FK506、CsA致移植后糖尿病机制的异同及应对策略

摘要

他克莫司(tacrolimus, FK506)和环孢素(cyclosporine, CsA)均为临床常用的免疫抑制剂, 二者均属于钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor, CNI). FK506抗排斥效果优异, 虽然二者药理机制相似, 但FK506较CsA更易导致移植术后糖尿病. 本文分析比较二者致糖尿病机制异同与FK506、CsA引起移植术后糖尿病的应对策略.

关键词: 他克莫司; 环孢素; 移植术后糖尿病; 糖尿病

核心提示: 钙调磷酸酶(calcineurin, CaN)受抑制是钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor)致糖尿病的主要原因. 他克莫司(tacrolimus, FK506)对CaN的抑制能力强于环孢素(cyclosporine, CsA)及FKBP12.6分布的β细胞富集性是造成FK506致移植术后糖尿病(post transplantation diabetes mellitus)风险高于CsA 的主要原因.

Pathogenesis and management of FK506- and CsA-induced post-transplant diabetes mellitus: Similarities and differences

Zhi-Tao Li, Han-Fei Huang, Zhong Zeng

Zhi-Tao Li, Han-Fei Huang, Zhong Zeng, Organ Transplantation Center, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China

Correspondence to: Zhong Zeng, Professor, Chief Physician, Organ Transplantation Center, Kunming Municipal Hospital, 295 Xichang Road, Kunming 650032, Yunnan Province, China. zzong@medmail.com.cn

Received: December 2, 2013
Revised: January 12, 2014
Accepted: January 16, 2014
Published online: March 18, 2014

Abstract

Tacrolimus (FK506) and cyclosporine (CsA) are clinically commonly used immunosuppressive agents, and both of them belong to calcineurin inhibitors. FK506 is more excellent in anti-rejection therapy. They are similar in pharmacological mechanism, but FK506 is more likely to induce post-transplant diabetes mellitus than CsA. This paper analyzes and compares the similarities and differences in the pathogenesis and management between FK506- and CsA-induced post-transplant diabetes mellitus.

Key Words: Tacrolimus; FK506; Cyclosporine; CsA; Post-transplant diabetes mellitus; PTDM; Diabetes mellitus

0 引言

他克莫司(tacrolimus, FK506)、环孢素(cyclosporine A, CsA)同属钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor, CNI)类免疫抑制剂, 通过与相应亲免蛋白结合形成免疫抑制剂-亲免蛋白复合物(immunosuppressant-immunophilin complexes, IP-IS)抑制钙调磷酸酶(calcineurin, CaN), 从而抑制T细胞活化及T细胞依赖的B细胞增殖, 并可抑制白介素2(interleukin 2, IL-2)、IL-3、干扰素(interferon, IFN)分泌. FK506与CsA相比, 免疫抑制效果更佳, 同时具有肾毒性、血脂异常、高血压、齿龈增生、多毛症等不良反应发生率低的优势[1], 但大样本量临床对照试验[2,3]分析显示FK506致移植术后糖尿病(post transplantation diabetes mellitus, PTDM)的风险是CsA的5倍左右[1-3]. PTDM又叫新发糖尿病, 是指移植前没有糖尿病的患者移植后出现持续性血糖升高并达到糖尿病诊断标准的病症. PTDM明显增加移植患者感染、心血管疾病、肾脏病变、视网膜病变的罹患风险, 增加移植物失活率和患者死亡率.

1 FK506、CsA致PTDM的机制异同

FK506、CsA均通过抑制CaN发挥免疫抑制作用, CaN受抑制是二者致PTDM的主要原因, 但具体作用机制存在一定差异性, 现将二者致PTDM机制异同总结如下.

1.1 TORC2去磷酸化受阻

葡萄糖可刺激小肠内分泌细胞分泌肠源性胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1), GLP-1受体属于G蛋白偶联受体, GLP-1作用于β细胞受体后通过cAMP-蛋白激酶A途径增加盐诱导激酶-2(salt inducible kinase 2, SIK2)磷酸化而抑制SIK2活性, 因此SIK2对cAMP反应结合蛋白活性调节转导子(CREB-regulated transcription coactivator 2, TORC2)的磷酸化减少, 去磷酸化的TORC2由胞浆转入胞核与cAMP反应结合蛋白(CAMP-response element binding protein, CREB)结合并发挥多种转录活性, TORC2除了受cAMP调节外, 还受Ca²⁺调节. Ca²⁺通过活化胞浆内的CaN而促进TORC2的去磷酸化, CsA可以引起SIK2磷酸化减少而造成TORC2去磷酸化减少, 从而阻断TORC2入核与CREB结合发挥转录活性. FK506可能也通过此机制影响TORC2[4], TORC2是CaN的下游因子, 故 FK506和CsA均可通过CaN阻碍 TORC2激活[5]. CREB是β细胞增殖、成熟分化、凋亡、胰岛素基因转录的重要调控因子[6], 过表达CREB或激活CREB可以明显增加β细胞胰岛素受体底物-2(insulin receptor substrate 2, IRS-2)表达, IRS-2是β细胞的重要抗凋亡、促繁殖因子[7], CRTC2-CREB复合体是细胞能量代谢的重要调节因子, CNIs长期抑制CREB激活可导致cAMP抑制因子反馈性增加, 从而减少胰岛素分泌[6], GLP-1[8]类似物艾塞那肽(exendin4, exe-4)可以激动GLP-1受体, 增加β细胞分泌胰岛素, 减少β细胞凋亡并促进其繁殖再生, 从而改善CNIs引起的PTDM. 维达列汀(vildagliptin)可以抑制GLP-1的水解而增强GLP-1的作用[9], 与exe-4均属于有效的新型口服辅助降糖药物.

1.2 NFATc去磷酸化受阻

CaN激活后可促进胞浆中T细胞活化核因子(cytosolic nuclear factor of activated T cell, NFATc)去磷酸化, 去磷酸化的NFATc由胞浆转入胞核与核内的T细胞活化核因子(nuclear factor of activated T cells nuclear, NFATn)结合组成具有功能的转录因子并结合启动子区域, 这是T细胞激活的关键环节, NFATc可影响多种下游基因的转录, 白介素-2[1]、如增加细胞周期蛋白D1、周期蛋白D2(cyclinD1, D2)[10]、肝细胞核因子(hepatic nuclear factor, HNF)[1,11]、IRS-2[12,13]、胰岛素基因[14,15]等的表达. cyclin D1、cyclinD2、IRS-2、HNF均是β细胞增殖与存活的促进因子, 2型糖尿病鼠的HNF表达水平低于正常鼠, HNF基因突变是青少年成年发病型糖尿病的特点之一[11,16], 过表达IRS-2可以增加β细胞繁殖[17], NFATc还可以增加骨骼肌慢纤维的表达, 慢纤维富含线粒体, 对胰岛素刺激葡萄糖摄取较敏感, 对提高机体胰岛素敏感性具有重要意义[7]. NFATc直接可以结合胰岛素基因启动子促进胰岛素mRNA转录[15]. CaN是TORC2、NFATc的上游调控因子, 而FK506、CsA分别与亲免蛋白FKBP12.6(FK binding protein 12.6, FKBP12.6)、亲环蛋白(cyclophilin, Cyp)结合形成IP-IS而抑制CaN, 进而抑制TORC2、NFATc的去磷酸化激活. FKBP12.6具有β细胞富集性, 加之FK506抑制CaN能力强于CsA[18,19], 故而FK506对β细胞的CaN抑制较其他细胞严重. Cyp则在心肌、肝、肾组织相对富集, 这可能就是FK506致PTDM风险高于CsA的重要原因.

1.3 损害β细胞与促凋亡

Drachenberg[20]对服用CsA或FK506胰腺移植患者行胰腺组织针吸活检, 发现大量β细胞凋亡. CsA、FK506使用剂量与β细胞损害严重程度呈正相关, 且FK506较CsA严重. FK506、CsA造成β细胞凋亡共同机制: (1)NFATc[13,15]、TORC2[4,6]的去磷酸受阻; (2)增加Caspase3[21]和Bcl/Bax活性[22]; (3)FK506和CsA抑制CaN而导致双亮氨酸拉链激酶过度激活, 导致β细胞凋亡[23]; (4)CaN受抑制后增加细胞内质网应激而导致β细胞凋亡[24]; (5)CaN受抑制后减少了蛋白激酶B(protein kinase B, 也叫Akt)的磷酸化, 从而抑制PI3K/Akt途径(phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway, PI3K/Akt), PI3K/Akt通路对β细胞繁殖与存活具有促进作用[7]; 此外FK506可促进线粒体释放促凋亡蛋白Smac[25], CsA通过上调β细胞固醇受体结合蛋白SREBP-1c[22]增加β细胞凋亡. 不过CsA也有抗凋亡的一面, CsA可以作用于线粒体膜通道的CypD蛋白(cyclophilin D, CypD), 维持线粒体跨膜电压稳定, 减少β细胞凋亡[26], CsA与FK506均能以多种途径导致β细胞凋亡, 总的来说FK506更易导致β细胞凋亡, 这可能与CaN是β细胞凋亡重要上游调控因子有关, CsA的抗凋亡作用可能也起到一定作用. 最近研究表明, β细胞可以通过旁分泌胰岛素促进邻近β细胞繁殖并减少凋亡, 而FK506抑制β细胞分泌胰岛素作用强于CsA, 这可能也是FK506较CsA更易导致β细胞凋亡的机制之一[27], 罗格列酮[28]、exe-4[8]均可通过抗凋亡作用改善CsA和FK506导致的PTDM. 体外实验证实β细胞导入抗凋亡基因XIAP[24]、抑制Caspase3[29]可以减少β细胞凋亡, 增加胰岛素分泌, γ-氨基丁酸体外实验可以减少FK506导致的β细胞凋亡, 并增加胰岛素释放, 目前尚未见体内实验报道, γ-氨基丁酸有望成为寻找治疗PTDM方法新的突破点[30].

1.4 减少胰岛素合成与分泌

多个实验已证实CsA、FK506孵育β后, 胰岛素合成与分泌明显减少[5,21,22], CNIs减少胰岛素合成主要在转录水平[31], NFATc、TORC2均可影响胰岛素mRNA的表达[14,15], FK506、CsA可以抑制β细胞对胰岛素的分泌, 且FK506抑制作用更强、起效作用更快, FK506孵育β细胞早期即可出现胰岛素分泌减少, 但此时β细胞内的胰岛素颗粒储量并未减少, CsA孵育的细胞出现胰岛素分泌减少出现则相对滞后[21,22]. 目前出现这一现象的原因尚无定论, FK506、CsA抑制胰岛素分泌可能与CaN、NFATc活性受抑制有关[22], 敲除CaN基因或NFAT突变均导致β细胞胰岛素分泌减少[15]. Ca²⁺信号是胰岛分泌的关键信号, FK506可以抑制β细胞葡萄糖激酶(glucose kinase, Gck)而抑制β细胞因葡萄糖刺激引起的胰岛素分泌(glucose stimulated insulin secretion, GSIS)[31], 生理情况下, 葡萄糖易化扩散入β胞内, 通过糖酵解产生ATP, 胞浆[ATP]↑, 进而引起K⁺-ATP通道关闭和细胞去极化, 进一步引起胞膜L-Ca²⁺通道开放和Ca²⁺内流, Ca²⁺通过CaN-NFATc途径增加胰岛素合成与分泌, 而Gck是糖酵解过程的限速酶, CsA对Gck则无抑制作用. 此外FK506可能还通过FKBP12.6影响GSIS, Noguchi等[32]研究指出β细胞糖酵解产生ATP时, 环腺苷二磷酸核糖(cyclic ADP-ribose, cADPR)浓度也同时增加, cADPR通过结合FKBP12.6并激活内质网的兰尼碱受体(ryanodine receptor, RyR), 激活的RyR开放导致内质网Ca²⁺向胞浆释放, 胞浆中Ca²⁺再通过激活CaN而增加胰岛素合成与分泌. FKBP12.6^-/-小鼠表现出GSIS减弱, 但Chen等[33]研究则发现, FKBP12.6^-/-小鼠正常喂养时血清中胰岛素水平显著升高, 饥饿时的胰岛素水平和野生型没有差别, 也就是说FKBP12.6^-/-鼠的GSIS作用增强, 这前后两个研究似乎有些矛盾, FKBP12.6到底如何影响胰岛素合成分泌尚不清楚, 造成上述矛盾结果可能与实验中小鼠遗传背景及基因敲出时抑制的外显子不同. 而FK506、FKBP12.6、RyR之间如何互相影响也尚无研究阐述, Cyp对RyR则无影响, FK506还可以增加β细胞的Rab27、GDH蛋白表达, 二者均为胰岛素囊泡在胞浆的锚定蛋白, 其表达增加可能将更多胰岛素囊泡滞留于胞内[34], 从而减少胰岛素分泌, CsA则无此作用, 从胰岛素分泌时相影响看, CsA对第一、二时相的分泌均有影响, 而FK506主要影响第二时相[35].

1.5 胰岛素抵抗

临床上发现使用CNIs作为基础免疫抑制方案的移植患者血胰岛素水平明显升高[36], 这提示患者存在外周胰岛素抵抗. 动物实验证实FK506、CsA均可增加胰岛素抵抗[5,37], FK506较CsA更明显, CNIs引起胰岛素抵抗可能与CaN受抑制有关. 敲除CaN基因后胰岛素抵抗明显增加[38], IRS-2表达减少可能也是原因之一, IRS-2基因缺失除造成β细胞繁殖减少及大量死亡外[12], 骨骼肌慢纤维是重要的糖代谢场所, NFATc受抑制后其表达减少可能是造成胰岛素抵抗一大原因[7]. 此外Shiraishi等[39]发现CsA、FK506可降低细胞膜表面的胰岛素受体(insulin receptor, IR)与胰岛素的结合能力, 原因可能为FK506、CsA分别抑制了FKBP12.6和Cyp的顺反肽酰脯氨酸异构酶活性, 从而减少IR分子成熟外化. 此外CsA增加胰岛素抵抗因子SREBP-1c也是造成胰岛素抵抗的原因, FK506对SREBP-1c表达无影响[22], 但CNIs造成的胰岛素抵抗在PTDM发生中的意义并不大, 大部分CNIs所致PTDM患者胰岛素治疗有效.

1.6 抑制外周组织葡萄糖利用

Krentz等[40]研究CsA、FK506对肝移植患者糖代谢的影响时发现CsA、FK506治疗的患者空腹乳酸乳酸浓度较低, 后来其他学者发现CsA能通过多种机制干扰能量代谢, 如抑制丙酮酸脱氢酶复合体、丙酮酸脱羧酶活性, 天门冬氨酸/苹果酸穿梭机制, 引起细胞内高能磷酸键减少[41]. Rostambeigi等[34]发现FK506也明显减少细胞耗氧量、线粒体数量、高能磷酸键的合成水平, HNF是细胞能量代谢的重要调控因子, 激活HNF或过表达HNF基因可以增加葡萄糖转运通道、丙酮酸盐激酶、醛缩酶等糖代谢、葡萄糖糖转运相关基因表达, 而活化的NFATc可结合HNF的启动子调控其转录, CNIs抑制了NFATc的活化而减少HNF表达[11]. Razvan等[31]发现FK506能明显减少β细胞内Gck, 但是FK506是否还影响其他细胞的Gck还有待研究.

1.7 β细胞自身抗体

Lohmann等[42]通过随机临床对照研究对比发现服用FK506、CsA的肝移植患者中, FK506组胰岛β细胞抗体性率更高, β细胞自身抗体损害β细胞, 对PTDM发生可能起到促进作用[43], 但FK506通过何种机制增加β细胞自身免疫抗体原因未明.

1.8 造成胰腺微循环障碍

CsA可以引起肾脏微血管病变和微血栓[44], 微循环障碍学说认为CsA可增加胰腺血管血栓烷A2的释放和凝血活酶的生成, 减少前列环素产生, 诱发血栓形成, 造成微循环障碍. 临床实验证实山莨菪碱、丹参确实可以减轻CsA导致的PTDM[45], 微血栓是CsA较为少见的不良反应, FK506则更为罕见.

2 FK506、CsA致PTDM应对策略

使用以FK506、CsA为主要的免疫抑制方案出现PTDM应如何应对, 现总结如下:

2.1 CNIs尽早减量

多个研究证实FK506剂量与致糖尿病性呈正相关, 尤其是起始剂量[46-49]. 体外实验证实FK506对胰岛β细胞毒性呈剂量相关性[18,21], 不同器官移植FK506用量不一样, 总的来说, 移植术后2 wk、2-4 wk、6 mo FK506的血药谷浓度理想范围分别为15-20、10-15、5-7 ng/mL, FK506的谷浓度与PTDM关联较强, FK506谷浓度>20 ng/mL时PTDM发生风险极高, <10 ng/mL风险较低[1], Meta分析显示, 以相对低剂量的FK506作为维持剂量, 虽然一定程度增加排斥风险, 但明显减低PTDM发生率, 而且可以延长患者生存期和移植存活期[50], 而CsA也应在保证安全前提下尽早减量, 但CsA最突出的不良反应是肾毒性, 而非PTDM, CNIs+MMF+泼尼松三联方案是CNIs在器官移植免疫抑制常用方案, 适当增加MMF量、或引入IL-2拮抗剂, 如巴利昔单抗、多利昔单抗有助三联方案中的CNIs减量[51,52].

2.2 免疫抑制剂转换

哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂如西罗莫司(sirolimus, SRL)、依维莫司(everolimus)也是目前常用免疫抑制剂, 二者致PTDM作用较CNIs弱, 使用CNIs出现PTDM可转换为mTOR抑制剂. 由于CNIs所致PTDM具有可逆性, 转换后PTDM可获得明显改善, 且排斥风险未见增加[53-55]. 但国外有的中心报道FK506转换为SRL反而增加PTDM发生[56], SRL目前多提倡单用, FK506治疗出现严重PTDM, 并且胰岛素治疗无效, 还可以考虑转换为CsA, 多中心报道成功将FK506转换为CsA, 并脱离胰岛素治疗[57-59]. 不过CsA的免疫抑制效果不及FK506, CsA转换的安全性缺乏大样本调查支持, 况且肾损害、高血压、血脂异常是CsA突出的不良反应. 相比之下, FK506出现以上不良反应几率较小, PTDM相对肾损害较易控制, 这也需要权衡利弊[60].

2.3 加强免疫抑制剂血药浓度检测

如前所述, FK506的血药谷浓度与PTDM发生有很强关联性, 由于FK506、CsA存在代谢个体差异、药物代谢间互相影响, 同样的服药剂量个体间及同一个体不同时期血药浓度相差很大, 故而有必要定期监测FK506血药谷浓度, 动态调整药物剂量保持血药浓度在理想浓度, 一般认为FK506谷浓度<10 ng/mL可明显减少PTDM风险[1]. CsA肾毒性相对突出, CsA剂量往往需要根据肾功能变化调整至理想血药浓度,

2.4 加强血糖监测, 合理选择PTDM治疗方案, 积极进行糖尿病健康教育

定期监测血糖, 若患者出现PTDM或糖耐量异常, 选择口服降糖药物或注射胰岛素治疗. 美国移植协会推荐空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)在7-13 mmol/L可选口服降糖药物或注射胰岛素, 罗格列酮可减少FK506、CsA导致的β细胞凋亡[28,61], 治疗PTDM效果确切. exe-4[8]、维达列汀[9]属于新型辅助降糖药物, 对β细胞有一定保护作用, 但是口服降糖药物可能干扰FK506和CsA代谢而影响血药浓度, 合并肝肾功能不全者慎用口服降糖药物, 注射胰岛素安全有效, 可作为首选, FPG>13 mmol/L, 不建议口服降糖药物[62,63]. 同时应积极鼓励患者, 让患者明白PTDM也可以像普通糖尿病通过药物、运动、饮食控制获得控制[64].

2.5 加强术前风险筛查

术前充分评估识别PTDM危险因素, 如年龄、性别、种族、BMI、糖尿病家族史、HCV感染史等. 对于PTDM高危患者, 免疫抑制方案应把抗排斥放在与预防PTDM同等地位, 如尽早转换为免CNIs免疫抑制方案、减少CNIs使用、减少激素用量[64]等. 不过目前不主张移植后刚开始就用SRL替代FK506, 这样明显增加排斥风险及形成动脉血栓风险[51]. 目前研究发现基因多态性与CNIs致PTDM风险有关, 如HNF、锌转运蛋白-8[65]、维生素D受体基因[16]、钙调蛋白-10[66]的基因多态性, 这有望成为PTDM风险筛查新手段.

2.6 通过新技术寻找突破

研发新型免疫抑制剂, 如开发选择性阻断T细胞NFATc去磷酸化的免疫抑制, 利用基因治疗技术增强胰岛素的合成和减少β细胞凋亡, 减轻胰岛素抵抗, 深入研究CNIs致PTDM机制, 寻找新的治疗靶点.

3 结论

CsA、FK506导致PTDM主要共同机制是CaN受抑制, CaN控制的下游因子很多, 而FK506不但对CaN抑制能力强于CsA, 且FKBP12.6具有β细胞富集性, 故FK506对β细胞内CaN抑制作用明显较CsA强, 这可能是二者致PTDM差异的主要原因. 当然FK506在影响胰岛素合成分泌、β细胞凋亡、胰岛素抵抗、外周组织葡萄糖利用、微血栓形成方面还存其他与CsA不同的机制.

PTDM是CNIs的常见不良反应, FK506尤为明显, 但通过合理使用CNIs, 如尽早减量、保持合理血药浓度可明显减少PTDM发生风险. 当出现PTDM可以转换为其他免CNIs免疫抑制方案或减少CNIs剂量, 同时还应通过合理选用降糖药物, 大部分PTDM患者血糖均可获得良好控制. 随着医学技术不断进步, 相信不久将来会有更好免疫抑制剂从根本杜绝PTDM发生.

评论

背景资料

钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors, CNIs)是目前最常用的一类免疫抑制剂, 主要包括他克莫司(tacrolimus, FK506)、环孢素(cyclosporine, CsA)、匹美莫司, FK506属于CsA继承者, 免疫抑制效果约为CsA的100倍, 但其致糖尿病风险约为CsA的5倍, 而其中的原因尚无人系统阐述. 临床中遇到患者使用FK506后出现糖尿病该如何调整免疫抑制方案缺乏理论指导.

同行评议者

宁钧宇, 副研究员, 北京市疾病预防控制中心卫生毒理所

研发前沿

他克莫司结合蛋白(FK binding protein 12.6 kDa, FKBP12.6)到底对胰岛素的分泌合成有什么影响亟待进一步研究, 他克莫司(tacrolimus, FK506)与FKBP12.6、兰尼碱受体之间又有何关系有待研究.

相关报道

本文从分子生物学角度深入总结FK506、CsA导致糖尿病的机制, 并对比总结异同. 并总结了使用二者出现糖尿病的应对策略.

创新盘点

FK506致糖尿病风险高于CsA的主要原因为FK506抑制钙调磷酸酶能力强于CsA、FK506亲免蛋白FKBP12.6具有β细胞聚集性, FKBP12.6、FK506、兰尼碱受体之间的关系可能与FK506致糖尿病有关, 多个基因多态性与移植术后糖尿病发生风险有关.

应用要点

CNIs治疗出现移植术后糖尿病时可以转换为以西罗莫司为主的免CNIs方案或减少CNIs用量, 他克莫司血药谷浓度控制在10 ng/mL可明显降低移植术后糖尿病发生风险.

同行评价

本文对两种临床常用的器官移植术后免疫抑制剂FK506和CsA致PTDM的分子机制及针对FK506所致PTDM临床应对方案进行了综述, 具有一定的学术及应用价值.

备注

编辑: 郭鹏 电编: 鲁亚静

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