修回日期: 2012-03-02
接受日期: 2012-04-25
在线出版日期: 2012-05-28
目的: 分析心脏外科围手术期发生12例急性药物性肝损伤的临床特点及治疗效果.
方法: 回顾分析2009-2011年桂林医学院附属医院围手术期发生急性药物性肝损伤的12例心脏外科患者的临床表现、治疗情况及预后.
结果: 引起药物性肝损害的药物主要是抗生素、抗结核药物. 主要临床表现是黄疸9例(82%), 化验肝功能发现明显异常3例(18%). 心脏手术前出现9例, 手术后出现3例. 其中2例为缩窄性心包炎, 7例为感染性心内膜炎, 冠状动脉粥样硬化性心脏病2例, 风湿性心脏病1例. 12例患者均治愈出院. 随访6-44 mo, 10例有随访应答, 复查肝功能正常, 无中期并发症.
结论: 心脏外科围手术期急性药物性肝损伤多发生于右心功能不全、营养差的患者. 对心脏手术前药物致肝损伤的早期诊断和及时合理的治疗, 可以使患者的肝功能恢复正常, 帮助患者度过围手术期, 预后良好.
引文著录: 王海永, 王玮, 杜振宗, 李安桂, 宋剑非. 心脏外科围手术期急性药物性肝损伤12例. 世界华人消化杂志 2012; 20(15): 1350-1353
Revised: March 2, 2012
Accepted: April 25, 2012
Published online: May 28, 2012
AIM: To explore the clinical characteristics and treatment of drug-induced liver injury in the perioperative period of cardiac surgery.
METHODS: The clinical data for 12 patients with drug-induced liver injury who were treated from 2009 to 2011 at the Affiliated Hospital of Guilin Medical College were collected. The clinical characteristics and treatment of drug-induced liver injury in the perioperative period of cardiac surgery were retrospectively analyzed.
RESULTS: The disease had clear causes in all patients. The main factors inducing drug-induced liver injury include antibiotics and anti-tuberculosis drugs. The clinical manifestations mainly include jaundice (9 cases) and increased bilirubin and serum enzymes (3 cases). The disease categories comprised infective endocarditis (IE, 7 cases), constrictive pericarditis (CP, 2 cases), coronary heart disease (CHD, 2 cases) and rheumatic heart disease (RHD, 1 case). All patients were cured and discharged from hospital. No complications occurred in 10 patients evaluable at follow-up.
CONCLUSION: The patients with congestive heart failure may tend to develop drug-induced liver injury. Early and accurate diagnosis is important for the treatment and prognosis of drug-induced liver injury.
- Citation: Wang HY, Wang W, Du ZZ, Li AG, Song JF. Drug-induced liver injury in the perioperative period of cardiac surgery: An analysis of 12 cases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(15): 1350-1353
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v20/i15/1350.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v20.i15.1350
药物性肝损伤(drug-induced liver injury)是指在治疗过程中, 由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害, 或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应而导致肝损伤, 占整个药物不良反应的10%-15%[1], 近年来呈不断上升的趋势. 药物性肝损伤一旦出现, 需及时处理, 否则可发生危及生命的暴发性或重症肝功能衰竭, 也是临床医生在执业过程中可能遇到的执业风险问题[2]. 现将我院2009-01/2011-06心脏外科围手术期出现肝功能损伤12例报道如下.
收集桂林医学院附属医院2009-2011年心脏外科围手术期出现急性药物性肝损伤的12例患者的临床资料(男8例, 女4例, 年龄24-76岁). 患者均无原发肝脏疾病(病毒性肝炎等), 主要症状是皮肤黏膜出现明显黄染9例(75%), 化验肝功能发现明显异常3例(25%), 均伴有不同程度的乏力、食欲不振及腹胀等临床表现. 心脏手术前出现9例, 其中2例为结核性缩窄性心包炎, 7例为感染性心内膜炎. 3例为心脏手术后出现, 其中2例为冠脉搭桥术, 1例为二尖瓣置换+改良迷宫术. 引起药物性肝损害的药物有抗生素(6例为感染性心内膜炎, 给予抗生素应用控制感染, 3例为围手术期应用抗生素防治感染)、抗结核药物(2例均为结核性缩窄性心包炎), 盐酸胺碘酮(1例为房颤改良迷宫术后维持窦性心律). 3例患者伴有发热、瘙痒和皮疹等过敏症状. 10例患者血细胞分析均可见不同程度外周血嗜酸粒细胞和假性单核细胞增多.
症状最早出现于用药后2 d, 最迟17 d. 所有患者均卧床休息, 及时停用引起肝功能损害的药物, 并根据病情选用还原型谷胱甘肽、甘草酸二胺、多烯磷脂酰胆碱注射液等, 复查肝功能, 观察临床症状恢复情况. 1例术后使用大剂量胺碘酮诱发急性肝功能衰竭, 行血浆置换2次、保肝治疗.
患者临床资料见表1.2例心包炎患者在全麻下行心包剥脱术, 7例感染性心内膜炎患者感染性心内膜炎. 患者分别接受主动脉瓣置换、二尖瓣置换术、二尖瓣+主动脉瓣置换术. 手术过程顺利, 无术后并发症. 3例术后出现肝损害患者给予护肝治疗, 恢复顺利. 12例患者肝功能恢复的时间为6-23 d. 12例患者均治愈出院. 缩窄性心包炎在当地疾病预防控制中心继续接受抗结核治疗, 感染性心内膜炎患者接受抗生素治疗4 wk. 10例均有随访应答. 门诊随访复查肝功能, 均无异常. 随访6-44 mo, 无并发症.
| 患者 | 年龄(岁) | 性别 | 原发疾病 | 心功能分级 | 使用药物 | 出现时间(d) | 肝 功 能 | 肝功能恢复时间(d) | ||
| TBIL(mmol/L) | AST(U/L) | ALT(U/L) | ||||||||
| 1 | 43 | 男 | CP | III | 异烟肼 | 14 | 82 | 89 | 65 | 10 |
| 2 | 35 | 女 | CP | II | 异烟肼 | 7 | 98 | 143 | 121 | 12 |
| 3 | 40 | 男 | IE | III | 哌拉西林舒巴坦 | 10 | 63 | 74 | 94 | 6 |
| 4 | 39 | 男 | IE | III | 哌拉西林他唑巴坦 | 7 | 111 | 121 | 151 | 12 |
| 5 | 52 | 女 | IE | II | 头孢哌酮舒巴坦钠 | 6 | 67 | 68 | 83 | 7 |
| 6 | 27 | 男 | IE | III | 哌拉西林舒巴坦 | 7 | 110 | 93 | 119 | 14 |
| 7 | 18 | 男 | IE | II | 阿莫西林舒巴坦钠 | 10 | 72 | 92 | 89 | 7 |
| 8 | 24 | 男 | IE | III | 头孢唑肟 | 2 | 151 | 226 | 143 | 9 |
| 9 | 42 | 女 | IE | II | 头孢哌酮舒巴坦钠 | 2 | 103 | 71 | 89 | 8 |
| 10 | 46 | 男 | RHD | II | 盐酸胺碘酮 | 2 | 853 | 45 | 38 | 23 |
| 11 | 75 | 男 | CAD | II | 哌拉西林他唑巴坦 | 4 | 86 | 41 | 49 | 14 |
| 12 | 76 | 女 | CAD | III | 头孢唑肟 | 3 | 68 | 190 | 101 | 21 |
药物性肝损伤是引起肝功能异常的常见原因, 也是常见的药物不良反应之一[3]. 导致肝细胞型损伤的作用机制可能与药物导致肝细胞坏死或肝细胞膜的通透性增加有关[4]. 目前认为造成肝损伤的机制主要包括: (1)药物本身的致病因素: 如以异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联用的结核化疗方案, 这3种药对肝功能均有一定影响, 可导致药物性肝损伤, 甚至致命的急性肝坏死及肝功能衰竭. 以异烟肼为例, 具有药酶抑制作用, 使药物在体内半寿期延长, 代谢产物不能及时清除, 可引起肝实质细胞的变性和坏死[5]; (2)原发疾病的影响: 原有慢性肝脏疾病、免疫紊乱和营养不良、肾功能不全的患者均可增加机体对药物毒性的易感性[6]. 本组病例中, 慢性缩窄性心包炎、感染性心内膜炎患者共9例, 均为消耗性疾病, 患者营养状态较差, 再加上合并右心功能不全, 肝脏淤血, 均为诱发因素; (3)老年人易发生药物性肝损伤[7], 其原因可能有: 肝脏肾脏功能减退, 对药物的代谢及排泄能力下降, 肾小球滤过作用减退导致药物的血药浓度增高等. 本组资料中, 2例高龄患者(>75岁)在非体外循环下行冠脉搭桥术后均出现药物性肝损害.
诱发药物性肝病的主要药物有抗结核药、抗生素和中药及中成药[8]. 本组病例9例为抗生素引起, 2例是由抗结核药引起, 另1例与胺碘酮有关. 药物性肝损伤有些患者可出现肝炎的表现, 常见乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐、腹胀, 其次为黄疸、肝区不适或疼痛等, 发病初期可伴有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现. 另一些患者则全无症状, 只是在肝功能检查时发现肝功能有明显异常[9]. 本组病例大多数患者由于明显黄疸而发现肝功能损害, 仅3例常规复查肝功能时发现异常.
2007年, 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组制定《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》[2]. 按照此诊断标准, 药物所致肝炎的诊断依据有: (1)有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期; (2)停药后肝功能异常指标迅速恢复; (3)除外其他原因引起的肝病, 特别是病毒性肝炎; (4)再次用药反应阳性. 符合前3项, 或前3项中有2项符合, 加上第(4)项, 均可确诊为急性药物性肝损伤. 本组病例在排除梗阻性黄疸和病毒性肝炎后作出诊断, 符合上述诊断标准. 治疗前原有肝功能正常或轻度损害, 使用药物后出现肝损伤; 且停用可能引起肝损害的药物后, 肝损伤减轻, 应考虑药物性肝损伤; 若有原发心脏疾病加重时, 且停用有关药物后肝损伤不减轻, 应考虑为原有心脏疾病伴发的肝淤血引起的肝功能受损.
本组病例出现药物性肝损害后, 均给予停药、药物保肝治疗. 但感染性心内膜炎患者, 结合临床及药敏结果, 换用对肝脏影响小的抗生素. 临床治疗中, 除立即停用引起肝损伤药物外给予支持治疗, 应用高蛋白(无肝性脑病先兆时)、高热量、高维生素及低脂饮食, 补充氨基酸, 必要时应用白蛋白、维持水、电解质平衡, 维持机体内环境稳定, 根据肝功能受损类型应用还原型谷胱甘肽、甘草酸二胺、多烯磷脂酰胆碱注射液等促进肝细胞修复. 注意严密监测肝功能, 及早发现和防治感染、出血、肝性脑病、暴发性肝衰竭等并发症. 心脏外科围手术期使用华法林抗凝治疗时, 如果出现肝功能损害, 注意严密监测凝血酶原时间, 及时调整华法林用量[10].
心脏手术前肝功能正常的患者, 体外循环术后早期肝脏改变以胆红素升高为主, 转氨酶升高程度不明显[11]. 而且经过相应的治疗, 这些指标一般都能很快下降. 但是患者术前就存在长期心功能不全, 特别是存在右心功能不全, 术前出现肝功能受损, 如黄疸、凝血机制障碍、低蛋白血症, 术后肝功能损害会明显加重, 表现为肝细胞急性坏死, 出现转氨酶明显升高及黄疸. 如果不能及时纠正, 再加上手术的打击, 很快发展至多器官功能不全, 处理起来就会更加棘手, 死亡率明显升高[12]. 因此, 术前患者出现急性药物性肝损伤, 肝功能的改善显得十分重要[13].
体外循环是术后肝功能损害的一个重要因素[14]. 体外循环过程是一种非生理状态的、人工控制的休克状态, 对全身脏器会产生重要影响. 体外循环引起肝功能受损的主要原因[15]: (1)采用非搏动性血流, 会减少术中肝脏、肾脏等重要脏器的灌注; (2)体外循环期间全身血流重新分布, 腹腔脏器的血流明显减少, 从而导致肝脏的低灌注; (3)体外循环引起的全身炎症反应综合症使肝细胞受到损伤, 引起肝功能损害. 但如果术前就长期存在右心功能不全引起肝淤血的话, 就会极大地削弱肝脏的缺血耐受性; 因此, 术后早期在使用药物不当时, 更易出现肝功能受损. 本组病例有1例术后使用大剂量(2 000 mg)胺碘酮诱发急性肝功能衰竭, 经及时行血浆置换、保肝治疗而抢救成功, 应汲取深刻教训.
结合本组病例, 我们体会到在心脏外科围手术期, 对于右心功能不全者, 特别是营养不良者、老年患者应用抗生素、结核等药物时要重视可能引起的药物性肝损伤. 药物性肝损伤重在早期预防, 以便早期发现、早期诊断、早期治疗. 在药物治疗期间, 要严密监测肝功能, 必须强调1-2 wk复查1次肝功能, 对出现黄疸时更应提高警惕, 要及时停用或改用其他药物, 避免加重肝功能受损.
本组资料急性药物性肝损伤一般预后尚好, 经停药与积极护肝治疗后均好转出院. 但考虑到发生急性药物性肝损伤可导致严重肝功能衰竭, 心脏外科医师必须意识到抗生素、抗结核药等许多药物都可能因特异性反应而发生无法预测的肝损伤, 这也是避免发生严重药物性肝损伤的基础[16].
据世界卫生组织(WHO)统计, 药物性肝损伤已经成为全球的第5位死亡原因. 近年来, 我国急性药物性肝损伤发病率有逐年增高趋势, 病死率较高, 需要引起重视与防范.
汪波, 主任医师, 北京大学第一医院急诊科
本文探讨在心脏外科围手术期发生药物性肝损伤的临床特点, 旨在提高心脏外科医生对此症的认识, 早期诊断, 积极防治.
对心脏手术前药物致肝损伤的早期诊断和及时合理的治疗, 可以使患者的肝功能恢复正常, 帮助患者度过围手术期, 预后良好.
本文主要探讨心脏外科围手术期发生药物性肝损伤的临床特点, 具有一定的临床借鉴意义.
编辑:张姗姗 电编:鲁亚静
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