临床研究 Open Access
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世界华人消化杂志. 2006-10-18; 14(29): 2849-2853
在线出版日期: 2006-10-18. doi: 10.11569/wcjd.v14.i29.2849
H. pylori相关性胃溃疡、胃癌组织中VEGF和NF-κB的表达及意义
袁禧先, 王凤荣, 薛鸿鹏, 姜威
袁禧先, 王凤荣, 姜威, 佳木斯大学附属第一医院消化科 黑龙江省佳木斯市 154002
薛鸿鹏, 黑龙江省医院 黑龙江省哈尔滨市 150086
袁禧先, 1987年佳木斯医学院硕士, 主任医师、教授, 硕士生导师, 主要从事胃肠道肿瘤的免疫组化研究和胃肠道微生态研究.
基金项目: 黑龙江省教育厅资金资助项目, No. 10541233.
通讯作者: 袁禧先, 154002, 黑龙江省佳木斯市, 佳木斯大学附属第一医院消化科. yuanxx8862@163.com
收稿日期: 2006-06-28
修回日期: 2006-07-21
接受日期: 2006-08-10
在线出版日期: 2006-10-18

目的: 探讨H. pylori相关性胃溃疡、胃癌组织中VEGF, NF-κB的表达及三者的相互关系, 进一步了解H. pylori致胃溃疡、胃癌的发病机制.

方法: 选择胃镜室及外科手术切除的36例胃溃疡和52例胃癌病理标本, 应用免疫组化SABC法, 检测H. pylori, VEGF及NF-κB的表达.

结果: H. pylori(+)组胃溃疡发病率与H. pylori(-)组比较差别有显著性(78% vs 22%, P<0.05), 36例胃溃疡组织中H. pylori(+)组VEGF, NF-κB表达明显高于H. pylori(-)组(53.6% vs 12.5%, P<0.05; 39.3% vs 0, P<0.05); 52例胃癌组织中H. pylori(+)组VEGF, NF-κB表达明显高于H. pylori(-)组(84% vs 40.7%, P<0.05; 80% vs 48.1%, P<0.05); NF-κB与VEGF在胃溃疡、胃癌组织中的表达具有相关性(r = 0.997, P<0.05).

结论: 胃溃疡、胃癌组织中NF-κB, VEGF的表达与H. pylori感染相关, 其中H. pylori感染为初始因素, 而H. pylori对NF-κB的激活, 则可能是胃溃疡、胃癌发病的关键步骤, 三者的协同作用导致胃溃疡、胃癌的发病.

关键词: 幽门螺杆菌; 胃溃疡; 胃癌; 血管内皮生长因子; 核转录因子κB
引文著录: 袁禧先, 王凤荣, 薛鸿鹏, 姜威. H. pylori相关性胃溃疡、胃癌组织中VEGF和NF-κB的表达及意义. 世界华人消化杂志 2006; 14(29): 2849-2853
Expression of vascular endothelial growth factor and nuclear factor kappa B and their significances inHelicobacter pylori-associated gastric ulcer and gastric cancer
Xi-Xian Yuan, Feng-Rong Wang, Hong-Peng Xue, Wei Jiang
Xi-Xian Yuan, Feng-Rong Wang, Wei Jiang, Department of Digestive Diseases, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China
Hong-Peng Xue, Heilongjiang Provincial Hospital, Harbin 150086, Heilongjiang Province, China
Supported by: the Fund from Education Bureau of Heilongjiang Province, China, No. 10541233.
Correspondence to: Dr. Xi-Xian Yuan, Department of Digestive Diseases, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China. yuanxx8862@163.com
Received: June 28, 2006
Revised: July 21, 2006
Accepted: August 10, 2006
Published online: October 18, 2006

AIM: To probe the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), nuclear factor kappa B (NF-κB) in H. pylori-associated gastric ulcer (GU) and gastric cancer (GC) tissues and their correlations, and further investigate the mechanism of H. pylori-induced GU and GC.

METHODS: SABC immunohistochemical technique was used to detect the expression of H. pylori, VEGF, and NF-κB in pathological samples of GU (n = 36) and GC (n = 52).

RESULTS: The incidence rate of GU existed significant difference between H. pylori positive and negative group (78% vs 22%,P < 0.05). The expression of VEGF or NF-κΒ in H. pylori positive GU tissues was markedly higher than that in H. pylori negative ones (53.6% vs 12.5%, P < 0.05; 39.3% vs 0, P < 0.05). The expression of VEGF or NF-κΒ in H. pylori positive GC tissues was notably higher than that in H. pylori negative ones (84% vs 40.7%, P < 0.05; 80% vs 48.1%, P < 0.05). There existed significant correlations between the expression of NF-κΒ and VEGF in GC and GU tissues (r = 0.997, P < 0.05).

CONCLUSION: H. pylori infection is closely related to the expression of VEGF and NF-κB in GU and GC. H. pylori infection may be the initiating factor, and the activation of NF-κB may be the key event in the pathogenesis of GU and GC. H. pylori infection, NF-κB activation, and VEGF expression play synergic roles in the occurrence of GU and GC.

Key Words: Gastric ulcer; Gastric cancer; Helicobacter pylori; Vascular endothelial growth factor; Nuclear factor kappa B
0 引言

胃溃疡(GU)是内科常见病, 胃癌(GC)是人类常见的恶性肿瘤, 居全球肿瘤发病和癌症死亡率的第二位, 我国是世界人口最多的国家, GU, GC的发病率又明显高于世界平均水平, 所以GU, GC的发病机制研究尤为重要. 目前已经明确幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是GU和GC的最常见病因. 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素, 他促进血管内皮细胞增殖、血管生成, 增加血管通透性, 有胃黏膜保护作用和促溃疡愈合作用, 同时, GC的生长、转移和预后与VEGF和血管生成有密切的关系[1]. 核转录因子(nuclear factor kappa B, NF-κB)是一种调控多种基因表达的重要转录因子, H. pylori作为胃黏膜最常见和最重要的感染因素, 可以活化NF-κB, 改变多种细胞因子表达, 引起局部炎症反应, 从而参与胃部炎症的发生和发展, 并与GC形成、浸润转移等有关[2]. 近年H. pylori, VEGF, NF-κB与GU, GC的关系分别有相关报道证实, 但H. pylori相关性GU, GC组织中VEGF, NF-κB的表达及3者的相互关系尚未见报道. 本研究通过免疫组化SABC法检测GU 36例、GC 52例组织中H. pylori, VEGF, NF-κB的表达, 探讨3者在GU, GC发病过程中的作用, 进一步了解H. pylori致GU, GC的发病机制.

1 材料和方法
1.1 材料

2003-11/2005-10佳木斯大学附属第一医院胃镜室及外科手术切除的GU, GC病理标本共88例, 其中GU 36例, 男20例, 女16例, 年龄21-76(平均50.2)岁; GC 52例, 男43例, 女9例, 年龄34-81(平均61.9)岁. 所有病例胃镜检查前或手术前无抗溃疡治疗和化疗、放疗史. 所有检测的病理标本按有无H. pylori表达分为阳性组和阴性组.

1.2 方法

1.2.1 标本处理及阳性判定: 取GU, GC病理组织置入固定液(40 g/L中性甲醛)中固定3 h后取出, 依次脱水、透明、浸蜡及包埋, 制成5 μm切片, 免疫组织化学染色玻片经poly-Lysine处理, H. pylori, VEGF, NF-κB用免疫组化SABC法染色(所需试剂盒购于武汉博士德生物工程有限公司), 染色结果显示, 棕黄色颗粒者为阳性. H. pylori阳性部位胃小凹上皮表面, VEGF阳性部位细胞质为主, NF-κB阳性部位细胞核为主.

1.2.2 阳性标准判定:H. pylori: 切片中高倍视野见到淡黄、棕黄或棕褐色染色颗粒为阳性; VEGF, NF-κB: 每张切片随机选取5个高倍视野进行结果判定, 按染色强度计分(无色: 0分; 淡黄色: 1分; 棕黄色: 2分; 棕褐色: 3分)和阳性细胞百分比计分(<5%: 0分; 5%-25%: 1分; 26%-50%: 2分; >50%: 3分)的乘积判定为: (-): 0分; (+): 1-3分; (++): 4-5分; (+++): ≥6分.

统计学处理 应用SPSS 10.0统计软件进行统计学处理, 采用χ2检验和Spearman等级相关性分析. 检验水准a = 0.05.

2 结果
2.1 H. pylori在GU, GC组织中的检测结果

88例病理组织H. pylori检测结果中(表1), 可见GU H. pylori(+)组发病率78%(28/36)与H. pylori(-)组发病率22%(8/36)比较差别有显著性(P<0.05); H. pylori(+)组GU, GC总体发病率为60.2%(53/88), H. pylori(-)组为39.8%(35/88), 说明H. pylori感染与GU, GC发病相关.

表1 H. pylori在GU, GC组织中的检测结果.
GU(n)百分率(%)GC(n)百分率(%)总发病率(%)
H. pylori (+)28a78a254860.2
H. pylori (-)822275239.8
aP<0.05 vs H. pylori (-)组.
2.2 H. pylori, VEGF, NF-κB 3者在GU组织中的表达结果

36例GU标本中H. pylori(+)组的VEGF (53.6%), NF-κB(39.3%)的表达明显高于H. pylori(-)组(12.5%, 0%)(P<0.05, 表2).

表2 H. pylori与GU组织中VEGF, NF-κB的表达关系.
VEGF (n)
百分率(%)NF-κB (n)
百分率(%)
-++++++-++++++
H. pylori (+)13132053.6a17101039.3a
H. pylori (-)710012.580000
aP<0.05 vs H. pylori (-)组.
2.3 H. pylori, NF-κB, VEGF 3者在GC组织中的表达结果

52例GC组织中H. pylori(+)组VEGF表达(84%)明显高于H. pylori(-)组(40.7%); NF-κB表达(80%)明显高于H. pylori(-)组(48.1%)(表3).

表3 H. pylori与GC组织中VEGF, NF-κB的表达关系.
VEGF (n)
百分率(%)NF-κB (n)
百分率(%)
-++++++-++++++
H. pylori (+)4910284a597480a
H. pylori (-)1656040.7 1475148.1
aP<0.05 vs H. pylori (-)组.
2.4 VEGF, NF-κB在GU, GC组织中表达的相关性结果

NF-κB与VEGF在GU, GC组织中的表达具有相关性(表4).

表4 NF-κB, VEGF在GU, GC组织中表达的相关性 (n).
NF-κBVEGF(GU)
VEGF(GC)
-++++++-++++++
-1591012610
+82005560
++00103360
+++00000212
相关性γ = 0.997 P = 0.003γ = 0.981 P = 0.019
3 讨论

1983年Warren和Marshall首次报道从人胃黏膜中培养出H. pylori, 并注意到这一细菌与胃炎[3]和消化性溃疡相关[4]. 经过几十年的大量研究, 现已清楚, H. pylori感染后通过各种机制影响胃酸和胃泌素的生理学[5-9]. H. pylori毒力因子空泡毒素(VacA)蛋白和细胞毒素相关基因(CagA)蛋白及诱导的炎症反应、免疫反应破坏胃黏膜组织上皮结构[10], 导致损害黏膜侵袭因素与黏膜自身的防御因素之间失去平衡, 最终导致胃炎和消化性溃疡的发生、发展. 许多研究都表明, H. pylori感染与GC的发生有明确的关系[11-12], 但H. pylori致GC的确切机制不明. 本实验结果显示, H. pylori感染与GU, GC的发病密切相关, GU组中H. pylori阳性率为78%, 与有关文献报道一致, GC组H. pylori阳性率48%, 阳性率较低, 与一部分报道一致[13], 可能的原因为GC后H. pylori的生存场地胃上皮小凹大量被萎缩的黏膜和肠腺化生所替代, 导致H. pylori不宜被查到[14]. H. pylori致GC是一个复杂的过程, 从人类H. pylori感染率较高(约占正常人群的一半)但最终发生、发展为GC极少的相关结果分析, H. pylori感染后导致GU, GC还有其他因素. 所以研究者们已从H. pylori本身的致病因素研究发展到从细菌(H. pylori)-环境-宿主3方面及其相互作用中寻找答案.

VEGF是1989年Leung et al[15]从牛垂体滤泡星状细胞的体外培养液中首先纯化出来并命名的, VEGF能通过其受体特异性作用于血管内皮细胞, 促进其增殖, 新生血管形成, 增加血管通透性的作用, 现已证实VEGF是唯一对血管形成具有特异性的重要生长因子. 有研究表明, VEGF表达增强的肿瘤患者多有血管、淋巴结侵犯和肝脏等脏器转移, 是一种有效的促进肿瘤血管生长的介质[16]. 所以VEGF是评价肿瘤患者状况和预后不良的重要因素. 本实验表明, H. pylori感染与VEGF共同促进GU, GC发病, VEGF在GC组织中的高表达, 在H. pylori(+)组更加明显, 但VEGF在GC和GU发病中的作用不同. 有研究证实, 长期持续的H. pylori感染的刺激, 可上调VEGF的表达, 诱导GC组织中的新生血管形成, 促进GC的发生[17]. 而VEGF在GU的发病中则起到积极的促溃疡愈合作用, 其机制为通过增加微血管通透性稀释胃内有害物质, 保护胃黏膜和通过刺激腺体和血管生成促进溃疡愈合[18]. 所以, 我们推测, H. pylori与VEGF在GU发病中的双重性, 可能存在于溃疡的不同时段, 即早期H. pylori感染阶段VEGF上调不明显甚至被抑制, 溃疡形成后, 由于机体复杂的自我保护调节, VEGF可能反馈升高, 以利愈合溃疡, 也可能是不同结构的H. pylori其生物学特点不同.

NF-κB是在1986年由Sen和Baltimore[19]首先报道的. 他们发现B细胞核提取物中有一种蛋白, 能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异结合, 促进了κ轻链的表达, 称其为NF-κB. 后来发现, 许多组织细胞中的蛋白质基因的启动子和增强子部位均存在κB基序. 有研究[20]表明, H. pylori相关性胃炎中NF-κB上调有关细胞因子或黏附分子表达, 参与胃炎发生和病情发展. 尤为重要的是, H. pylori可使GC细胞中NF-κB呈持续活化状态, NF-κB通过调控各种靶基因, 如IL-8, COX-2, Bcl-2, uPA等的表达, 参与GC的发生、发展及转移. Handa et al[21]发现细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子-1(CINC-1)的启动子含有NF-κB结合位点, H. pylori活化NF-κB并促使黏膜上皮细胞合成并释放CINC-1, 引起中性粒细胞趋化和聚集. NF-κB亦与细胞间黏附分子-1(ICAM-1)基因上转录调控区结合, 增加ICAM-1表达. NF-κB还可上调血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-选择素(E-selectin)的表达, 参与中性粒细胞的浸润[22-23]. NF-κB可在转录水平调控TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8和COX-2等多种炎性因子, 上述化学因子吸引中性粒细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞等到达H. pylori定植部位, 炎症细胞释放炎性介质, 最终破坏胃黏膜, 导致胃炎、胃溃疡的形成; 另外, NF-κB与GC的浸润和转移有关[24-25]. 本实验表明, GU和GC H. pylori(+)组中VEGF, NF-κB表达与H. pylori(-)组相比差别有显著性(P<0.05), 表明VEGF, NF-κB对GU和GC的致病机制与H. pylori感染有关. 而NF-κB与VEGF在GU和GC组织中的表达有相关性(r = 0.997, P<0.05), 表明VEGF与NF-κB, H. pylori 3者在GU, GC的发生、发展过程中具有协同作用. H. pylori感染可能为初始因素(H. pylori感染上调或抑制VEGF), 通过活化NF-κB导致一系列炎性细胞浸润和细胞因子释放, 最终破坏黏膜上皮形成GU. 同时NF-κB上调VEGF表达则有助于溃疡的愈合, 所以NF-κB在GU的发病中可能有双重性. 而进一步发展的NF-κB的抑制细胞凋亡作用, 再加上宿主的免疫功能缺陷和其他因素, 则可能是后期形成GC的机制.

联合检测H. pylori, VEGF, NF-κB, 可以进一步明确NF-κB, VEGF在GU, GC组织中的异常表达与H. pylori的关系, 以及NF-κB在GC中的活化机制、作用的靶基因, 从而明确H. pylori致GU, GC的发病机制. 3者的联合检测将为GU, GC的诊断和治疗提供新的理论依据, 以及更全面、规范评估GC的进展情况和预后, 同时也为临床应用VEGF, NF-κB的激活剂和抑制剂提供基础资料, 这也将为GC的诊断、治疗和预防提供新的途径.

评论
背景资料

胃溃疡(GU)是内科常见病, 胃癌(GC)是人类常见的恶性肿瘤, 两者的发病机制一直未完全明确. 幽门螺杆菌(H. pylori)是两者的常见病因, 血管内皮生长因子(VEGF)、核转录因子-κB(NF-κB)与GU, GC发病密切相关, 故研究H. pylori相关性GU, GC组织中VEGF, NF-κB的表达, 对明确GU, GC的发病机制有意义.

研发前沿

H. pylori, VEGF, NF-κB在胃溃疡、胃癌组织中的表达及意义已有报道, 但结论均来自体外实验, 并且为单因素研究居多. 今后的重点是积极开展体内实验, 进一步明确VEGF, NF-κB在胃溃疡、胃癌组织中的异常表达状态, 以及多因素相关性的研究.

相关报道

国外研究已证实, H. pylori阳性者的胃黏膜上皮细胞中NF-κB表达程度明显高于H. pylori阴性者. 体外实验显示, 将H. pylori和胃癌细胞一起培养可激活NF-κB, 而H. pylori可分别使胃癌MKN45细胞、KATOⅢ细胞、TMK1细胞中NF-κB活性提高5.2倍、6.9倍、3.4倍, 而且有完整CagPAI的菌株可使NF-κB激活, 而CagPAI部分或完全缺失的菌株则否, 提示H. pylori的生物学特征与其致病性有关. 此外有研究表明, VEGF在GU的发病中则起到积极的促溃疡愈合作用, VEGF是评价肿瘤患者状况和预后不良的重要因素.

应用要点

H. pylori, VEGF, NF-κB三者的联合检测, 可以进一步明确H. pylori致GU, GC的发病机制、NF-κB的活化机制、作用的靶基因等, 有利于全面规范评估胃癌的进展及预后, 为临床应用VEGF, NF-κB的激活剂和抑制剂提供基础资料, 对H. pylori相关性疾病的防治提供新的途径.

同行评价

本文立题有依据, 标本病理诊断确切, 免疫组化检测方法和观察标准规范, 统计学处理恰当, 结果可靠, 讨论观点比较明确.

电编:张敏 编辑:王晓瑜

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