环氧合酶-2表达与幽门螺杆菌相关性胃十二指肠疾病

摘要

目的: 探讨环氧合酶-2(COX-2)表达与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)相关性胃十二指肠疾病的关系, 并通过抗菌治疗评价根除H. pylori 感染对胃窦黏膜中COX-2表达的影响.

方法: 用免疫组化方法半定量检测264例经胃镜和组织病理学检查患有十二指肠球部溃疡、胃溃疡、复合性溃疡、胃癌、单纯性慢性胃炎及胃黏膜正常者的胃窦黏膜COX-2蛋白的表达, 比较H. pylori感染与非感染者之间的差异. 对检出的35例Hp+的单纯慢性胃炎进行H. pylori 抗菌根除治疗, 比较根除前后胃窦黏膜COX-2蛋白的表达变化. 根据2000-05全国慢性胃炎研讨会共识意见(江西. 井冈山)对胃黏膜炎症、活动性、异型增生、肠化生和H. pylori密度进行半定量测定.

结果: 胃黏膜表面上皮、腺上皮细胞和固有层间质细胞的胞质中可见COX-2蛋白表达, 但阳性染色细胞多集中在表层上皮. 253例患者中, 143例Hp⁺者(56.5%) COX-2平均阳性细胞率显著高于110例Hp^- 者(43.5%, P = 0),各疾病组Hp+患者的COX-2平均阳性细胞率均显著高于Hp -者(P = 0),各疾病组Hp-患者COX-2平均阳性细胞率也均显著高于正常对照组(P<0.05). 27例H. pylori根除后的胃黏膜COX-2平均阳性细胞率明显下降(P = 0),但仍明显高于正常对照组(P = 0). 不同程度胃炎间、以及活动性胃炎与非活动性胃炎之间胃窦黏膜COX-2平均阳性细胞率均有显著差异(P = 0), 与正常对照组比较, 慢性胃炎仅伴有活动性75例, 异型增生5例, 肠化生13例的胃窦黏膜COX-2阳性细胞率明显增加, 并以异型增生组最高. COX-2表达与H. pylori 感染密度和慢性炎症程度密切相关,分别为(r_s = 0.780, P<0.01; r_s = 0.686, P<0.05).

结论: H. pylori感染导致胃黏膜COX-2表达升高, 且与H. pylori 感染密度、炎症程度密切相关. 根除H. pylori后COX-2明显下降, 但仍明显高于正常对照组, Hp^-的各种胃十二指肠疾病的胃黏膜COX-2表达也较正常对照组高;肠化生和异型增生的COX-2表达均明显升高, 推测COX-2表达升高与良恶性胃十二指肠病的发生发展有密切关系.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: August 8, 2003
Revised: September 15, 2003
Accepted: September 24, 2003
Published online: January 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

探讨环氧合酶-2(COX-2)表达与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)相关性胃十二指肠疾病的关系, 并通过抗菌治疗评价根除H. pylori感染对胃窦黏膜中COX-2表达的影响.

1 材料和方法

1.1 材料

2001-08/12因上腹不适来医院内镜中心作胃镜检查并同时行病理活检者264例. 其中有病变者253例, 男171例, 女82例, 年龄14-82(46±15)岁, 包括十二指肠溃疡(DU)61例, 胃溃疡(GU)63例, 复合性溃疡(CU)28例, 胃癌(Gca)46例, 单纯性慢性胃炎(CG)55例. 快速尿素酶和组织学美蓝染色检测均阳性者为H. pylori感染(Hp⁺), 两项均阴性者非H. pylori感染(Hp^-). 另11例为正常对照组, 男8例, 女3例, 年龄22-61(36±11)岁, 胃镜未见异常, Hp^-和胃窦黏膜组织学正常. 253例患者中Hp⁺143例, 其中单纯CG35例, DU38例, GU31例及CU21例, Gca18例; Hp^-110例, 其中单纯CG20例, DU23例, GU32例及CU7例, Gca28例. 在所有207例胃黏膜慢性炎症(含溃疡)患者中, 轻度CG54例, 中度CG123例, 重度CG30例; 活动性93例, 非活动性114例. 35 例Hp⁺的单纯CG患者按照说明书给以为期2 wk的丽珠胃三联根除H. pylori治疗, 治疗结束后4 wk进行内镜复查, 快速尿素酶试验和组织学检测均阴性者为H. pylori根除.

1.2 方法

内镜检查时均于胃镜直视下在距离幽门2-3 cm范围内大小弯或前后壁共取4块活检标本. 1块用于快速尿素酶试验, 另3块行组织切片(GU及Gca患者先在病灶外胃窦部取4块活检标本, 再取溃疡或癌组织, 分瓶装入送病理学检查). 内镜活检标本经甲醛固定、石蜡包埋、切片备用, 病理学检查用HE染色, H. pylori检查用美蓝染色, COX-2蛋白表达按照说明书采用免疫组化二步法染色. 根据2000-05全国慢性胃炎研讨会共识意见(中华消化杂志 2000; 20: 199), 将慢性炎症、活动性、萎缩、肠化、异型增生、H. pylori密度分别分成0, 1, 2, 3级.

统计学处理 应用SPSS软件统计包对数据进行处理, 采用正态性检验、方差齐性检验Student t检验、t'检验, 方差分析、Wann-Whitney U检验, Sperarman秩相关检验, P<0.05为差异有显著性.

2 结果

胃黏膜表面上皮、腺上皮细胞和固有层间质细胞的胞质中可见COX-2蛋白表达, 但阳性染色细胞多集中在表层上皮. 在253例患者中, Hp⁺者COX-2平均阳性细胞率(50.0%±13.7%)显著高于Hp^-者(17.0%±7.0%, P = 0), 各疾病组Hp⁺者的COX-2平均阳性细胞率均显著高于Hp^-者(P = 0), 各疾病组Hp^-者COX-2平均阳性细胞率也均显著高于正常对照组(8.1%±5.7%, P<0.05). 27例H. pylori根除后的胃黏膜COX-2平均阳性细胞率明显下降(54.9%±11.6%→27.7±12.7%, P = 0), 但仍明显高于正常对照组(P = 0). 不同程度胃炎间、以及活动性胃炎(48.0%±16.1%)与非活动性胃炎(31.8%±19.9%)之间胃窦黏膜COX-2平均阳性细胞率均有显著差异(P = 0), 与正常对照组比较, 慢性胃炎仅伴有活动性75例(48.4%±16.4%), 异型增生5例(52.8%±18.3%), 肠化生13例(29.8%±16.6%)的胃窦黏膜COX-2阳性细胞率明显增加,并以异型增生组最高. COX-2表达与H. pylori感染密度和慢性炎症程度密切相关,分别为(r_s= 0.780, P<0.01; r_s= 0.686, P<0.05).

3 讨论

COX是一膜结合蛋白, 目前发现有两个同工酶-COX-1和COX-2. COX-1为原生型, 而COX-2为诱生型. 本结果表明, 所有Hp⁺者 COX-2蛋白表达明显高于Hp^-, 对各疾病分析也证明, Hp⁺高于Hp^-; 根除H. pylori后COX-2表达明显下降,并且COX-2表达增加与慢性炎症的程度相关, 提示H. pylori感染增加COX-2表达. Sung et al[1]研究显示根除H. pylori 1 a后随着胃黏膜炎症的消退,固有层的单核细胞、成肌纤维细胞、内皮细胞的COX-2表达明显下降, 而胃黏膜上皮细胞的COX-2表达只是中度减少, 提示上皮细胞的COX-2持续增加不是由炎症因素单独引起, 根除H. pylori后胃内环境的其他因素也起作用. 一般认为, 抑制COX-1活性可致正常胃黏膜损害; 而抑制COX-2活性很少引起胃黏膜损害. 我们发现COX-2表达增加与慢性炎症程度密切相关; 随着H. pylori的根除, 活动性胃炎消除, 慢性炎症程度减轻, 胃黏膜COX-2的表达也明显减少; 近年来研究表明, COX-2在肿瘤中表达升高. 动物实验发现, COX-2的表达增加了PGE₂的合成, 后者诱导细胞增生并刺激Bcl-2蛋白表达, 从而抑制细胞凋亡; 另外COX-2增加并与核内凋亡/自身免疫相关蛋白nucleobindin (Nuc, 核结合素)相作用, 使COX-2保留于内质网促进细胞有丝分裂, 使细胞增生加速, 增加肿瘤形成的机率. 癌细胞中由COX-2合成的PGE2能抑制肿瘤细胞的局部免疫反应; 对细胞外基质的黏附增强; 调节肿瘤细胞相关的新生血管的形成; 增加癌细胞的侵袭性; 激活基质金属蛋白酶-2降解细胞外基质, 通过产生的促血小板凝集的血栓烷有利于肿瘤的转移, COX-2可催化花生四烯酸代谢产生丙二醛,从而直接激活原癌基因或引起P53等抑癌基因的突变.

志谢

本文承蒙广西医科大学第一附属医院消化内科陈振侬,洪瑞香和唐国都等教授的热忱支持和大力协助, 在此, 谨致以衷心的感谢!

备注

编辑: N/A

参考文献

1.	Sung JJ, Leung WK, Go MYY, To KF, Cheng ASL, Ng EKW, Chan FKL. Cyclooxygenase -2 expression in Helicobacter pylori-associated premalignant and malignant gastric lesions. Am J Pathol. 2000;157:729-735.  [PubMed]  [DOI]