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世界华人消化杂志. 2008-07-01; 16(20): 2300-2303
在线出版日期: 2008-07-01. doi: 10.11569/wcjd.v16.i20.2300
伊立替康联合顺铂治疗晚期食管癌27例
梅齐, 汪勇, 李睿, 陈元
梅齐, 汪勇, 李睿, 陈元, 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心 湖北省武汉市 430030
作者贡献分布: 此课题由陈元及梅齐设计; 研究过程由梅齐，汪勇及李睿操作完成; 研究所用分析工具由梅齐提供; 数据分析由梅齐及汪勇完成; 本论文写作由梅齐, 汪勇及陈元完成.
通讯作者: 陈元, 430030, 湖北省武汉市解放大道1095号, 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心. chenyuan008@163.com
电话: 027-83663502
收稿日期: 2008-03-18
修回日期: 2008-04-24
接受日期: 2008-05-05
在线出版日期: 2008-07-01

目的: 观察伊立替康联合顺铂方案(IP)和顺铂联合氟尿嘧啶(DF)方案治疗晚期食管癌的近期疗效及毒副反应.

方法: 收集我科2006-07/2007-11晚期食管癌患者59例病例资料, 比较在疗效和副反应间的差异. 其中治疗组27例, 采用IP方案, 对照组32例, 采用DF方案, 21 d为1周期. 在化疗期间均常规水化利尿, 完成至少2周期化疗后进行评价疗效.

结果: IP方案组与DF方案组间有效率(44.4% vs 28.1%, P<0.05)及控制率(81.5% vs 53.1%, P<0.05)差异有显著性. 主要的毒副反应为恶心呕吐, IP方案组发生率为88.8%, DF方案组发生率为90.6%, 无统计学差异; 其次为骨髓抑制, IP方案组发生率为77.7%, DF方案组为46.8%, 差异有显著性(P<0.05); 再次为腹泻, IP方案组发生率为33.3%, DF方案组为9.4%, 差异有显著性(P<0.05).

结论: IP方案较DF方案治疗晚期食管癌增加疗效, 同时也增加了血液系统毒性和腹泻的发生率, 但副反应临床上患者尚可以耐受, 值得推广应用.

关键词: 伊立替康; 晚期食管癌; 副反应
引文著录: 梅齐, 汪勇, 李睿, 陈元. 伊立替康联合顺铂治疗晚期食管癌27例. 世界华人消化杂志 2008; 16(20): 2300-2303
Irinotecan in combination with cisplatin in treatmeant of advanced esophageal cancer: an analysis of 27 cases
Qi Mei, Yong Wang, Rui Li, Yuan Chen
Qi Mei, Yong Wang, Rui Li, Yuan Chen, Cancer Center, Tongji Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China
Correspondence to: Yuan Chen, Cancer Center, Tongji Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 1095 Jiefang Avenue, Wuhan 430030, Hubei Province, China. chenyuan008@163.com
Received: March 18, 2008
Revised: April 24, 2008
Accepted: May 5, 2008
Published online: July 1, 2008

AIM: To compare short-term effects of treatments of cisplatin (IP) either in combination with irinotecan or with 5-fluorouracil (DF) as well as its adverse effects in advanced esophageal cancer patients.

METHODS: Fifty-nine esophageal cancer patients were allotted from July 2006 to November 2007 either to treatment group (IP group) or control group (DF group). In IP group (n = 27), patients received cisplatin plus Irinotecan treatment while the control group (n = 32) received 5-fluorouracil (DF) plus cisplatin treatment. Treatment was recycled every 21 days. Chemotherapy response was evaluated after 2 cycles according to RECIST standard and adverse effects were evaluated by WHO standard.

RESULTS: The differences in response rate (44.4% vs 28.1%, P < 0.05) and control rate (81.5% vs 53.1%, P < 0.05) between the IP group and the DF group were statistically significant. The most common adverse effects included nausea and vomiting (88.8% vs 90.6%, P > 0.05) without statistically significant difference detected; the second most was myelosuppression with statistically significant difference detected (77.7% vs 46.8%, P < 0.05) and the third most was diarrhea (33.3% vs 9.4%, P < 0.05) with statistically significant difference detected.

CONCLUSION: For advanced esophageal cancer patients, IP treatment achieves better therapeutic effects than DF treatment. It is effective and its toxicity is tolerable, which should be recommended for wide application.

Key Words: Irinotecan; Advanced esophageal cancer; Adverse effects
0 引言

食管癌是常见的恶性肿瘤之一, 病理类型以鳞癌和腺癌为多见. 在亚洲食管鳞癌是主要的病理类型, 占90%以上. 食管癌的预后极差, 50%的患者在诊断时已为晚期, 自然病程仅6-8 mo, 5年生存率5%-7%[1-2], 即使是分期很早的患者, 仍有近50%在5年内复发. 因此, 近年来各国学者不断研究探讨其有效的治疗方法, 以期望改善食管癌患者的生活质量和延长生存期. 2007年美国NCCN指南推荐对于晚期食管癌采用以顺铂(cisplatin, DDP)、多西紫杉醇(DTX)、伊立替康(irinotecan, CPT-11)、奥沙利铂(OXA)为基础的联合化疗方案. CPT-11也是近年来应用于食管癌治疗的新药之一, 其单药疗效为14%[3], 与DDP联合方案有效率为57%左右[4,12], Ⅳ度中性粒细胞下降和呕吐发生率仅为9%和11%. 我科自06年以来便尝试应用伊立替康联合顺铂(IP)方案治疗晚期食管癌, 取得较好的临床反响. 本文收集我科自2006-07/2007-11共59例晚期食管癌患者病例资料, 其中27例应用IP方案化疗, 比较该方案与同期32例应用顺铂联合氟尿嘧啶(DF)方案的患者在疗效和副反应间的差异.

1 材料和方法
1.1 材料

59例患者均经病理学或细胞学检查确诊为晚期食管癌, 入组之前未经化疗. 并有可观察测量的临床病灶(体表病灶、X线、CT、MRI)等. 其中, IP组27例, DF组32例. 鳞癌51例(其中IP方案组23例, DF方案组28例), 腺癌6例(IP2例, DF4例), 其他病理类型2例(鳞癌占86.4%). 纵隔淋巴结转移24例(IP组11例, DF组13例), 肝脏转移20例(IP组8例, DF组12例), 肺转移15例(IP组8例, DF组7例), 腹膜后淋巴结转移14例(IP组5例, DF组9例), 颈淋巴结转移11例(IP组6例, DF组5例), 骨转移8例(两组各4例), 甲状腺转移8例(IP组3例, DF组5例); 男性46例(IP组22例, DF组24例), 女性13例(IP组5例, DF组8例), 男女比3.5:1; 年龄在41-71岁之间, 中位年龄58.4岁(IP组中位年龄58.2岁, DF组58.5岁); 临床分期均为Ⅳ期; ECOG评分0-2分; 预计生存时间大于2 mo以上. 查血常规、肝肾功能、电解质及心电图无化疗禁忌, 无危及生命的并发症.

1.2 方法

IP方案组: CPT-11: 65 mg/m2 ivgtt第1、8天; DDP: 30 mg/m2 ivgtt第1、8天; 每21 d为一周期, 每二周期评价疗效. DF方案组: DDP 75 mg/m2 ivgtt第1天; 5-FU 1000 mg/m2 ivgtt第1-5天, 每21 d为一周期, 每二周期评价疗效. 化疗期间按常规予以水化利尿. 采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)疗效分为: 完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD), 其中完全缓解与部分缓解病例在4 wk后复查相关指标予以确证. 毒副反应评价标准: 按WHO抗癌药物毒性反应分度分为0-Ⅳ度.

2 结果
2.1 疗效

IP方案组1人达CR(3.7%), 11人达PR(40.7%), 10人SD(37.0%), 有效率病例数12人, 有效率(CR+PR)44.4%, 控制率(CR+PR+SD)81.5%; DF方案组无人达CR, 9人达PR(28.1%), 8人SD(25.0%), 有效病例数9人, 有效率(CR+PR)28.1%, 控制率(CR+PR+SD)53.1%, IP方案组与DF方案组间有效率(44.4% vs 28.1%;P<0.05)及控制率(81.5% vs 53.1%; P<0.05), 经χ2检验差异有显著性(表1).

表1 疗效评价.
IP方案组(n = 27, %)DF方案组(n = 32, %)
CR1(3.7)0(0.0)
PR11(40.7)9(28.1)
SD10(37.0)8(25.0)
PD5(18.5)15(46.8)
有效率(44.4a)(28.1)
控制率(81.5a)(53.1)
aP<0.05 vs DF.
2.2 副反应

治疗期间监测患者血常规、肝功能, 以及恶心呕吐、腹泻等毒副反应发生情况(表2). 研究发现: 主要的毒副反应为恶心呕吐, IP方案组发生率为88.8%, DF方案组发生率为90.6%, 经χ2检验无差异(88.8% vs 90.6%, P>0.05); 其次为骨髓抑制, IP方案组发生率为77.7%, DF方案组为46.8%, 经χ2检验差异有显著性(77.7% vs 46.8%, P<0.05); 再次为腹泻, IP方案组发生率为33.3%, DF方案组为9.4%, 经χ2检验差异有显著性(33.3% vs 9.4%, P<0.05).

表2 副反应评价.
IP方案组
DF方案组
Ⅰ-ⅡⅢ-ⅣⅠ-ⅡⅢ-Ⅳ
骨髓抑制17a4a123
恶心呕吐186218
腹泻8a1a30
肝功能异常7060
aP<0.05 vs DF.
3 讨论

食管癌的治疗目前以DF方案最为常用, 临床研究最为广泛, 文献报道其有效率20%-50%间, 对腺癌和鳞癌同样有效. 其主要不良反应为恶心呕吐及骨髓抑制. 近年来, 随着抗癌新药的上市, CPT-11、泰索帝、奥沙利铂等广泛应用于食管癌的治疗, 尤其是难治性晚期食管癌[5].

CPT-11为半合成水溶性喜树碱衍生物, 于20世纪80年代初期由日本人Yokokura et al合成, 是DNA拓扑异构酶I(TOP I)抑制剂. 其与TOP I-DNA形成稳定的复合物, 从而使断裂的DNA单链不能重新结合, 阻止DNA复制及RNA合成, 从而起到抗肿瘤增殖作用, 其作用为细胞周期S期特异性. 目前CPT-11广泛应用于晚期大肠癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌等. 付剑江等研究表明Celecoxib与喜树碱类衍生物合用可以有效有效抑制小鼠体内肿瘤生长[6]; 郝学志 et al用CPT-11联合DDP一线治疗晚期非小细胞肺癌有效率23%[7]. 随着研究的深入, 国外学者尝试将其应用于晚期食管癌, 初步研究表明其对晚期食管癌也有效, 尤其对DDP治疗失败的食管癌仍然有较好的有效率[8]. Shah et al[9]研究表明CPT-11联合DDP及贝伐单抗对胃食管连接部腺癌的有效率高达65%, 中位生存期为12.3 mo. Nagahama et al[10]及Endo et al[11]报道CPT-11对小细胞食管癌亦有效.

Ilson et al[12]用CPT-11 65 mg/m2联合DDP 30 mg/m2, 第1、8、15、22天, 静滴, 每6周重复, 治疗36例初治的晚期食管癌患者, 总有效率(CR +PR)达57%. Ajani et al[13]采用同样的方案获得相似的结果, 有效率58%, 中位生存时间9 mo. 2004年Ilson et al[14]在美国完成了一项相似的Ⅱ期临床研究, 使用相同的药物和剂量, 只是更改给药方式为第1、8天重复(连用2 wk, 休1 wk). 结果有效率偏低36%. 由此认为CPT-11 65 mg/m2, 和DDP 30 mg/m2, 静滴, 连用4 wk休2 wk方案较连用2 wk休1 wk方案似乎能获得更高的有效率, 但后者的血液学毒性明显低于前者, Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞下降分别为49%和22%, 这有待进一步大型随机对照研究来证实[15]. 考虑到亚洲人群的身体状况普遍较西方瘦弱, 毒副反应耐受程度较西方人群差; 经济状况多难以承受长达6 wk的化疗方案, 我科在实际应用中采用了3 wk方案.

在病例资料分析中我们观察到, IP方案组27人中有1人达CR(3.7%), 11人达PR(40.7%), 总的临床有效率为44.4%, 与国内外报道的有效率在30%-50%间相吻合. 在化疗的毒副反应方面, 通过对比发现, IP方案增加了骨髓抑制和腹泻的发生率[16], 但经过临床积极支持治疗, 并无严重不良事件发生, 患者尚能耐受.

总之, 晚期食管癌发病以50-70岁多见, 中位发病年龄58岁; 病理类型以鳞癌为主(占85%以上); 患者以男性居多(男女比3.5:1); 受累部位以纵隔淋巴结、肝脏和肺最为常见. 对于晚期食管癌的化疗, IP方案可提高晚期食管癌的化疗有效率和控制率, 对各种病理类型包括鳞癌、腺癌、小细胞癌等均有效; 相对DF方案虽然增加了骨髓抑制和腹泻的发生率, 但临床上尚能接受, 不失为晚期食管癌患者的一种选择.

评论
背景资料

食管癌是常见的恶性肿瘤之一, 预后极差, 50%的患者在诊断时已为晚期, 治疗目前以DF方案最为常用. 近年来, 随着抗癌新药的上市, CPT-11、泰索帝、奥沙利铂等广泛应用于食管癌的治疗, 尤其是难治性晚期食管癌.

同行评议者

蓝宇, 教授, 北京积水潭医院消化科

相关报道

Ilson et al用CPT-11 65 mg/m2联合DDP 30 mg/m2, 第1、8、15、22天静滴, 每6周重复, 治疗36例初治的晚期食管癌患者, 总有效率(CR+PR)达57%. Ajani et al采用同样的方案获得相似的结果, 有效率58%, 中位生存时间9 mo.

创新盘点

国内较少有伊立替康联合顺铂治疗食管癌的报道, 本研究进一步证实了伊立替康联合顺铂(IP)方案较顺铂联合氟尿嘧啶(DF)方案治疗晚期食管癌增加了疗效, 同时也增加了血液系统毒性和腹泻的发生率, 但副反应临床上患者尚可以耐受, 值得推广应用.

应用要点

对晚期食管癌采用IP方案(CPT-11: 65 mg/m2 ivgtt第1、8天, DDP: 30 mg/m2 ivgtt第1、8天, 每21 d为一周期), 较DF方案增加了疗效, 但同时在应用中需注意血液系统毒性和迟发性腹泻的发生和及时处理.

同行评价

伊立替康联合顺铂方案治疗晚期食管癌为近年使用的方法, 本研究将该方案与传统的顺铂联合氟尿嘧啶方案作对照观察了其疗效及毒副作用, 结果较为满意, 有一定临床价值.

编辑:李军亮 电编:郭海丽

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