hefei 230022, Anhui Province, China
Yue Yu, Medical Postgraduate Training Base in Anhui Province, Medical College of Shandong University; Department of Gastroenterology, Anhui Provincial Hospital, Hefei 230001, Anhui Province, China
Correspondence to: Yue Yu, Professor, Medical Postgraduate Training Base in Anhui Province, Medical College of Shandong University; Department of Gastroenterology, Anhui Provincial Hospital, 17 Lujiang Road, Hefei 230001, Anhui Province, China. yuyuemd@163.com
Received: June 20, 2015
Revised: July 14, 2015
Accepted: July 24, 2015
Published online: August 28, 2015

AIM: To compare the efficacy and side effects of paclitaxel plus cisplatin vs cisplatin plus 5-fluorouracil (5-Fu), in combination with concurrent radiation in patients with esophageal cancer.

METHODS: Fifty-three patients who were pathologically diagnosed with esophageal cancer were randomly into two groups. One group of patients were treated with paclitaxel (125 mg/m2, d1) combined with cisplatin (20 mg/m2, d1-3), and the other group of patients received 5-Fu (500 mg/m2, d1-5) combined with cisplatin (20 mg/m2, d1-4). Patients in both groups received a concurrent radiotherapy, 2 Gy/d, 5 times/wk, at a total dose of 56-60 Gy. All the patients were followed for one year, and the local control rate, survival rate, and other clinical and laboratory data were compared between the two groups.

RESULTS: The local control rates and one-year survival rates between the two groups were 85.00% vs 89.29% and 76.00% vs 85.71% respectively, which demonstrated no statistically difference. The overall rate of adverse reactions was significantly lower in patients administered with the apaclitaxel-cisplatin regimen than in those treated with cisplatin plus 5-Fu (32.00% vs 53.60%, P > 0.05), while the incidence of neutropenia was more frequent in patients who received the apaclitaxel-cisplatin regimen (60.00% vs 42.86%, P < 0.05).

CONCLUSION: Both paclitaxel-cisplatin and cisplatin-5-Fu regimens, in combination with concurrent radiotherapy, are effective in the treatment of esophageal cancer. Patients receiving paclitaxel-cisplatin regimen are relatively apt to neutropenia, which needs more attention.

Key Words: Esophageal cancer; Radiotherapy; Chemotherapy; Paclitaxel
0 引言

我国是食管癌的高发国家, 全世界约50%的病例发生在中国. 在我国食管癌的死亡占全部恶性肿瘤死亡的16.05%, 居第4位[1,2]. 食管癌手术有较明确的适应证, 大部分患者就诊时已失去手术机会. 近年来同步放化疗是肿瘤非手术治疗的热点, 但如何提高食管癌患者的生存率及生活质量, 是临床医生值得去探讨的课题之一. 传统食管癌同步化疗方案为顺铂联合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu), Kubo等[3]研究认为该方案胃肠道不良反应较明显. 紫杉醇联合顺铂同步食管癌放疗, 能提高总生存率[4], 同时国内观点均认为紫杉醇、顺铂均具有放射增敏作用. 为此, 我们将常规剂量紫杉醇联合铂类同步适形调强放疗与顺铂联合5-Fu同步放疗两种同步放化疗方案进行研究, 比较二者的食管癌的局部控制率、生存率、不良反应发生率, 为优化临床食管癌治疗方案提供有力依据.

1 材料和方法
1.1 材料

收集2012-06/2014-10安徽省肿瘤医院放疗科收治的食管癌53例, 均经病理学检查明确诊断, 病理类型为鳞状细胞癌(51例)、腺癌(2例). 入选标准: (1)年龄47-73岁; (2)Kamfsky评分70-80分; (3)能进食流质以上饮食; (4)血象、肝肾功能和心功能正常; 治疗前有食管钡餐X线片和客观可测量病灶的螺旋计算机断层扫描(computed tomography, CT)扫描; (5)并有可评价的病灶, 无其他脏器远处转移; (6)预计生存期3 mo以上; (7)无放化疗禁忌证. 将患者随机分组(分层区组随机化), 其中紫杉醇联合顺铂同步放化疗组(25例), 顺铂联合5-Fu同步放化疗组(28例), 两组患者在肿瘤分期、年龄、性别、病灶等方面比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性(表1).

表1 53例食管鳞状细胞癌患者的临床资料比较.
临床资料TP组DF组χ2值P值
性别 0.007 0.933
男 14 16
女 11 12
年龄(岁) - 0.404(Fisher's Exact Test)
<65 21 26
≥65 4 2
发病部位 0.995 0.695(Fisher's Exact Test)
上 5 3
中 12 16
下 8 9
TP组: 紫杉醇联合顺铂同步放化疗组; DF组: 顺铂联合5-Fu同步放化疗组.
1.2 方法

1.2.1 放射治疗: 患者取仰卧位, 用热塑模体位固定系统及真空负压垫固定, 体表标记, 增强CT. CT图像传输到VARIAN治疗计划系统. 由医师在计算机上依据CT扫描图像, 并结合食管造影以及胃镜检查记录勾画靶区, 并由一名副高以上医师进行靶区确认. 靶区勾画标准大体肿瘤体积(gross tumor volume, GTV): 以影像学和内窥镜可见肿瘤长度, CT片显示原发肿瘤的大小为GTV和CT片显示转移区域淋巴结(和/或触诊可确定的淋巴结). 临床肿瘤体积(clinical target volume, CTV): 包括GTV上下各外放3 cm, 前后左右各外放0.8 cm和根据病变部位需预防照射的淋巴结引流区. 放射治疗剂量为56-60 Gy, 2 Gy/次, 5次/wk.

1.2.2 化疗: 具体方案为紫杉醇联合顺铂同步放化疗组于放疗第l周给予紫杉醇125 mg/m2, 第1天; 顺铂20 mg/m2, 第1-3天. 放疗第4周时重复第2个疗程; 顺铂联合5-Fu同步放化疗组于放疗第1、4周同步化疗, 顺铂20 mg/m2, 静滴, 第1-4天; 5-Fu 500 mg/m2, 静滴, 第1-5天; 28 d为1周期, 共2周期; 两组第2个疗程的剂量根据不良反应做相应的调整.

化疗期间所有患者常规预防性使用5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)受体拮抗剂(盐酸昂丹斯琼), 减轻恶心呕吐等胃肠道反应; 治疗中监测血常规. 若出现Ⅲ-Ⅳ度粒细胞减少, 则给予粒细胞集落刺激因子.

1.2.3 疗效与评价: (1)近期疗效评价: 放化疗结束1 mo复查CT和食管吞钡拍片进行评价. 参照世界卫生组织(World Health Organization, WHO)体瘤的疗效评价标准[5]: 完全缓解(complete response, CR)为CT或食管吞钡拍片检查未见肿瘤征象; 部分缓解(partial response, PR)为CT提示肿瘤最大单径缩小≥30%, 且无新病灶出现; 疾病稳定(stable disease, SD)为CT提示肿瘤最大单径缩小<30%, 增大<20%, 且无新病灶出现; 疾病进展(progression disease, PD)为CT检查提示肿瘤最大单径增大≥20%, 或出现新病灶. 临床有效包括CR和PR; (2)远期疗效评价: 随访截止于2014-10, 随访时间3.8-22.9 mo. 根据随访情况计算生存率、局部控制率等; (3)不良应评价: 治疗期间每周监测血常规和早期不良反应. 评价标准: 参照美国肿瘤放射治疗协作组评定放疗急性不良反应[6]; 化疗不良反应根据美国癌症研究所不良事件常用术语研究标准(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCICTC)进行评价[7].

统计学处理 采取SPSS19.0软件分析数据, 用Kaplan-Meier法计算生存率, 组间比较用χ2检验, 组件生存率比较采用Log-rank检验, 以α = 0.05作为检验水准, P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果
2.1 治疗完成情况

53例患者(TP组25例, DF组28例)均完成放疗, 治疗剂量为56-60 Gy/38-42 d. TP组有3例因重度骨髓抑制第2周期化疗减量, 1例中止第2周期化疗; DF组有1例出现重度骨髓抑制而中止第2周期化疗. 所有患者治疗期间均口服升白细胞药物, 每周监测血象, 当白细胞<3.0×109/L时, 予以粒细胞集落刺激因子应用.

2.2 近期疗效比较

53例患者治疗结束1 mo后复查CT和食道钡餐检查评价近期疗效, TP组和DF组治疗有效率分别为84.00%和89.29%, 差异无统计学意义(χ2 = 1.625, P = 0.852)(表2).

表2 两组近期疗效比较 n(%).
分组nCRPRSDPDCR+PR
TP组 25 8(32.00) 13(52.00) 3(12.00) 1(4.00) 21(84.00)
DF组 28 9(32.14) 16(57.14) 1(3.57) 2(7.14) 25(89.29)
TP组: 紫杉醇联合顺铂同步放化疗组; DF组: 顺铂联合5-Fu同步放化疗组. CR: 完全缓解; PR: 部分缓解; SD: 病情稳定; PD: 病情进展.
2.3 急性不良反应比较

两组呕吐、放射性肺炎发生率相似(P>0.05); TP组放射性食管炎发生率(32.00%)低于DF组(53.57%), 但两组差异无统计学意义(P>0.05). 两组血液不良反应均较明显, 且TP组发生率高于DF组(P = 0.013). 其中, TP组重度骨髓抑制发生率为20.00%, DF组发生率为7.14%(表3).

表3 两组急性不良反应比较 n(%).
急性不良反应1TP组(n = 25)DF组(n = 28)P值
呕吐 4(16.00) 8(28.57) 0.337
放射性食管炎 8(32.00) 15(53.57) 0.166
放射性肺炎 1(4.00) 1(3.57) 1.000
粒细胞减少 15(60.00) 10(42.86) 0.013
1-2级 11(40.00) 9(32.14)
3-4级 4(20.00) 1(7.14)
血红蛋白减少 3(12.00) 3(10.71)
重度血小板减少 1(4.00) 0(0)
1有交叉不良反应. TP组: 紫杉醇联合顺铂同步放化疗组; DF组: 顺铂联合5-Fu同步放化疗组.
2.4 生存情况比较

TP组1年生存率为76.00%(19/25), DF组1年生存率为85.71%(24/28), 两组间差异无统计学意义(P = 0.935)(图1).

图1
图1 TP组与DF组Kaplan-Meier生存曲线图. TP组: 紫杉醇联合顺铂同步放化疗组; DF组: 顺铂联合5-Fu同步放化疗组. 5-Fu: 5-氟尿嘧啶.
3 讨论

临床研究[8,9]表明食管癌同步放化疗疗效优于单纯放疗. Cooper等[9]的RTOG 85-01实验结果表明同步放化疗组和单纯放疗组肿瘤的残留率分别为25%和36%(P<0.01). 利用放疗和化疗的互补和协同作用, 提高局控率, 同时有助于消灭照射区外的亚临床病灶和减少远处转移率. 目前临床食管癌同步放化疗常用化疗药物为顺铂、5-Fu以及紫杉醇等. 而同步放化疗血液不良反应有增加, 如紫杉醇联合卡铂同步放疗, Ⅲ-Ⅳ级粒细胞减少达23%[10]. 优化化疗方案的种类、剂量等, 将是研究热点和方向.

紫杉醇是目前临床上常用于食管癌化疗中的有效药物, 其作用是在癌细胞分裂时与细胞微管蛋白结合, 使细胞周期同步化, 停留在对射线最敏感的G2/M期, 被认为是细胞周期特异性放射增敏剂[11]; 亦可作为全身静脉化疗药物杀死放疗靶区外微小病灶[12]. 顺铂作为广谱抗癌药物, 可协同其他化疗药物, 同时亦可提高放疗疗效.

本组研究将两种不同的化疗方案同步于食管癌放疗, 其结果表明, 两组化疗方案大多数患者均可接受, 紫杉醇联合顺铂组以及顺铂联合5-Fu组缓解率分别为85.00%和89.29%; 1年生存率分别为76.00%和85.71%, 两组化疗方案疗效相当.

进一步比较两组方案的不良反应, 可见紫杉醇联合顺铂组放射性食管炎发生率(32.00%)相对于顺铂联合5-Fu组(53.57%)较低, 与Constantinou等[13]报道紫杉醇和顺铂联合食管癌的同步放化疗相对于DF方案, 食管炎发生率较低这一结果相符, 但本组实验差异并无统计学意义. 紫杉醇联合顺铂组骨髓抑制发生率较明显, 经过粒细胞集落刺激因子应用后, 患者病情有改善, 第2周化疗剂量需减量, 有1例中止第2周期化疗; 而顺铂联合5-Fu组有1例发生重度骨髓抑制中止第2周期化疗; 且两组间有统计学差异(P = 0.013). 国内有文献[14]提示紫杉醇联合顺铂同步放疗主要不良反应为急性白细胞下降(Ⅲ级以上), 均可控制, 无治疗相关死亡. 但积极予以粒细胞集落刺激因子进行治疗, 可以缓解病情．同时该组患者因放射性食管炎相对较少, 故治疗中耐受性略佳.

本组研究将紫杉醇联合顺铂、顺铂联合5-Fu分别同步放疗应用于食管癌, 并对两组患者缓解率、生存率, 不良反应进行比较. 两组方案治疗均有效, 两组缓解率与生存率无差异(P>0.05). 两组常见不良反应为放射性食管炎与骨髓抑制[15], 经治疗均可改善病情; 但紫杉醇联合顺铂骨髓抑制发生率高于顺铂联合5-Fu, 需积极予以粒细胞集落刺激因子应用, 顺铂联合5-Fu放射性食管炎发生率略高于紫杉醇联合顺铂组. 本组研究两组疗效上无明显差异可能原因为样本量较小, 或是随访时间较短, 故需要大样本或多中心的临床研究来证实. 目前Tang等[4]报道紫杉醇联合顺铂同步食管癌放化疗能提高总生存率, 如何优化紫杉醇联合顺铂药物剂量降低放化疗中的血液不良反应将是后期研究的方向.

评论
背景资料

我国是食管癌高发国家, 多数患者因就诊时病情较晚, 失去手术机会, 故治疗疗效差. 食管癌同步放化疗目前疗效确切, 通过优化化疗方案, 进一步提高食管癌患者的生存率及生活质量, 故选择紫杉醇联合顺铂与传统5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)联合顺铂进行疗效、不良反应比较分析.

同行评议者

杨薇, 副主任医师, 副教授, 北京大学肿瘤医院超声科; 谢敏, 主任医师, 南京大学医学院附属鼓楼医院普外科

研发前沿

利用放疗和化疗的互补和协同作用, 提高食管癌局控率, 同时有助于消灭照射区外的亚临床病灶和减少远处转移率. 而同步放化疗中不良反应有增加. 紫杉醇联合顺铂同步放化疗呕吐、放射性食管炎发生率低于5-Fu联合顺铂, 但III-IV级粒细胞减少达23%. 优化化疗方案的种类、剂量等, 将是研究热点和方向.

相关报道

Constantinou等, 报道紫杉醇和顺铂联合食管癌的同步放化疗相对于DF方案, 食管炎发生率较低. 国内有文献提示紫杉醇联合顺铂同步放疗主要不良反应为急性白细胞下降(Ⅲ级以上), 均可控制, 无治疗相关死亡. 但积极予以粒细胞集落刺激因子进行治疗, 可以缓解病情. 故治疗中耐受性佳.

创新盘点

目前, 食管癌同步放化疗传统治疗方案为5-Fu联合顺铂, 同步放化疗疗效明确, 但放射性食管炎症状较明显. 而紫杉醇联合顺铂放射性食管炎、呕吐发生率比5-Fu联合顺铂发生率低, 是研究新方向和热点.

应用要点

本组研究提示食管癌应用紫杉醇联合顺铂同步放疗安全、有效. 两组方案疗效上无明显差异可能原因为样本量较小, 或是随访时间较短, 故需要大样本或多中心的临床研究来证实. 如何优化紫杉醇联合顺铂药物剂量降低放化疗中的血液不良反应将是后期研究的方向.

同行评价

该文章数据详实, 为优化临床食管癌同步放化疗治疗方案提供依据.

编辑:郭鹏 电编:闫晋利

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