修回日期: 2008-06-16
接受日期: 2008-06-23
在线出版日期: 2008-08-08
目的: 比较粪便钙卫蛋白、便潜血试验及血清CEA在结直肠癌诊断中的应用价值.
方法: 研究组共纳入肠镜证实的87例结直肠癌初诊患者, 对照组60例接受肠镜检查的健康成人. 所有研究对象在接受肠镜检查时留取大便标本, 检测便潜血及粪便钙卫蛋白, 肠镜检查后抽取静脉血4 mL, 用于检测血清CEA. 随访患者手术记录及手术病理.
结果: 粪便钙卫蛋白、便潜血试验及血清CEA诊断结直肠癌的敏感性分别为88.51%、83.91%和44.83%, 特异性分别为88.33%、96.67%和93.33%. Dukes分期为A和B期患者便潜血试验及血清CEA的阳性率明显低于C和D期患者(P = 0.0173, 0.0059), Dukes不同分期的患者中, 粪便钙卫蛋白的阳性率无明显差异; 不同部位的结直肠癌与粪便钙卫蛋白、大便潜血试验及血清CEA的阳性率无显著差异; 钙卫蛋白联合应用FOBT或/和CEA检测结直肠癌可以一定限度地提高其敏感性, 但三种联合检测组合较单用粪便钙卫蛋白检测均无显著性差异.
结论: 粪便钙卫蛋白检测结直肠癌有较高的敏感性, 且不受肿瘤分期的影响, 可以作为门诊筛查结直肠癌的标志物.
引文著录: 岳林, 崔梅花, 牟方宏, 魏红, 杨桂彬. 粪便钙卫蛋白检测诊断结直肠癌87例. 世界华人消化杂志 2008; 16(22): 2557-2561
Revised: June 16, 2008
Accepted: June 23, 2008
Published online: August 8, 2008
AIM: To explore the values of faecal calpro-tectin, faecal occult blood tests and serum carcinoembryonic antigen (CEA) in the diagnosis of colorectal cancer.
METHODS: Faecal calprotectin, faecal occult blood and serum CEA were detected in 60 healthy adults and 87 patients with colorectal cancer. Tumor location and Dukes' stages were obtained from postoperative pathological examination.
RESULTS: The sensitivities of faecal calprotectin, faecal occult blood test and serum CEA were 88.51%, 83.91% and 44.83%, respectively, in the diagnosis of colorectal cancer, while the specificities were 88.33, 96.67% and 93.33, respectively. The positive rates of faecal occult blood test and serum CEA in patients with Dukes' stage C and D were significantly higher than those in patients with Dukes' stage A and B (P = 0.0173, 0.0059). There was no significant difference in faecal calprotectin level in patients with different tumor locations and Dukes' stages. Faecal calprotectin in combination with FOBT and/or CEA demonstrated a little higher sensitivity.
CONCLUSION: Faecal calprotectin is sensitive in the diagnosis of colorectal cancer, and can be used as a non-invasive surrogate marker for screening colorectal cancer in outpatients.
- Citation: Yue L, Cui MH, Mu FH, Wei H, Yang GB. Diagnosis of colorectal cancer by faecal calprotectin: an analysis of 87 cases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(22): 2557-2561
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v16/i22/2557.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v16.i22.2557
近年来我国结直肠癌的发病率不断升高[1-2], 但是患者的存活期明显低于发达国家. 明确诊断时大部分患者已经处于进展期是造成这种差距的主要原因. 做好门诊筛查工作, 早发现、早诊断、早治疗是提高结直肠癌疗效的关键. 便潜血试验是目前结直肠癌筛查中使用最普遍的非侵入性检查方法[3-4]. 肿瘤出血为间断出血, 且随着肿瘤大小不同肿瘤出血量变化很大, 因此便潜血试验的敏感性还不尽人意. 血清癌胚抗原(CEA)也是临床常用的结直肠癌肿瘤标志物, 由于检查方便、无创, 患者易于接受, 成为结直肠癌重要的辅助检查手段. 有关研究表明, CEA诊断结直肠癌的敏感性只有30%-50%, 远不能满足临床要求[5-6]. 因此临床上需要一种更敏感的用于结直肠筛查的标志物. 钙卫蛋白是中性粒细胞和巨噬细胞胞质来源的含钙蛋白, 是一种在粪便中稳定的炎性标志物[7-8]. 有研究显示在结直肠癌患者中, 粪便钙卫蛋白的含量明显升高, 是一种潜在结直肠癌的标志物[9-10]. 国内尚未见有关报道, 国外有关研究样本数较少, 研究结论不一致[11-14]. 本研究通过检测粪便钙卫蛋白, 探讨了其在门诊患者结直肠癌筛查中的应用价值, 并与便潜血试验和血清癌胚抗原进行了比较.
本研究共观察147例患者, 其中87例为本院内镜室行肠镜检查的初诊结直肠癌患者, 结直肠癌诊断全部经病理证实. 其中男53例、女34例, 平均年龄53.5±15(33-79)岁. 60例为本院体检中心要求进行肠镜检查的健康体检者, 其中男30例, 女30例, 平均年龄46±13(28-67)岁. 经肠镜检查排除了结直肠病变.
1.2.1 标本采集: 对照组及研究组患者肠镜检查前饮食不做特殊要求, 肠镜检查前1 wk内或肠镜检查3 d后留取连续3份单次粪便标本, 所有粪便标本-20℃保存. 所有研究对象肠镜检查明确结直肠情况后留取静脉血4 mL, 离心后提取血清-20℃保存备用.
1.2.2 便潜血、粪便钙卫蛋白及CEA检测: 便潜血试剂盒采用胶体金双联法检测试纸(商品名: 消康宝, 万华普曼生物工程有限公司), 按照试剂盒说明书操作, 免疫法条带阳性者为潜血阳性, 单独化学法条带阳性者稀释后重新检测, 3份粪便标本只要有1份阳性即认为患者便潜血阳性; 粪便钙卫蛋白ELISA检测试剂盒由芬兰Hycult生物技术公司提供, 将最后1次粪便标本在室温解冻后, 用取样环取约40-120 mg, 放入螺口管中称重并计算粪便净含量, 按照质量/容积(g/L) = 1:50的比例加入萃取液, Vortex振荡器上震荡30 s, 充分混匀20 min后吸取1 mL匀浆液室温10 000 g离心20 min, 吸取上清夜0.5 mL -20℃留存备用, ELISA检测严格按照试剂盒说明操作. 酶标仪采用奥地利TECAN公司的SUNRISE-BASIC TECAN, 参考有关文献[8]Cut-off值取10 μg/g. 采用i2000全自动免疫定量检测系统(美国, 雅培)用微粒体发光法测定血清CEA, 按照i2000全自动免疫定量检测系统操作步骤进行操作. 不同检测方法联合检测时任何一种方法结果阳性即认为阳性.
1.2.3 病理组织学评估: 随访患者手术记录及术后病理报告, 评估Dukes分期. 按照肿瘤发生的部位分为直肠癌、乙状结肠和降结肠癌、横结肠癌(包括结肠肝曲及脾曲)和右半结肠癌(包括盲肠和升结肠).
统计学处理 粪便钙卫蛋白水平为非正态分布的计量资料, 计算中位数及全距, 两组间比较采用非参数检验Mann-Whitney检验. 计算便潜血试验、粪便钙卫蛋白及血清CEA检测结直肠癌的敏感性、特异性及准确率. 不同检测方法敏感性和特异性的比较采用χ2检验. 应用软件SPSS12.0进行统计分析, P<0.05为差异有统计学意义.
正常对照组粪便钙卫蛋白浓度的中位数是5.3 μg/g, 结直肠癌患者粪便钙卫蛋白浓度的中位数是121 μg/g(P<0.0001); 粪便钙卫蛋白检测结直肠癌的敏感性(88.51%)虽然稍高于便潜血试验(83.91%), 但是二者比较无统计学差异(P = 0.3792). 正常对照组中88%的患者粪便钙卫蛋白在正常水平, 97%的患者潜血阴性; CEA诊断结直肠癌有较高的特异性(93.33%), 但是敏感性只有44.83%, 明显低于钙卫蛋白及FOBT的敏感性(P<0.0001, 表1).
| 项目 | 敏感性 | 特异性 | 阳性预测值 | 阴性预测值 | 准确率 |
| 钙卫蛋白 | 88.51(77/87) | 88.33(53/60) | 91.67(77/84) | 84.13(53/63) | 88.44(130/147) |
| FOBT | 83.91(73/87) | 96.67(58/60) | 97.33(73/75) | 80.56(58/72) | 89.12(131/147) |
| CEA | 44.83(39/87) | 93.33(56/60) | 90.70(39/43) | 53.85(56/104) | 64.63(95/147) |
Dukes分期不同的肿瘤患者粪便钙卫蛋白水平无明显差异(P = 0.7432). Dukes A、B、C、D分期的结直肠癌患者便潜血试验的阳性率分别为64.29%、77.78%、89.29%和100.00%. Dukes C期和D期患者潜血阳性率明显高于A期和B期患者(P = 0.0173). Dukes A、B、C、D分期的结直肠癌患者血清CEA的阳性率分别为21.43%、33.33%、53.57%和66.67%. Dukes C期和D期患者血清CEA阳性率明显高于A期和B期患者(P = 0.0059, 表2).
| Dukes分期 | n | 钙卫蛋白(μg/g) | 钙卫蛋白阳性率 | FOBT阳性率 | CEA阳性率 | |
| Median | Range | |||||
| A | 14 | 83 | 5-874 | 85.71(12/14) | 64.29(9/14) | 21.43(3/14) |
| B | 27 | 132 | 6-1770 | 92.59(25/27) | 77.78(21/27) | 33.33(9/27) |
| C | 28 | 97 | 2-435 | 85.71(24/28) | 89.29(25/28) | 53.57(15/28) |
| D | 18 | 117 | 8-2837 | 88.89(16/18) | 100.00(18/18) | 66.67(12/18) |
肿瘤组共包括有39个直肠癌, 31个乙状结肠和降结肠癌, 8个横结肠癌, 9个右半结肠癌. 肿瘤发生部位不同的患者粪便钙卫蛋白水平(P = 0.7606)、大便潜血阳性率(P = 0.9521)及血清CEA阳性率(P = 0.9150)无显著性差别(表3).
| Dukes分期 | n | 钙卫蛋白(μg/g) | 钙卫蛋白阳性率 | FOBT阳性率 | CEA阳性率 | |
| Median | Range | |||||
| 直肠 | 39 | 108 | 3-1923 | 87.18(34/39) | 84.62(33/39) | 48.72(19/39) |
| 乙状结肠 | 31 | 124 | 2-2837 | 87.10(27/31) | 83.87(26/31) | 41.94(13/31) |
| 及降结肠 | ||||||
| 横结肠 | 8 | 115 | 12-984 | 100.00(8/8) | 87.50(7/8) | 37.50(3/8) |
| 右半结肠 | 9 | 130 | 8-2013 | 88.89(8/9) | 77.78(7/9) | 44.44(4/9) |
粪便钙卫蛋白联合血清CEA后敏感性提高至90.80%(P = 0.6186), 联合FOBT后敏感性可以提高至94.25%(P = 0.1768), 三者联合后敏感性提高至96.55%(P = 0.0802). 三种联合检测组合较单用粪便钙卫蛋白检测均无显著性差异(表4).
| 联合项目 | 敏感性 | 特异性 | 阳性预测值 | 阴性预测值 | 准确率 |
| FOBT | 94.25(82/87) | 85.00(51/60) | 90.11(82/91) | 91.07(51/56) | 90.48(133/147) |
| CEA | 90.80(79/87) | 83.33(50/60) | 88.76(79/89) | 86.21(50/58) | 87.76(129/147) |
| FOBT+CEA | 96.55(84/87) | 80.00(48/60) | 87.50(84/96) | 94.12(48/51) | 89.80(132/147) |
随着人口老龄化及饮食习惯的改变, 近年来我国结直肠癌的发病率有不断上升的趋势[1-2]. 我国大部分结直肠癌患者在诊断的时候已经处于进展期, 因此术后生存期明显低于发达国家. 寻找有效检测方法对高危人群或普通人群进行筛查, 特别是对门诊患者进行筛查, 对结直肠癌患者做到早发现、早诊断、早治疗是改善预后, 提高患者生存期的关键. 便潜血试验方便、便宜、无创, 成为目前临床应用最广泛的非侵入性的结直肠癌筛查方法. 有研究表明对门诊患者或者自然人群用便潜血试验进行筛查, 可有效地提高结直肠癌患者早期诊断率和长期存活率[3,15-16]. 尽管如此, 由于肿瘤是间断出血, 不是持续出血, 肿瘤的出血速度可能低于或超出潜血试验的检测阈值等原因, 便潜血试验的敏感性还是不尽人意[17-18]. 增加检测的次数可以增加试验的敏感性, 但是会降低患者的依从性. 血清肿瘤标志物检查方便, 无创, 患者易于接受, 成为临床上广泛应用的结直肠癌辅助诊断方法. CEA是最早发现的肿瘤标志物之一, 是一种酸性糖蛋白, 胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成, 成人血清含量极低. CEA是虽然是诊断结直肠癌最传统、最常用的肿瘤标志物, 但是有研究[5-6]表明其诊断结直肠癌的敏感性只有30%-40%, 远不能满足临床筛查需要, 因此临床上需要一个检测结直肠癌的更敏感的指标.
钙卫蛋白是中性粒细胞和活化的巨噬细胞胞质中重要的蛋白质, 可以作为急性炎性标志物. 钙卫蛋白能与钙离子结合, 使其具有耐热性和抗蛋白酶活性, 在肠腔和外界环境中可长期保持相对稳定而不被酶和细菌所破坏, 钙卫蛋白因此得名. 钙卫蛋白在粪便中性质稳定且含量不受饮食成分等因素的影响, 使得粪便钙卫蛋白在反应结直肠炎症方面优于其他血清炎性标志物[7-8]. 有多个研究显示粪便中钙卫蛋白含量可以准确地反映溃疡性结肠炎病情活动情况[19-22].
结直肠癌可以导致局部黏膜的急性炎症反应, 理论上可以通过检测炎性标志物检测结直肠癌. 国外有研究报告结直肠癌患者中粪便钙卫蛋白水平升高, 也有研究认为粪便钙卫蛋白检测对诊断结直肠癌准确性有限. 国外的有关研究样本数较少[9-14], 国内尚未见有关报导. 本研究通过测定正常人及不同部位和不同分期的结直肠癌患者粪便钙卫蛋白的含量, 评估了粪便钙卫蛋白作为结直肠癌标志物的敏感性和特异性, 同时结合临床实际, 与目前临床常用的筛查结直肠癌的方法便潜血试验做比较. 本研究显示, 单次粪便钙卫蛋白检测结直肠癌敏感性为88.51%, 稍高于便潜血试验(83.91%), 显著高于血清CEA(44.83%). 与国外有关研究报告一致[9-10].
结直肠癌组织中钙卫蛋白是增加的, 免疫组化显示钙卫蛋白的表达部位在中性粒细胞和单核细胞的胞质中, 而肿瘤细胞中没有表达. 这提示粪便中钙卫蛋白水平增高主要是由于肿瘤上炎性细胞脱落造成的. 肿瘤组织中有丰富的炎性细胞, 肿瘤表面的炎性细胞可以漏入肠腔或随着肿瘤组织不断脱落而进入肠腔, 存在于中性粒细胞和单核细胞胞质中的钙卫蛋白也随之进入肠腔. 这一过程是持续发生的, 因此粪便中钙卫蛋白的水平不依赖于间断的肿瘤出血, 这使得钙卫蛋白检测结直肠癌的敏感性较少受到肿瘤分期及失血量影响. 便潜血试验依赖于肿瘤的出血量, 随着肿瘤的进展, 肿瘤体积更大、表面更糜烂、出血量更多、更持续, 便潜血试验的敏感性也就越高. 有研究[10]显示, 粪便钙卫蛋白检测诊断结直肠癌不受肿瘤分期的影响. 在本研究中潜血试验的敏感性在Dukes C和D期明显优于Dukes A和B期, 粪便钙卫蛋白检测的敏感性在不同分期中则无明显差异, 与上述结论一致. 这意味着钙卫蛋白可以在较早阶段检测出肿瘤, 从而获得更好的治疗效果, 降低结直肠癌患者的死亡率及治疗费用.
肿瘤筛查中, 患者的依从性是影响筛查效果的一个重要的因素. 由于肿瘤的出血是间断的, 为了提高潜血试验的敏感性, 大部分研究者推荐患者提供连续3次的大便样本进行检测[23]. 这会在一定程度上影响患者的依从性. 粪便中的钙卫蛋白不依赖于间断的肿瘤出血, 可以保持一个稳定的水平, 只检测一次粪便样本就可以获得较高的敏感性, 这在很大程度上方便了患者, 增加了患者的依从性.
由于钙卫蛋白是一种炎性标志物, 在其他胃肠道炎症的情况, 如: 炎症性肠病、憩室炎和小肠病变等, 也可以出现粪便中钙卫蛋白增高的情况, 这是钙卫蛋白筛查结直肠癌出现假阳性的主要原因. 在本研究中, 粪便钙卫蛋白检测诊断结直肠癌的特异性是88.33%, 低于便潜血试验. 由于粪便钙卫蛋白作为一种无创的检查手段, 和便潜血试验一样, 临床仅用于患者的初筛检查, 诊断的敏感性是需要考虑的主要因素, 特异性稍低不会显著影响其临床应用价值. 并且, 这部分患者虽然没有结直肠癌, 但是上述的肠道炎症也是需要治疗的有临床意义的情况, 患者也会从检查中获益.
多种标志物联合应用是肿瘤筛查中提高敏感性常用的方法. 在本研究中, 钙卫蛋白联合FOBT检测结直肠癌, 敏感性可以提高至94.25%. 联合血清CEA, 敏感性可以提高至90.80%, 如果将三者联合, 敏感性可以提高至96.55%. 由于钙卫蛋白本身具有较高的敏感性, 与FOBT或/和CEA联合应用较单用粪便钙卫蛋白检测敏感性的提高无统计学差异. 且这种联合检测会大幅度增加筛查成本, 降低患者依从性. 因此钙卫蛋白联合其他标志物筛查的效果, 有待进一步明确.
在本研究中, 研究组的患者为结直肠癌的高危人群或有症状的患者. 在这些患者中, 粪便钙卫蛋白作为一种简单无创的炎性标志物, 检测结直肠癌的敏感性可以高达88.51%, 并且敏感性不受肿瘤分期影响, 是一种较好的辅助诊断结直肠癌的检测方法. 但是粪便钙卫蛋白用于无症状人群结直肠癌筛查的敏感性和特异性还需要进一步研究.
近年来我国结直肠癌的发病率不断升高, 做好门诊筛查, 早发现、早诊断、早治疗是提高结直肠癌疗效的关键. 便潜血试验和血清癌胚抗原是目前结直肠癌筛查中常用的非侵入性检查方法. 由于存在受肿瘤分期影响大、敏感性低等问题, 这两种方法的检测效果还不能让人满意.
王志刚, 副主任医师, 上海市第六人民医院普外科
在结直肠癌患者中, 粪便钙卫蛋白的含量明显升高, 是一种潜在结直肠癌的标志物. 国内尚未见有关报道, 国外有关研究样本数较少, 研究结论不一致.
钙卫蛋白是一种在粪便中稳定的炎性标志物, 国外有研究显示钙卫蛋白同时是一种潜在的结直肠癌标志物.
本文通过检测粪便钙卫蛋白, 探讨了其在门诊患者结直肠癌筛查中的应用价值, 并与便潜血试验和血清癌胚抗原进行了比较.
本研究密切结合临床, 设计合理, 数据详实, 结果具有一定临床价值, 但新颖性不强.
编辑:李军亮 电编:何基才
| 2. | 李 连弟, 鲁 凤珠, 张 思维, 牧 人, 孙 秀娣, 皇甫 小梅, 孙 杰, 周 有尚, 欧阳 宁慧, 饶 克勤. 中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析. 中华肿瘤杂志. 1997;19:3-9. |
| 3. | Jørgensen OD, Kronborg O, Fenger C. A randomised study of screening for colorectal cancer using faecal occult blood testing: results after 13 years and seven biennial screening rounds. Gut. 2002;50:29-32. [PubMed] [DOI] |
| 4. | 李 世荣, 田 素丽, 武 子涛, 韩 英, 盛 剑秋, 高 革, 夏 长虹, 曹 建彪, 晨 智敏, 王 志红. 序贯粪隐血试验在自然人群连续性大肠癌普查中的应用. 世界华人消化杂志. 2004;12:137-139. [DOI] |
| 5. | Rai AJ, Chan DW. Cancer proteomics: Serum diagnostics for tumor marker discovery. Ann N Y Acad Sci. 2004;1022:286-294. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Carpelan-Holmström M, Louhimo J, Stenman UH, Alfthan H, Haglund C. CEA, CA 19-9 and CA 72-4 improve the diagnostic accuracy in gastrointestinal cancers. Anticancer Res. 2002;22:2311-2316. [PubMed] |
| 7. | Røseth AG, Fagerhol MK, Aadland E, Schjønsby H. Assessment of the neutrophil dominating protein calprotectin in feces. A methodologic study. Scand J Gastroenterol. 1992;27:793-798. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Summerton CB, Longlands MG, Wiener K, Shreeve DR. Faecal calprotectin: a marker of inflammation throughout the intestinal tract. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:841-845. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Hoff G, Grotmol T, Thiis-Evensen E, Bretthauer M, Gondal G, Vatn MH. Testing for faecal calprotectin (PhiCal) in the Norwegian Colorectal Cancer Prevention trial on flexible sigmoidoscopy screening: comparison with an immunochemical test for occult blood (FlexSure OBT). Gut. 2004;53:1329-1333. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Tibble J, Sigthorsson G, Foster R, Sherwood R, Fagerhol M, Bjarnason I. Faecal calprotectin and faecal occult blood tests in the diagnosis of colorectal carcinoma and adenoma. Gut. 2001;49:402-408. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Kristinsson J, Røseth A, Fagerhol MK, Aadland E, Schjønsby H, Børmer OP, Raknerud N, Nygaard K. Fecal calprotectin concentration in patients with colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum. 1998;41:316-321. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Limburg PJ, Devens ME, Harrington JJ, Diehl NN, Mahoney DW, Ahlquist DA. Prospective evaluation of fecal calprotectin as a screening biomarker for colorectal neoplasia. Am J Gastroenterol. 2003;98:2299-2305. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Johne B, Kronborg O, Tøn HI, Kristinsson J, Fuglerud P. A new fecal calprotectin test for colorectal neoplasia. Clinical results and comparison with previous method. Scand J Gastroenterol. 2001;36:291-296. [PubMed] |
| 14. | Brydon WG, Campbell SS, Anderson NA, Wilson RG, Ghosh S. Faecal calprotectin levels and colorectal neoplasia. Gut. 2001;48:579-580. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Kronborg O, Fenger C, Olsen J, Jørgensen OD, Søndergaard O. Randomised study of screening for colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet. 1996;348:1467-1471. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Hewitson P, Glasziou P, Watson E, Towler B, Irwig L. Cochrane systematic review of colorectal cancer screening using the fecal occult blood test (hemoccult): an update. Am J Gastroenterol. 2008;103:1541-1549. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Macrae FA, St John DJ. Relationship between patterns of bleeding and Hemoccult sensitivity in patients with colorectal cancers or adenomas. Gastroenterology. 1982;82:891-898. [PubMed] |
| 18. | Faure H, Exbrayat C, Winckel P, Bolla M. Moisture content of Hemoccult slides influences test sensitivity. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15:1111-1114. [PubMed] [DOI] |
| 19. | Røseth AG, Aadland E, Jahnsen J, Raknerud N. Assessment of disease activity in ulcerative colitis by faecal calprotectin, a novel granulocyte marker protein. Digestion. 1997;58:176-180. [PubMed] |
| 22. | Xiang JY, Ouyang Q, Li GD, Xiao NP. Clinical value of fecal calprotectin in determining disease activity of ulcerative colitis. World J Gastroenterol. 2008;14:53-57. [PubMed] [DOI] |