修回日期: 2008-03-05
接受日期: 2008-05-02
在线出版日期: 2008-05-08
目的: 观察熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)联合通胆汤治疗Ⅱ、Ⅲ期原发性胆汁性肝硬化患者30例的临床疗效.
方法: 60例入组的患者被随机分配到对照组(n = 30)和治疗组(n = 30), 分别给UDCA和UDCA联合中药通胆汤治疗. 在治疗4-24 wk分别记录患者的临床症状、肝功能、免疫指标及不良反应, 并随访1-3年.
结果: 24 wk后, 治疗组25例(83.3%)完全反应, 对照组17例(56.7%)(P<0.05); 治疗组第4周临床症状阳性率低于对照组(P<0.05), 12 wk后90%的患者症状基本消失; 在降低胆汁淤积及转氨酶上治疗组均明显优于单用UDCA(P<0.05); 治疗组IgM、IgG及IgA在治疗96 wk后较治疗前明显降低, 与对照组比较有明显差异(1.93±1.71 g/L vs 2.16±1.81 g/L, 10.25±6.23 g/L vs 12.45±5.98 g/L, 1.86±1.72 g/L vs 2.78±2.12 g/L, P<0.05). 不良反应主要是腹泻与总胆汁酸升高所导致偶发皮肤瘙痒, 减量后很快缓解.
结论: UDCA联合通胆汤治疗原发性胆汁性肝硬化, 较单用UDCA能更有效改善临床症状与生化指标.
引文著录: 唐海鸿, 陈英杰, 童光东, 周大桥, 贺劲松, 周小舟, 郑颖俊. 熊去氧胆酸联合通胆汤对原发性胆汁性肝硬化的治疗作用. 世界华人消化杂志 2008; 16(13): 1417-1424
Revised: March 5, 2008
Accepted: May 2, 2008
Published online: May 8, 2008
AIM: To observe the clinical efficacy of ursodeo-xycholic acid (UDCA) in combination Tongdan Decoctioin in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis (PBC).
METHODS: A total of 60 PBC patients were randomly divide into control group (n = 30) and treatment group (n = 30), treated with UDCA alone and UDCA combined with Tongdan Decoction, respectively. The clinical symptoms, liver function, immunologic index and side effect were observed 4, 12 and 24 wk after treatment, and most patients were followed up for 1 to 3 years.
RESULTS: After 24 wk, 25 patients (83.3%) in the treatment group and 17 patients (56.7%) in the control group showed complete responses, and there was a significant difference between the two groups. The clinical symptoms were improved, especially in the treatment group after 4 wk (P < 0.05), and over 90% patients had no clinical symptoms after 12 wk in the treatment group. Combined therapy was superior to UDCA mono-therapy in lowering cholestasis and aminopherase (P < 0.05); the immunologic indexes such as IgM, IgG and IgA were decreased at 96 wk in the treatment group as compared with those in the control group (1.93 ± 1.71 g/L vs 2.16 ± 1.81 g/L; 10.25 ± 6.23 g/L vs 12.45 ± 5.98 g/L; 1.86 ± 1.72 g/L vs 2.78 ± 2.12 g/L; all P < 0.05). The common side-effects were diarrhea and occasional pruritus induced by increased serum TBA level, which was alleviated by decreasing the dose.
CONCLUSION: UDCA combined with Tongdan Decoction can effectively treat PBC, and improve the biomarkers.
- Citation: Tang HH, Chen YJ, Tong GD, Zhou DQ, He JS, Zhou XZ, Zheng YJ. Efficacy of ursodeoxycholic acid combined with Tongdan Decoction in treatment of patients with primary biliary cirrhosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(13): 1417-1424
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v16/i13/1417.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v16.i13.1417
原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种病因未明, 由自身免疫机制介导的, 以肝内小胆管进行性非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病, 主要累及中年或老年妇女, 进一步可发展至肝纤维化与肝硬化[1-2]. PBC在世界各地均有分布, 50-70岁之间的人较常见, 而青少年很少发生[3], 西方国家患病率高低不等, 约为6.7-940/100万, 年发病率约为0.7-49/100万[4], 近年来国内外报道PBC发病率有上升趋势[5]. 过去在我国人群中少见, 随着国内外对该病研究和诊断技术的不断提高, PBC在我国肝病患者中的检出率也逐渐提高[6-7]. 在治疗上, 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)[8-10]被确认为常规、有效的药物, 但其对PBC的症状、生化、疾病进程及生存指标的改善多个对照研究其结果存在差异. Poupon et al[11]研究表明UDCA可改善患者的胆汁淤积的生化指征(胆红素、γ-GT、ALP)、免疫指标(IgM), 并且减轻炎症(转氨酶), 改善患者的组织状况, 但Heathcote et al[12]研究表明UDCA虽可改善生化指标, 但无明显改善临床症状的作用, 在延长患者生存期及肝移植的时间方面却无明显差异. Lindor et al[13]研究表明UDCA可延缓患者的疾病进程, 但对症状及组织学改善无明显影响. Batts et al[14]2年的研究表明UDCA对患者的炎症及组织学改善无明显作用, 加大剂量似乎可以改善炎症; 更有一项大样本Meta分析显示UDCA作为标准治疗需要重新评价[15]. 尤其是在延缓疾病进展成严重的肝纤维化或肝硬化及延长PBC患者存活时间上, 大多数文献存在不同观点, 虽然大多数观点支持疾病早期应用UDCA可以显著延缓组织分期的进展[16-17], 但也有学者提出, UDCA虽可改善碎屑样死、门管和小叶间炎症、胆汁淤积及胆管缺失, 然而根据Ludwig标准, UDCA不能改变肝纤维化和组织学分级[18-19]. 这些研究结果的差异, 提示UDCA临床疗效有限性与不确定性, 其次, 可能与研究者选择PBC病例分期不同, 病情的轻重有关.
PBC临床表现繁杂, 很难归属于某一固定的中医病证, 可在病程的不同阶段分别归属于"黄疸","胁痛","鼓胀", 以及"皮肤瘙痒"等内、妇、皮肤科等中医病证[20]. 近年有采用中医药治疗PBC的文献报告, 如苏经格[21]对30例PBC进行中医临床分型, 常廷民 et al[22]用复方甘草酸苷联合茵栀黄治疗黄疸与肝功不正常的PBC, 李林 et al[23]研究采用UDCA联合中医辨证的治疗, 以提高疗效. 不过这些研究刚开始, 样本小, 设计不规范. 为此, 近年来我们对早中期(Ⅱ、Ⅲ期)PBC采用经验方通胆汤联合UDCA进行临床治疗研究, 其目的是解决UDCA在治疗中存在的问题, 努力减少因分期不同导致资料差异, 提高PBC临床疗效与整体生存率.
1.1.1 病例: 收集2002-05/2007-05在我科就诊的患者, 符合入选条件病例共60例, 男6例, 女54例, 男女比例为1:9. 年龄25-62(平均52.1±7.2)岁. 病程0.5-20(4.2±3.3)年. 60例PBC患者, 一旦被确诊, 便随机分为治疗组和对照组, 每组各30例, 治疗方案被放在不透光密封信封里, 信封上标明由计算机随机产生的连续随机码, 根据下面提到的分期标准, 共有9例早期病例, 51例中期, 进行随机化分层, 治疗组有早期患者4例, 中期患者26例, 男患者4例, 对照组早期患者5例, 中期患者25例, 男患者2例. 该试验所有患者亲自签署知情同意书, 并且获得医院伦理委员会批准. 治疗组采用通胆汤加UDCA治疗, 对照组单用UDCA治疗. 治疗前, 入选患者的基线体征无统计学差异, 具体见表1.
| 基本特征 | 治疗组 | 对照组 | P值 |
| 性别(男/女) | 4/26 | 2/28 | 0.3894 |
| 年龄(岁) | 51.20±6.20 | 53.20±6.80 | 0.2387 |
| 诊断时间(年) | 4.10±3.10 | 4.30±3.40 | 0.8127 |
| ALP(U/L) | 425.31±95.52 | 433.59±84.32 | 0.7232 |
| GGT(U/L) | 403.25±86.23 | 412.33±80.23 | 0.6744 |
| ALT(U/L) | 261.38±119.76 | 253.62±121.63 | 0.8042 |
| AST(U/L) | 277.32±146.31 | 270.91±143.22 | 0.8644 |
| TB(μmol/L) | 35.56±10.15 | 34.61±11.59 | 0.7368 |
| Alb(g/L) | 41.34±6.91 | 40.17±7.63 | 0.5360 |
| TBA(μmol/L) | 40.34±18.91 | 39.17±19.61 | 0.8149 |
| TG(mmol/L) | 1.98±1.12 | 1.83±1.21 | 0.6202 |
| CHOL(mmol/L) | 6.23±3.16 | 6.43±3.91 | 0.8283 |
| IgM(g/L) | 2.98 ±1.76 | 2.89±2.01 | 0.8543 |
| IgG(g/L) | 15.65±5.62 | 15.26±6.22 | 0.7998 |
| IgA(g/L) | 3.56±1.89 | 3.61±1.86 | 0.9181 |
| AMA阳性率 | 28/30 | 27/30 | 0.6404 |
| M2阳性率 | 26/30 | 27/30 | 0.6876 |
| M4阳性率 | 5/30 | 4/30 | 0.7177 |
| M9阳性率 | 17/30 | 18/30 | 0.7934 |
| ANA阳性率 | 11/30 | 13/30 | 0.5982 |
诊断标准: 参考美国肝病学会(AASLD)于2000年发表的PBC建议诊断程序[24].
确诊PBC, 且血清ALP和γ-GT水平高于正常值上限的2倍(Ⅱ期以上), 血清抗线粒体抗体阳性(AMA)和/或肝组织活检有PBC的特异性病变, 及肝功能异常者, 排除病毒性、药物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝损害.
纳入标准: (1)首次症状发作或肝生化异常正式确诊后, 4 wk内未使用过本方案有关药物治疗者; (2)开始治疗时TBil<51 μmol/L(<3 ULN), ALB>35 g/L, B超提示无门静脉高压、腹水等肝硬化失代偿表现. (3)年龄在18-65岁之间.
排除标准: (1)合并有心、脑、肝、肾和造血系统疾病及精神病患者; (2)有感染、大量顽固性腹水等终末期并发症者; (3)依从性差及连续治疗时间不足4 wk者; (4)PBC-AIH重叠综合征、Ⅰ及Ⅳ期PBC患者.
临床分期: 第Ⅰ阶段: 无临床症状, 肝脏生化检查正常, 但AMA阳性, 大多数在病理学上已有PBC的表现; 第Ⅱ阶段: 无明显临床症状, 但血清肝脏生化异常(如γ-GT、ALP等升高), 临床属早期; 第Ⅲ阶段: 除生化异常外, 已出现临床症状如乏力、皮肤瘙痒等, 属中期; 第Ⅳ阶段: 已出现肝功能失代偿的表现如血清胆红素升高、白蛋白降低或者伴门静脉高压等, 属晚期[25].
1.1.2 通胆汤: (1)组成: 瓜蒌皮、丝瓜络、橘络、青皮、明矾、生地等; (2)制剂: 由广州一方制药厂提供的单味中药免煎颗粒剂; (3)质量控制: 一方药业为国家GMP认证的高新科技产业, 所有免煎中药均由其提供. UDCA由德国福克大药厂生产, 商品名为优思弗, 250 mg/粒.
1.1.3 检测: 血清生化指标采用日本产Olympus 2700型全自动生化仪检测, 试剂由上海科华生物工程股份有限公司提供; 血清病毒学指标采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法, 试剂由上海科华生物工程股份有限公司提供; 血清自身抗体检测由深圳市中医院荧光室采用免疫荧光法检测, 试剂由德国欧蒙公司提供, 所用仪器为美国Beckman-Coulter Array 360 CE特定蛋白分析仪和日本Olympus BX60荧光显微镜.
1.2.1 分组治疗: 基础治疗: (1)门诊患者: 口服复方甘草酸苷片(美能): 50 mg, 3 次/d, 多烯磷酯酰胆碱胶囊(易善复): 0.456 g, 3 次/d; (2)住院患者: 静滴甘草酸二铵(甘利欣)150 mg, 1 次/d+硫普罗宁(凯西莱)0.3 g, 1 次/d, 出院后改口服方法同门诊患者. 对照组: 基础治疗+UDCA; 治疗组: 基础治疗+UDCA+通胆汤.
1.2.2 用量、方法和疗程: (1)用法、用量: 治疗组: UDCA 15-20 mg/d体质量, 3 次/d, 最多每日不超过1000 mg, 温开水送服, 另外加服通胆汤; 通胆汤用法为将上述免煎中药颗粒倒入杯中, 以约200 mL开水将其充分溶解后温服, 一日1剂, 上下午各喝100 mL, 与UDCA胶囊隔开1 h服用, 中药每周只服5 d. 对照组: 单用UDCA治疗, 剂量、疗程及药品生产厂家同治疗组; (2)疗程: 2组患者治疗后的4、12及24 wk时复测相应指标; 两组患者按所设计方案治疗24 wk后, 进入长期维持治疗阶段. 其中治疗组患者继续服用UDCA及通胆汤治疗(每月不少于15剂), 而对照组仍继续单服用UDCA, 对部分ALT、AST仍然异常的患者继续予基础治疗, 分别于48、96及148 wk予复查2组患者的相关指标.
1.2.3 疗效观察: (1)临床症状及体征: 乏力、口干眼干、皮肤瘙痒、肝区疼痛、纳差、腹胀、尿黄、脾大等; (2)血清生化指标: 60例患者全部测定晨起空腹时肘静脉血清TBil、ALT、AST、ALP、TBA、Alb、γ-GT、CHOL、TG, 每份血清标本均复测; (3)血清病毒学指标: 采肘静脉血清进行ELISA, 检测患者血清甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志, 以及抗EBV-IgM 和抗CMV-IgM. 复测每份标本; (4)血清自身抗体: 采肘静脉血清进行抗线粒体抗体(AMA)、抗线粒体抗体M2亚型(M2)、抗线粒体抗体M4亚型(M4)、抗线粒体抗体M9亚型(M9)、抗核抗体(ANA)、IgM、IgG、IgA. 复测每份标本. (5)不良反应观察4、12及24 wk各查B超1次, 24 wk查甲胎蛋白(AFP)1次.
1.2.4 疗效评定: 参照邱德凯[19]《自身免疫性肝病基础与临床》. (1)完全反应: 症状显著改善, 肝生化指标在治疗第1 mo至少改善50%, 在24 wk内AST和r-GT ALP水平持续下降到正常上限的两倍以内, 或48 wk肝生化指标恢复正常, 维持治疗时持续正常24 wk; (2)部分反应: 经过标准治疗仍未达到满意的缓解者, 这些患者的临床症状、实验室检查结果和组织学改变, 有部分改善; (3)无反应: 临床症状、实验室或组织检查恶化; (4)复发: 完全反应后, 症状重现以致需加强治疗, 并且伴血清AST和r-GT ALP水平升高.
统计学处理 对于计量资料, 2个或多个独立组间的比较采用Mann-Whitney和Kruskal-Wallis ANOVA检验, 对于计数资料, 采用卡方检验, 操作由我院DME专业人员采用SAS 6.12版统计分析软件进行统计学处理(检验水平α取0.05).
2组患者在经过24 wk治疗与48 wk的维持治疗后, 在24 wk时, 治疗组83.3%得到完全反应, 与对照组相比有显著差异,但48 wk时两组无差异. 两组在治疗过程中的复发皆因减量而引起, 其中对照组1例因妊娠所致复发, 恢复或加大剂量, 仍有效(表2).
| 治疗的反应 | 时间(wk) | 治疗组 | 对照组 | P值 |
| 完全反应 | 24 | 25(83.3) | 17(56.7) | 0.0242 |
| 48 | 28(93.3) | 25(83.3) | 0.2276 | |
| 部分反应 | 24 | 5(16.7) | 12(40.0) | 0.0449 |
| 48 | 2(6.9) | 5(16.7) | 0.2276 | |
| 无反应 | 24 | 0 | 1(3.3) | 0.3132 |
| 48 | 0 | 0 | - | |
| 任何复发 | 24 | 2(6.7) | 1(3.3) | 0.5536 |
| 48 | 2(6.7) | 3(10) | 0.6404 | |
| 死亡 | 24 | 0 | 0 | - |
| 48 | 0 | 0 | - | |
| 新发肝硬化 | 24 | 0 | 0 | - |
| 48 | 0 | 0 | - |
治疗组和对照组患者乏力、尿黄、纳差、厌油、皮肤瘙痒、腹胀和肝区痛等症状在4 wk均有一定程度的缓解, 其中乏力、口干眼干、皮肤瘙痒及肝区疼痛方面, 治疗组患者的常见症状阳性率低于对照组(P<0.05), 治疗组90%以上大部分患者12 wk后症状基本消失, 而对照组30%的患者仍有一些常见临床症状存在; 在24 wk时, 对照组与治疗组相比, 尿黄现象仍有显著差异(表3, P<0.05).
| 分组 | 时间(wk) | 常见症状及体征 | |||||||
| 乏力 | 口干眼干 | 皮肤瘙痒 | 肝区疼痛 | 纳差 | 腹胀 | 尿黄 | 脾大 | ||
| 治疗组 | 0 | 24(80.0) | 20(66.7) | 16(53.3) | 15(50.0) | 8(26.7) | 6(20.0) | 16(53.3) | 4(13.3) |
| 4 | 7(23.3) | 4(13.3) | 4(13.3) | 3(10.0) | 2(6.7) | 2(6.7) | 3(10.0) | 3(10.0) | |
| 12 | 1(3.3) | 1(3.3) | - | - | - | - | 1(3.3) | 3(10.0) | |
| 24 | - | - | - | - | - | - | - | 2(6.7) | |
| 对照组 | 0 | 22(73.3) | 19(63.3) | 15(50.0) | 14(46.7) | 9(30.0) | 6(20.0) | 15(50.0) | 3(10.0) |
| 4 | 14(46.7) | 12(40.0) | 11(36.7) | 10(33.3) | 4(13.3) | 3(10.0) | 5(16.7) | 3(10.0) | |
| 12 | 6(20.0) | 6(20.0) | 5(16.7) | 1(6.7) | 3(10.0) | 2(6.7) | 4(13.3) | 3(10.0) | |
| 24 | 3(10.0) | 2(6.7) | 3(10.0) | 4(13.3) | 3(10.0) | 2(6.7) | 5(16.7) | 3(10.0) | |
治疗组分别在4、12及24 wk时所测ALP、GGT 、ALT、AST及TB值均较上次检测前显下降, 与治疗前相比在统计学上有显著差别(P<0.05), 其中TBA水平在治疗后4 wk却升高, 直到12 wk时TBA才开始下降(表4); TRIG在12 wk时明显降低, CHOL在24 wk时明显降低; 在24 wk时, 80%以上患者的主要观测生化指标除TBA外均恢复正常. 对于治疗组患者48-148 wk的随访结果显示: 患者48 wk时ALP值较24 wk时进一步下降(P<0.05), 但GGT、ALT及AST值较前无明显变化; 48 wk时90%以上的患者ALP、GGT、ALT及AST值在正常范围, 至148 wk为止, 总体均数均在正常范围小幅度波动; 患者48 wk时所测TRIG及CHOL仅2例有轻度异常, 余均正常, 以后均值在正常范围内小幅波动; 48 wk时仅1例患者存在轻度黄疸, 余均恢复正常(表4).
| 分组 | n | 时间(wk) | 生化指标 | |||||||
| ALP(U/L) | GGT(U/L) | ALT(U/L) | AST(U/L) | TB(μmol/L) | TBA(μmol/L) | TG(mmol/L) | CHOL(mmol/L) | |||
| 治疗组 | 30 | 0 | 425.31±95.52 | 403.25±86.23 | 261.38±119.76 | 277.32±146.31 | 35.56±10.15 | 40.34±18.91 | 1.98±1.12 | 6.23±3.16 |
| 对照组 | 30 | 0 | 433.59±84.32 | 412.33±80.23 | 253.62±121.63 | 270.91±143.22 | 34.61±11.59 | 39.17±19.61 | 1.83±1.21 | 6.43±3.91 |
| 治疗组 | 30 | 4 | 256.25±68.81 | 176.53±70.32 | 79.21±51.26 | 91.65±53.56 | 23.33±9.21 | 52.33±20.19 | 1.51±1.02 | 4.98±2.96 |
| 对照组 | 30 | 4 | 301.36±91.23 | 249.25±84.21 | 132.39±75.31 | 138.67±72.25 | 30.51±11.94 | 63.57±21.29 | 1.72±1.22 | 5.98±3.76 |
| 治疗组 | 30 | 12 | 159.37±75.32 | 75.37±42.61 | 37.88±10.44 | 35.37±9.36 | 18.11±10.22 | 39.51±15.63 | 1.34±0.89 | 4.69±3.09 |
| 对照组 | 30 | 12 | 201.51±83.36 | 109.37±56.36 | 68.69±30.29 | 60.27±26.31 | 23.95±11.6 | 51.55±22.19 | 1.53±1.12 | 5.23±3.81 |
| 治疗组 | 30 | 24 | 115.32±68.63 | 40.31±30.31 | 31.62±8.18 | 29.65±7.31 | 12.85±8.87 | 27.12±19.92 | 1.38±0.83 | 4.16±2.19 |
| 对照组 | 30 | 24 | 151.31±73.12 | 58.61±46.31 | 53.34±21.36 | 43.38±16.25 | 21.63±8.93 | 43.11±17.92 | 1.55±1.19 | 4 .96±3.92 |
| 治疗组 | 30 | 48 | 79.31±49.21 | 32.56±23.63 | 32.67±19.36 | 28.69±13.65 | 10.32±7.98 | 25.36±18.23 | 1.35±0.69 | 4.46±2.65 |
| 对照组 | 30 | 48 | 121.26±68.62 | 45.61±36.92 | 49.36±22.35 | 38.25±11.26 | 16.32±7.36 | 38.37±21.96 | 1.43±0.96 | 4.51±3.05 |
| 治疗组 | 27 | 96 | 81.37±42.95 | 31.34±20.71 | 33.67±15.84 | 30.69±13.54 | 11.39±8.55 | 27.91±17.2 | 1.41±0.75 | 4.36±2.71 |
| 对照组 | 28 | 96 | 128.61±59.54 | 43.18±31.8 | 51.54±21.67 | 43.35±15.21 | 19.11±11.65 | 41.65±26.39 | 1.52±1.06 | 4.65±3.12 |
| 治疗组 | 25 | 148 | 85.61±45.57 | 35.25±16.67 | 36.20±16.64 | 32.61±14.15 | 12.24±8.6 | 27.54±21.55 | 1.36±0.81 | 4.61±2.95 |
| 对照组 | 25 | 148 | 130.99±62.60 | 46.84±29.98 | 54.55±19.83 | 46.94±14.71 | 20.11±10.14 | 43.36±29.34 | 1.49±1.31 | 4.46±2.85 |
对照组患者经UDCA治疗后, 在4 wk、12 wk及24 wk所测ALP、GGT、ALT及AST的值较上次检测前的数值均有明显下降, 与治疗组相比, 在4 wk、12 wk、及24 wk时所测值均高于同期治疗组所测值(P<0.05); TB在12 wk时开始较治疗前明显下降, 48 wk时达到最低值(表4). 对于对照组随访, 48 wk时大部分对照组患者ALP、GGT、ALT及AST水平接近正常, 但仍有16.7%左右的患者未达到完全反应; 48 wk时TG及CHOL值较治疗前明显降低(P<0.05), 在以后的随访中, 其均值在正常范围内波动.
整个过程查AFP及Alb均无明显临床意义, B超显示有2例患者脾大减小, 2例新发脾大患者, 无新发肝癌出现.
治疗组患者IgM、IgG、IgA在96 wk时较治疗前明显降低(P<0.05); 对照组IgG及IgA在148 wk时明显降低(P<0.05), 在148 wk时患者IgM(P = 0.0856)亦有所下降, 但无统计学意义.
治疗前60例患者AMA的阳性率91.7%(55/60), M2阳性率88.3%(53/60), M4阳性率15%(9/60), M9阳性率58.3%(35/60), 经过24 wk的治疗, 以及148 wk的维持治疗随访, 两组患者AMA、M2阳性4例阴转, 其中治疗组3例, 对照组1例, 有5例患者M2阳性转为弱阳性, 其中治疗组3例, 对照组2例; M4治疗组有1例转阴, 1例转为弱阳性, 对照组仅1例转为弱阳性, M9治疗组有6例转阴, 1例转为弱阳性, 对照组仅3例转阴, 1例转为弱阳性, ANA有6例转阴, 其中治疗组4例, 对照组2例, 上述皆无统计学意义(P>0.05, 表5).
| 分组 | n(wk) | 时间 | 免疫指标 | |||||||
| IgM(g/L) | IgG(g/L) | IgA(g/L) | AMA阳性(n) | M2阳性(n) | M4阳性(n) | M9阳性(n) | ANA阳性(n) | |||
| 治疗组 | 30 | 0 | 2.98 ±1.76 | 15.65±5.62 | 3.56±1.89 | 28 | 26 | 5 | 17 | 11 |
| 对照组 | 30 | 0 | 2.89±2.01 | 15.26±6.22 | 3.61±1.86 | 27 | 27 | 4 | 18 | 13 |
| 治疗组 | 30 | 48 | 2.49±1.96 | 13.68±5.98 | 2.95±2.02 | 27 | 25 | 5 | 16 | 10 |
| 对照组 | 30 | 48 | 2.56±1.92 | 14.05±6.32 | 3.11±2.03 | 27 | 27 | 4 | 18 | 13 |
| 治疗组 | 27 | 96 | 1.93±1.71 | 10.25±6.23 | 1.86±1.72 | 23 | 22 | 3 | 13 | 8 |
| 对照组 | 28 | 96 | 2.16±1.81 | 12.45±5.98 | 2.78±2.12 | 25 | 25 | 4 | 15 | 11 |
| 治疗组 | 25 | 148 | 1.53±1.26 | 11.16±5.11 | 1.96±1.51 | 21 | 20 | 3 | 9 | 6 |
| 对照组 | 25 | 148 | 1.88±1.78 | 11.26±5.63 | 2.28±2.09 | 22 | 23 | 3 | 13 | 9 |
本研究中, 所有患者组织学皆证实为Ⅱ-Ⅲ期的PBC. 其主要的病理表现为肝内胆汁淤积, 肝内胆汁淤积是指肝细胞和胆管细胞对胆汁摄取、转运和排泄功能障碍, 以致胆汁成分(如胆汁酸、胆红素、胆固醇)在血液中潴留, 肝内胆汁淤积一开始即可有血清ALP、γ-GT及胆固醇水平的升高, 而黄疸发生相对缓慢, 所以早中期患者可黄疸很轻或无黄疸, 一般黄疸指数在正常值3 ULN以下; 大多数患者的血清ALT和AST水平中度升高, 一般在正常值上限3-10 ULN, 而患者血清ALP和GGT水平却明显升高在正常值上限的3-12 ULN左右.
PBC患者的胆汁淤积可以导致血清CHOL明显升高, 但本研究对60例患者的CHOL及TG进行分析, 约有35%的患者这2项指标存在不同程度的升高, 与国外一些文献提到的85%的PBC患者合并高脂血症[26]有一定的不同, 这可能和我国患者肥胖率及高脂血症发病率低于国外有关, 且国内不同地区也会因为人群的体质、工作及生活不同而导致基础血脂水平的差异[27]; 同时可能与我们选择早中期的病例有关[19].
PBC以中年妇女为主, 免疫学指标治疗前AMA阳性率为91.7%, M2阳性率为88.3%, M9阳性率为58%, 而M4阳性较低15%, 这些基本资料除M4及M9以外, 其与近年报道[28-30]相符一致. 目前已发现线粒体膜上存在9种自身抗原(M1-M9), 与PBC有关的包括M2、M4、M8、M9, 其中以AMA-M2诊断PBC的特异性最高. M2、M4、M8、M9可能与病情轻重程度及早晚分期有关[31]. 一般认为M9可能是反映早期PBC的一项指标, 预示转归良好, M4阳性往往多见于PBC严重类型[32], 本研究资料选择早中期病例, 所以M4率低符合目前的认识水平.
从我们收治的PBC患者观察的结果发现, 早期PBC患者按中医辨证, 大多属肝胆湿热证, 并夹有阴虚、血瘀、脾虚等证; 病机属本虚标实, 本虚以肝肾阴虚为主, 标实以肝胆湿热为主, 并夹气郁、血瘀等. 为此, 我们在全国名老中医朱良春治疗慢性胆囊炎胆石症的经验基础上[33], 结合我科长期的临床观察, 初步摸索出以行气疏肝化湿为主, 佐以滋阴健脾、化瘀利湿、清热祛风之法, 采取通胆汤联合UDCA治疗, 疗效良好.
通胆汤由瓜蒌皮、丝瓜络、橘络、青皮、明矾、生地等组成基本方, 功能疏肝利胆、化瘀利湿, 滋阴养肝. 方中瓜蒌皮性甘寒, 有润肺化痰、利气宽胸之功; 丝瓜络性甘平, 有祛风通络、化痰散结之功, 与瓜蒌皮合用, 再予青皮以行气引经, 疏肝利胆之功更著; 橘络味辛微苦, 有理气化痰之功; 早在《金匮要略》中就有硝石矾石散方以治女劳疸兼瘀血证, 而且《医门法律》中也提到了明矾可治黄疸, 故配明矾入气分以化湿兼活血; 生地可滋养肝肾之阴以固本. 本方配伍精当, 契合PBC肝胆湿热为主, 夹有阴虚、血瘀之病机, 从肝胆入手, 双向调节机体的整体功能因而取得良效.
在本研究中, 通胆汤联合UDCA治疗早中期患者, 明显的缩短了完全反应时间, 治疗组24 wk, 有25例(83.3%)完全反应, 对照组只有17例 (56.7%, P<0.05). 两组患者皆因减量、中药停后或其他如妊娠等出现复发, 继用仍可缓解. 所以PBC维持治疗期间, 是否需要UDCA减量, 甚至停药, 通过以上3年资料显示, 减量与停药可能导致复发. 另外有两例复发是, 24 wk时停用美能等保肝降酶后出现复发, 美能为甘草酸制剂, 有稳定肝细胞膜与类固醇样的作用, 突然停药有反弹作用, 因此当PBC的联合美能类保肝药治疗时, 需注意逐渐减量撤药, 或长期维持.
UDCA可以有效的改善患者的胆汁淤积指标及转氨酶, 经过4 wk的治疗, ALP、GGT值即较治疗前有所降低, 随着胆汁淤积状况的改变, 肝脏炎症的缓解, 患者的ALT、AST亦开始好转, 这也可能和部分转氨酶较高患者加用基础治疗有关, 患者经UDCA治疗12 wk时, TB值较治疗前明显降低(P<0.05), 在随访当中, 大部分患者可以保持TB值在正常范围内小幅度波动. 治疗组由于加用了通胆汤, 患者在降低胆汁淤积指标值及转氨酶的速度、程度及这些指标的维持上均明显优于单用UDCA, 胆红素的降低及控制方面亦明显优于对照组(P<0.05).
在临床症状的改善上, 治疗组和对照组患者乏力、尿黄、纳差、厌油、皮肤瘙痒、腹胀、肝区痛等症状在4 wk均有一定程度的缓解, 在乏力、口干眼干、皮肤瘙痒及肝区疼痛方面, 治疗组患者的常见症状阳性率低于对照组(P<0.05), 治疗组90%以上患者12 wk后症状基本消失, 而对照组有30%的患者仍有一些常见临床症状存在.
本研究中, 患者免疫球蛋白升高者占61.7%, 免疫蛋白升高患者以IgM升高为主达80%, 但一般高值都在上限的2倍左右, IgG也有40%的患者升高, IgA也有20%患者升高, 其中有部分患者免疫球蛋白是同时升高的. 经过治疗后, 观测两组患者免疫指标均有所改善, 特别是治疗组在改善免疫指标速度及程度上明显优于对照组(P<0.05). 在3年的随访当中, 个别患者出现AMA及M2亚型转阴及M9的转阴, 并有统计学意义.
胆汁酸是胆固醇在肝脏分解代谢的产物, 是胆汁中的主要成分, 各种肝脏疾病导致肝脏摄取、合成与排泄功能受损, 均可能引起血清总胆汁酸升高[34], 国内有文献报道TBA结果与ALT、AST、GGT测定结果高度相关(r = 0.994、0.834, P均<0.01)[35].
本研究中, 两组患者治疗前TBA均值均在正常上限4倍以上, 随着ALT、AST、GGT及ALP值的降低, TBA的值应该下降, 但统计结果显示TBA在前12 wk内两组中50%以上的患者均有不同程度的升高(具体见不良反应), 甚至出现瘙痒症状; 患者前12 wk时, 血中TBA水平维持在较高水平, 可能是由于给予UDCA外源性的胆汁酸时, 肝脏对胆汁的摄取与排泄功能较差, 从而导致血胆汁酸升高或维持高水平, 但随着病情的改善, 肝脏在转运TBA功能逐渐恢复所致. 不良反应包括腹泻的发生率在13%左右, 在整个治疗过程中没有新发肝癌出现, 对照组有2例新发脾大.
总之, UDCA能起到很好的缓解早中期PBC患者病情作用, 这与国外大样本长期随访研究的结果基本一致. 加用中药通胆方, 可以明显缩短UDCA完全反应的时间, 改善症状与提高生化指标复常率. 因此可以认为通胆汤对UDCA有一定的增效作用. 由于本研究随访的时间较短, 我们3年数据显示, 采用UDCA合通胆汤治疗仍需要维持治疗, 目前尚没有明确的疗程, 因而任何对PBC治疗的评估还需要建立长期随访.
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种病因未明, 由自身免疫机制介导的, 以肝内小胆管进行性非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病. 过去在我国人群中少见, 随着国内外对该病研究和诊断技术的不断提高, PBC在我国肝病患者中的检出率也逐渐提高.
丁惠国, 主任医师, 首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化科
PBC临床分期不同, 影响治疗效果的判断, 解决UDCA在治疗存在的问题, 提高PBC临床疗效与整体生存率, 是目前学术界关注的问题.
Lindor et al研究表明UDCA可延缓患者的疾病进程, 但对症状及组织学改善无明显影响. Batts et al 2年的研究表明UDCA对患者的炎症及组织学改善无明显作用, 加大剂量似乎可以改善炎症.
本研究采取通胆汤联合UDCA治疗, 重点考虑了通胆汤具有利胆和双向调节机体的整体功能作用.
UDCA联合通胆汤治疗原发性胆汁性肝硬化, 较单用UDCA能更有效改善临床症状与生化指标.
本研究设计合理, 概念清楚, 统计学处理正确, 具有较好的临床参考价值.
编辑:李军亮 电编:郭海丽
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