临床研究 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2005. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2005-02-15; 13(4): 524-527
在线出版日期: 2005-02-15. doi: 10.11569/wcjd.v13.i4.524
IRIS 13C-美沙西汀呼气试验和ICG试验对肝硬化肝功能评估比较
姚洪森, 刘蕾, 姚希贤, 王天轶
姚洪森, 武警河北总队机关门诊部 河北省石家庄市 050051
刘蕾, 姚希贤, 河北医科大学附属第二医院消化科 河北省石家庄市 050000
王天轶, 白求恩国际和平医院急诊科 河北省石家庄市 050082
姚洪森, 男, 1959-05-01生, 河北省石家庄市人, 汉族, 1993年安徽医科大学毕业, 副主任医师, 门诊部主任, 主要从事消化内科专业研究.
基金项目: 河北省卫生厅资助项目, No. 2003131.
通讯作者: 姚希贤, 050000, 河北省石家庄市, 河北医科大学附属第二医院消化科. yaoxixian@163.com
电话: 0311-7814356
收稿日期: 2005-01-24
修回日期: 2005-02-02
接受日期: 2005-02-06
在线出版日期: 2005-02-15

目的: 比较13C-美沙西汀呼气试验与吲哚氰绿(ICG)试验评估肝硬化患者肝功能状况的临床价值.

方法: 肝硬化患者59例, 隔夜空腹进行13C-美沙西汀呼气试验, 通过红外线同位素能谱分析仪(IRIS)检测服药前、后120 min内各个时间点呼气中13CO2的含量, 得出mvmax40(40 min前的13CO2代谢速率峰值), cum40(40 min的13CO2累积呼出丰度)和cum120(120 min的13CO2累积呼出丰度), 同时进行ICG试验测定15 min的血清ICG滞留率(R15 ICG).

结果: 13C-美沙西汀呼气试验的mvmax40, cum40和cum120值在肝硬化各组之间差异具有显著性(mvmax40 A-B, B-C和A-C间t值分别为2.80, 4.82和10.38; cum40各组间t值分别为3.85, 3.39和8.64; cum120各组间t值分别为4.52, 3.75和12.36, P<0.01); R15 ICG测定值在肝硬化A, B与A, C组间差异具有显著性(t值分别为-4.72和-1.27, P<0.01), B, C组间差异无显著性(t值为-5.85, P>0.05).13C-美沙西汀呼气试验的mvmax40, cum40和cum120值和R15 ICG测定值与Child-Pugh肝功能分级评分均呈显著相关(r值分别为-0.562, -0.614, -0.716和0.555, P<0.001).13C-美沙西汀呼气试验与Child-Pugh肝功能分级在判定肝硬化患者肝功能状况上的一致性(Kappa = 0.69, P<0.05)优于ICG试验(Kappa = 0.47, P<0.05).

结论: ICG试验为评估肝硬化肝功能状况的较好定量检测方法; 13C-美沙西汀呼气试验是反映肝细胞损害情况和储备功能的良好肝功能试验, 对肝硬化尤其失代偿患者较之ICG试验更为灵敏.

关键词: 13C-美沙西汀呼气试验; ICG试验; 肝硬化; 肝功能
引文著录: 姚洪森, 刘蕾, 姚希贤, 王天轶. IRIS 13C-美沙西汀呼气试验和ICG试验对肝硬化肝功能评估比较. 世界华人消化杂志 2005; 13(4): 524-527
Comparison of clinical value of IRIS 13C-methacetin breath test and ICG test in assessment of liver function in cirrhosis
Hong-Sen Yao, Lei Liu, Xi-Xian Yao, Tian-Yi Wang
Hong-Sen Yao, Outpatient of HeBei Provincial corps, China People's Armed Police Forces, Shijiazhuang 050051, Hebei Province, China
Lei Liu, Xi-Xian Yao, Department of Gastroenterology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
Tian-Yi Wang, Department of Emergency, Bethun International Peace Hospital, Shijiazhuang 050082, Hebei Province, China
Supported by: the Fund from Health Department of HeBei Province, No. 2003131.
Correspondence to: Dr. Xi-Xian Yao, Department of Gastroenterology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China. yaoxixian@163.com
Received: January 24, 2005
Revised: February 2, 2005
Accepted: February 6, 2005
Published online: February 15, 2005

AIM: To compare the clinical value of 13C-methacetin breath test and ICG test in the assessment of liver function in patients with cirrhosis.

METHODS: Fifty-nine patients with liver cirrhosis received 13C-methacetin breath test after an overnight fast. Breath samples were taken before and at different time within 120 min after administration. 13CO2 enrichment was measured by infrared isotope spectrometry (IRIS). The 13CO2 maximum excretive rate before 40 min (mvmax40), 13CO2 cumulative excretion at 40 min (cum40) and 13CO2 cumulative excretion at 120 min (cum120) were determined. Plasma retention rate of indocyanine green at 15 min (R15 ICG) was also measured.

RESULTS: 13C mvmax40, cum40 and cum120 were significantly different between the cirrhosis patients with different Child-Pugh grades (A, B, C). (mvmax40 A-B, B-C and A-C: 2.80, 4.82 and 10.38; cum40 A-B, B-C and A-C: 3.85, 3.39 and 8.64; cum120 A-B, B-C and A-C: 4.52, 3.75 and 12.36, P<0.01). The differences of R15 ICG of patients with different Child-Pugh grades were also significant (A-B and B-C: -4.72,-1.27, P<0.01) except between Child-Pugh B and C group (A-C: -5.85, P>0.05).13C mvmax40, cum40, cum120 and R15 ICG significantly correlated with Child-Pugh classification score (r = -0.562, -0.614, -0.716 and 0.555, P<0.001). For the evaluation of liver function in patients with cirrhosis, the consistence of 13C-methacetin breath test with Child-Pugh classification (Kappa: 0.69, P<0.05) was better than that of ICG test (Kappa: 0.47, P<0.05).

CONCLUSION: ICG test is a good quantitative method for the evaluation of the liver function in cirrhosis. 13C-methacetin breath test can be used to measure immediate hepatocyte injure and liver functional reserve. It is more sensitive than ICG test in the evaluation of liver function in cirrhosis, especially in uncompensated patients.

Key Words: 13C-methacetin breath test; ICG test; Liver cirrhosis; Liver function
0 引言

肝脏具有合成、代谢、转运及排泄等多种功能, 检测方法多达700余种, 但肝功能检测项目欠灵敏, 有时不能特异地反映肝脏损伤情况和肝脏储备功能. 定量肝功能检测吲哚氰绿(ICG)试验, 虽能反映肝脏储备功能, 但易受血清胆红素升高的影响[1-2]. 稳定性同位素13C标记底物进行的呼气试验, 作为新近发展的一种安全、简便、特异、定量的肝功能检测方法已应用于临床[3-15]. 为此, 我们对59例肝硬化患者进行13C-美沙西汀呼气试验检测肝功能并与ICG试验进行对照研究, 旨在探明其评估肝硬化肝功能状况的临床价值.

1 材料和方法
1.1 材料

肝硬化患者59例(病毒性肝炎性55例, 酒精性1例, 胆汁淤积性1例, 原因不明2例), 男45例, 女14例, 年龄20-74

(50.4±13.7)岁, 肝硬化诊断标准均符合2000-09西安-中华医学会传染病与寄生虫病学会分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案中肝硬化诊断标准[16]. 均无慢性胃病及胃切除手术史, 无糖尿病胃轻瘫史, 无口服促动力药、重度吸烟及饮酒史. 受试前1 d保持日常饮食. 13C-美沙西汀呼气试验所用IRIS及13C-methacetin胶囊均由德国瓦格纳公司提供, 并配有专用呼气袋和电脑软件; ICG试验所用试剂由辽阳市第三制药厂生产.

1.2 方法

1.2.1 13C-美沙西汀呼气试验: 隔夜空腹12 h后先收集零时呼出气一次(约100 mL), 以茶水送服13C-美沙西汀胶囊75 mg后, 再于安静坐位状态下, 分别收集10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120 min呼出气共10个呼气样本. IRIS自动对样品进行检测并标明其DOB值、代谢速率值(Dose/h)、累积丰度值(cum.Dose)、CO2浓度值等各项指标. 记录3个主要指标: 40 min前代谢速率峰值(mvmax40)、40 min CO2累积呼出丰度(cum40)和120 min CO2累积呼出丰度(cum120).

1.2.2 ICG试验: 清晨空腹, 一侧肘静脉抽血3 mL作为对照, 后将稀释好的ICG快速注入, 15 min后另一侧肘静脉取血3 mL送检, 测定15 min的血清ICG滞留率(R15 ICG). 所有肝病患者均进行肝功能和凝血酶原时间测定并Child-Pugh肝功能分级.

统计学处理 所有计量资料以均数±标准差(mean±SD)表示. 统计分析用SPSS 10.0电脑软件处理各项检测结果, 统计方法为方差分析和相关分析. 计数资料用χ2检验和一致性检验. P<0.05即认为有统计学差异.

2 结果

2.1 13C-美沙西汀呼气试验mvmax40, cum40和cum120值在Child-Pugh A, B, C组间的差异具有显著性(P<0.01), 即呼气试验参数值随肝硬化病情严重度增加而显著降低(表1); R15 ICG测定值随Child-Pugh分级增高而升高(A 级: 15.5±10.0%, B级: 30.8±12.0%, C级: 35.9±9.8%); A, B组及A, C组之间差异具有显著性(P<0.01), B, C组之间差异无显著性(P>0.05). 此外, 13C-美沙西汀呼气试验的三项数值及R15 ICG测定值与Child-Pugh肝功能分级评分均呈显著相关(r值分别为-0.562, -0.614, -0.716和0.555, P<0.001).

表1 肝硬化13C-美沙西汀呼气试验和R15 ICG测定值的比较(mean±SD, %).
分组nmvmax40cum40cum120R15 ICG
Child A2513.9±8.66.0±3.319.6±6.015.5±10.0
Child B218.3±3.6b2.9±1.8b12.2±4.9b30.8±12.0b
Child C133.3±1.61.2±0.76.4±3.335.8±9.8
bP<0.01 vs Child A.
2.2 13C-美沙西汀呼气试验与ICG试验对比

将呼气试验的3项数值按照公式计算MVmax40(mvmax40/27), CUM40(cum40/12)和CUM120(cum40/28), 3个数值归入以下范围的某一分级, 肝功能则归类在该级水平: 0.8-1.0为正常, 0.5-0.8为病理性肝损伤或纤维化, 0.25-0.5为A级, 0.15-0.25为B级, <0.15为C级; ICG试验以R15 ICG值<5%为正常, 6-15%为A级, 15-25%为B级, >25%为C级进行量化分级. 以Child-Pugh肝功能分级作为评价肝硬化肝功能状况的金标准[17], 两种检测方法对肝硬化肝功能的判定与Child-Pugh肝功能分级有关系(将13C所示病理性肝损伤者, ICG试验正常者归入A级组)(表2), 可见13C-美沙西汀呼气试验与Child-Pugh肝功能分级相对应的A, B及C级的符合率分别为88.0%(22/25), 66.7%(14/21)和84.6%(11/13); ICG试验分别为80.0%(20/25), 52.4%(12/21)和61.5%(8/13), 一致性检验, 发现13C-美沙西汀呼气试验与Child-Pugh肝功能分级相对应的A, B及C级间的一致性(Kappa值为0.69, P<0.05)优于ICG试验(Kappa值为0.47, P<0.05).

表2 ICG试验和13C-美沙西汀呼气试验与肝功能分级的关系.
Child-Pugh肝功能分级
合计
A级B级C级
ICG试验A级204125
B级612321
C级14813
合计27201259
13C-MBTA级223025
B级414321
C级021113
合计26191459
3 讨论

ICG是一种合成的三碳花青色素, 无毒性. 定量的ICG进入血内后迅速与ALB结合, 经肝细胞摄取后不经代谢而直接经胆道排入肠道, 由于其不经肾脏排泄且无肝肠循环, 因之受肝外影响甚小, 能直接反映肝脏功能储备情况. ICG试验由Wheeler用于肝功能检查, 目前认为ICG是反映肝脏储备功能的良好指标, 但本检测易受血清胆红素升高影响[2,18]. 肝脏的生物转化功能主要在肝细胞微粒体内完成, 13C-美沙西汀吸收入血后在肝细胞的微粒体内由加单氧酶系对其进行O-位脱甲基反应, 产生甲醛, 并继续氧化为13CO2经肺排出体外. 呼气中13CO2产生速率以及最终生成量反映肝细胞加单氧酶系的活力. 因此, 13C-美沙西汀呼气试验通过检测加单氧酶系活力能在酶与蛋白分子水平反映肝细胞损害情况和储备功能.

肝脏具有合成、代谢、转运及排泄等多种功能, 10多年来尚少能真实反映临床与肝脏病理状况灵敏、简便肝功能试验. ICG试验为对肝硬化肝脏储备功能定量评估的有效方法[1-2], 13C-美沙西汀呼气试验能即时反映肝细胞损害情况和储备功能[19-25], 究竟二者孰优孰劣？有报道13C-美沙西汀呼气试验似乎并不比ICG试验敏感[26], 为了评估13C-美沙西汀呼气试验对肝硬化肝功能状况的灵敏性, 探明13C-美沙西汀呼气试验和ICG试验对肝功能检测的价值, 我们以Child-Pugh肝功能分级作为判定肝硬化患者肝功能状况的金标准[17], 对13C-美沙西汀呼气试验与ICG试验进行了对照研究. 本研究对59例肝硬化患者同步进行13C-美沙西汀呼气试验和ICG试验发现: (1)13C-美沙西汀呼气试验的3项指标mvmax40, cum40和cum120值在Child-Pugh A、B、C级肝硬化组间依次降低且差异具有显著性(mvmax40分别为13.9±8.6%, 8.3±3.6%与3.3±1.6%; cum40分别为6.0±3.3%, 2.9±1.8%与1.2±0.7%; cum120分别为19.6±6.0%, 12.2±4.9%与6.4±3.3%, P值均小于0.01), 与Child-Pugh肝功能评分呈显著负相关(r值分别为-0.562, -0.614与-0.716, P<0.001). 由于mvmax40和cum40主要反映肝脏的储备功能, cum120主要反映肝脏的代偿功能, 因此3项数值在肝硬化各组间的显著性差异以及与Child-Pugh肝功能评分的显著相关性表明13C-美沙西汀呼气试验能准确评估不同肝功能分级肝硬化患者肝脏储备功能和代偿状况. (2)肝硬化患者ICG试验的R15 ICG测定值随Child-Pugh肝功能损伤加重依次升高(分别是15.5±10.0%, 30.8±12.0%与35.9±9.8%), Child-Pugh A, B与A, C级肝硬化组间差异具有显著性(P<0.01), 表明ICG试验对早期肝硬化肝储备功能的评估有良好价值, B, C组之间差异无显著性(P>0.05), 表明本检测对中期尤对晚期肝功能状况评估受到限制, 可能与B, C级肝硬化患者多有血清胆红素升高影响检测有关. 因此, 对比13C-美沙西汀呼气试验与ICG试验在判定肝硬化患者的肝功能状况上, 25例Child-Pugh肝功能A级患者中13C-美沙西汀呼气试验22例与Child-Pugh分级相符合, 符合率为88.0%(22/25); 21例Child-Pugh B级患者中有14例符合, 符合率为66.7%(14/21); 13例Child-Pugh C级患者中11例符合, 符合率为84.6%(11/13), 表明13C-美沙西汀呼气试验与Child-Pugh分级具有良好一致性(Kappa值为0.69, P<0.05), 本检测能有效地对肝功能状况进行评估. 分析ICG试验与Child-Pugh肝功能分级相对应A, B及C级的符合率分别为80.0%(20/25), 57.1%(12/21)和61.5%(8/13), 较之13C-美沙西汀呼气试验虽低, 但仍具有较高一致性(Kappa值为0.47, P<0.05), 表明ICG试验仍不失为一种评估肝硬化肝功能状况的较好定量检测方法, 尤对不伴黄疸者可能更有价值. 上述结果表明13C-美沙西汀呼气试验与Child-Pugh肝功能分级的一致性好于ICG试验(13C Kappa值 = 0.69>ICG Kappa值 = 0.47), 尤对肝功能C级者本试验与Child-Pugh肝功能分级符合率(84.6%)明显高于ICG试验(61.5%), 表明13C-美沙西汀呼气试验对肝硬化尤对失代偿患者的肝功能评价可能比ICG试验更为灵敏. 因此, 13C-美沙西汀呼气试验与ICG试验均能有效对肝硬化患者的肝功能进行评估, 13C-美沙西汀呼气试验能更为有效地对肝细胞储备和代偿功能进行量化评估, 因此本试验作为一种无创性肝功能检测手段用于评价肝硬化患者的肝功能状况具有较高临床价值和良好应用前景.

编辑:潘伯荣 审读:张海宁

1.  姚 希贤. 临床消化病学. 第1版. 天津: 天津科学技术出版社 1995; 113-187.  [PubMed]  [DOI]
2.  王 宝恩, 张 定凤. 现代肝脏病学. 第1版. 北京: 北京科学技术出版社 2003; 182-217.  [PubMed]  [DOI]
3.  Ishii T, Furube M, Hirano S, Takatori K, Iida K, Kajiwara M. Evaluation of 13C-phenyalanine and 13C-tyrosine breathtests for the measurement of hepatocyte functional capacity in patients with liver cirrhosis. Chem Pharm Bull(Tokyo). 2001;49:1507-1511.  [PubMed]  [DOI]
4.  Kobayashi T, Kubota K, Imamura H, Hasegawa K, Inoue Y, Takayama T, Makuuchi M. Hepatic phenylalaninemetabolism measured by the [13C] phenylalanine breath test. Eur J Clin Invest. 2001;31:356-361.  [PubMed]  [DOI]
5.  Saadeh S, Behrens PW, Parsi MA, Carey WD, Connor JT, Grealis M, Barnes DS. The utility of the 13C-galactose breathtest as a measure of liver function. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:995-1002.  [PubMed]  [DOI]
6.  Park GJ, Katelaris PH, Jones DB, Seow F, Le Couteur DG, Ngu MC. Validity of the 13C-caffeine breath test as anoninvasive, quantitative test of liver function. Hepatology. 2003;18:995-1002.  [PubMed]  [DOI]
7.  Ishii Y, Suzuki S, Kohno T, Aoki M, Kohno T, Ito A, Takayama T, Asai S. L-[1-13C] phenylalanine breath test reflectshistological changes in the liver. J Surg Res. 2003;114:120-125.  [PubMed]  [DOI]
8.  Parra D, Gonzalez A, Garcia-villarreal L, Martinez JA. Methodological characterization of 2-keto[1-13C]-isocaproatebreath test to measure in vivo human mitochondrial function: application in alcoholic liver disease assessment. Alcohol Clin Exp Res. 2003;27:1293-1298.  [PubMed]  [DOI]
9.  Di Campli C, Angelini G, Armuzzi A, Nardo B, Zocco MA, Candelli M, Santoliquido A, Cavallari A, Bernardi M, Gasbarrini A. Quantitative envaluation of liver function by the methionine and aminopyrine breath tests in the earlystages of liver transplantation. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15:727-732.  [PubMed]  [DOI]
10.  Ishii Y, Asai S, Kohon T, Ito A, Iwai S, Ishikawa K. Recove-ry of liver function in two third partial hepatictomizedrats evaluated by L-[1-13C] phenylalanine breath test. Surgery. 2002;132:849-856.  [PubMed]  [DOI]
11.  Caubet MS, Laplante A, Caille J, Brazier JL. [13C] aminopyrine and [13C] caffeine breath test: influence of gender,cigarette smoking and oral contraceptives intake. Is. otopes Environ Health Stud. 2002;38:71-77.  [PubMed]  [DOI]
12.  Ishii Y, Ishikawa K, Asai S. Evaluation of liver function with 13C-labelled amino acid using hepatectomized rat model. Nippon Yakurigaku Zasshi. 2002;120:101-106.  [PubMed]  [DOI]
13.  Giannini E, Fasoli A, Chiarbonello B, Malfatti F, Romagnoli P, Botta F, Testa E, Polegato S, Fumagalli A, Testa R. 13C-aminopyrine breath test to evaluate severity of disease in patients with chronic hepatitis C virus infection. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:717-725.  [PubMed]  [DOI]
14.  Armuzzi A, Marroccia S, Zocco AM, de Lorenzo A, Grieco A, Tondi P, Pola P, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Non-invasive assessment of human hepatic mitochondrial function through the 13C-methionine breath test. Scand J Gastroenterol. 2000;35:650-653.  [PubMed]  [DOI]
15.  Mana F, George B, Reynaert H, Ham HR, Urbain D. Evaluation of the 13C-aminopyrine breath test using non-dispersiveinfrared spectrometry. Acta Gastroenterol Belg. 2000;63:328-330.  [PubMed]  [DOI]
16.  中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订. 病毒性肝炎防治方案. 中华传染病杂志. 2001;19:56-62.  [PubMed]  [DOI]
17.  吴 邦富, 林 丽莉, 胡 品津. 胰高糖素负荷试验的血糖P-B值用于评价肝硬化患者肝功能状况的价值. 中华肝脏病杂志. 2003;11:186-189.  [PubMed]  [DOI]
18.  Merkel C, Bolognesi M, Finucci GF, Angeli P, Caregaro L, Rondana M, Gatta A. Indocyanine green intrinsic hepaticclearance as a prognostic index of survival in patients with cirrhosis. J Hepatol. 1989;9:16-22.  [PubMed]  [DOI]
19.  Klatt S, Taut C, Mayer D, Adler G, Beckh K. Evaluation of the 13C-methacetin breath test for quantitative liverfunction testing. Z Gastroenterol. 1997;35:609-614.  [PubMed]  [DOI]
20.  Pfaffenbach B, Gotze O, Szymanski C, Hagemann D, Adamek RJ. The 13C-methacetin breath test for quantitativenondispersive infrared spectrometer in liver cirrhosis. Dtsch Med Wochenschr. 1998;123:1467-1471.  [PubMed]  [DOI]
21.  Adamek RJ, Goetze O, Boedeker C. 13C-methacetin breath test: isotope selective nondispersive infrared spectrometryin comparision to isotope ratio mass spectrometry in volunteers and patients with liver cirrhosis. Z Gastroenterol. 1999;37:1139-1143.  [PubMed]  [DOI]
22.  Lara Baruque S, Razquin M, Jimenez I, Vazquez A, Gisbert JP, Pajares JM. 13C-phenylalanine and 13C-methacetinbreath test to evaluate functional capacity of hepatocyte in chronic liver disease. Dig Liver Dis. 2000;32:226-232.  [PubMed]  [DOI]
23.  Petrolati A, Festi D, De Berardinis G, Colaiocco-Ferrante L, Di Paolo D, Tisone G, Angelico M. 13C-methacetin breathtest for monitoring hepatic function in cirrhotic patients before and after liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:785-790.  [PubMed]  [DOI]
24.  Ciccocioppo R, Candelli M, Di Francesco D, Ciocca F, Taglieri G, Armuzzi A, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Study ofliver function in healthy elderly subjects using the 13C-methacetin breath test. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:271-277.  [PubMed]  [DOI]
25.  Festi D, Capodicasa S, Sandri L, Colaiocco-Ferrante L, Staniscia T, Vitacolonna E, Vestito A, Simoni P, Mazzella G, Portincasa P. Measurement of hepatic functional mass by means of 13C-methacetin and13C-phenylalanine breath tests in chronic liver disease: comparison with Child-Pugh score and serum bile acid levels. World J Gastroenterol. 2005;11:142-148.  [PubMed]  [DOI]
26.  唐 振铎, 邱 以永, 夏 宗勤, 胡 雅儿, 黄 腾昌, 张 乃立, 鲁 一红, 李 晶. 13C-美沙西汀呼气试验对肝病的诊断价值. 中华内科杂志. 1986;25:722-724.  [PubMed]  [DOI]