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世界华人消化杂志. 2003-07-15; 11(7): 1043-1045
在线出版日期: 2003-07-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i7.1043
游离脂肪酸、胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝炎
高志强, 陆付耳
高志强, 陆付耳, 华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所湖北省武汉市 430030
通讯作者: 陆付耳, 430030, 湖北省武汉市解放大道1095号, 同济医院中西医结合研究所. hbgzq@yahoo.com.cn
电话: 027-83662577 传真: 027-83646605
收稿日期: 2002-11-12
修回日期: 2002-11-20
接受日期: 2002-11-28
在线出版日期: 2003-07-15

非酒精性脂肪性肝炎的患病率日益升高, 其对公众健康的危害受到普遍关注; 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝炎密切相关, 并且是其重要的病理生理学环节之一, 而升高的血浆游离脂肪酸被认为在二者发病过程中具有重要作用. 游离脂肪酸升高通过组织过氧化物酶体增生物活化受体α、细胞色素P450、肿瘤坏死因子α、瘦素和肝细胞解耦联蛋白2等介导肝细胞的损伤作用, 同时这些酶类和细胞因子又促使血浆游离脂肪酸更为升高, 从而引起细胞线粒体结构和功能异常、氧应激、乃至胰岛β细胞和肝细胞凋亡, 加重胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝炎的程度. 胰岛素抵抗使内脏脂肪组织脂解速率明显增加, 导致动员至门静脉的游离脂肪酸选择性增加, 后者对肝组织具损伤作用, 从而使脂肪肝和胰岛素抵抗之间形成恶性循环.

关键词: N/A
引文著录: 高志强, 陆付耳. 游离脂肪酸、胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝炎. 世界华人消化杂志 2003; 11(7): 1043-1045
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: November 12, 2002
Revised: November 20, 2002
Accepted: November 28, 2002
Published online: July 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)参与脂肪肝的发生和发展, 是非酒精性脂肪性肝炎(nonalcholic steatohepatitis, NASH)的重要致病因素[1]; 同时各种原因所致脂肪肝可促进胰岛β细胞分泌胰岛素, 并且脂肪堆积的肝细胞对胰岛素产生抵抗[2,3], 从而形成IR与脂肪肝之间的恶性循环; 他们之间可能存在一些共同机制或通道, 把二者紧密联系在一起. 大量资料表明, 游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)在IR和脂肪肝发病中均具有重要的地位[4-9], 本文主要从分子、细胞、组织水平对FFA在胰岛素抵抗导致非酒精性脂肪性肝炎中的作用进行综述.

1 FFA与相关酶类及细胞因子

FFA可以与许多酶类及细胞因子相互作用, 在胰岛素抵抗的发病过程中越来越受到重视.

1.1 PPAR和CYP2E1

过氧化物酶体增生物活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)的改变与脂肪酸的β氧化障碍有密切的关系, 在NASH的发病机制中起重要的作用; 同时PPARα的活化及其诱导的有关代谢途径及活性氧的产生诱发NASH. PPARγ是维持脂肪细胞成熟所必需的, 在促脂肪细胞表型时也增加其对FFA氧化、减少TNF-α和脂蛋白脂酶的表达, 使FFA、释放减少, 通过激活PPARγ能增加脂肪酸的肌肉组织流出量和脂肪组织流入量而增加胰岛素敏感性[10]. Weltman et al[11]发现31例经病理证实为NASH的患者, 细胞色素P450 (CYP2E1)的前体CYP3A下降, 而所有患者CYP2E1均显著升高, 并可被胰岛素所抑制, 其与NASH的易患因素不相关, 且脂肪酸是CYP2E1的底物和诱导剂; CYP2E1活性增加促使氧应激, 直接导致肝细胞损伤或参与中性粒细胞和其他炎症细胞的聚集; 且CYP2E1能产生氧自由基, 加强脂质过氧化, 引起肝脏损伤和纤维化[12,13].

1.2 TNF-αLeptin及UCP2

脂肪肝患者血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)、瘦素(Leptin)等均增高, 且TNF-α、Leptin又能引起FFA增高[14,15], 具体机制尚不清楚. TNF-α可直接造成肝损伤及引起胰岛素抵抗[8,16], Leptin可加速NASH的恶化, 在高龄哺乳动物, 瘦素抵抗及血浆瘦素升高常与IR并存[10,17,18]. FFA具有轻度的氧化磷酸化解耦联作用, 可使线粒体能量储备降低, 且有上调肝细胞解耦联蛋白2(uncoupling protein 2, UCP2)表达的作用; UCP2及其同类物可使线粒体氧化磷酸化解耦联导致线粒体合成ATP的效率降低, 引起组织坏死和纤维化. NASH患者的肝细胞中UCP2表达增多, 亦可能是由于氧化应激增强使核转录因子-κB(nuclear transcription factor κB, NF-κB)激活的结果[19].

2 FFA与线粒体及氧应激
2.1 IR和NASH的线粒体异常

线粒体基因异常在胰岛素抵抗的进展中具一定作用[20], 线粒体基因突变或功能异常, 可引起胰岛素对葡萄糖利用的调节障碍[12]; Sanyal et al[13]认为脂肪肝和NASH存在外周胰岛素抵抗, 脂肪酸β氧化增加, 及肝脏氧应激, 但NASH同时存在线粒体结构缺陷; 如无线粒体结构异常, 只引起单纯性脂肪肝.

2.2 FFA增高导致氧应激和线粒体损伤

脂肪酸氧化代谢主要在线粒体内进行, 若FFA增加超过线粒体β氧化负荷, 过氧化物生成, 可发生下列事件: (1)通过CYP2E1诱导线粒体释放活性氧(reactive oxygen species, ROS). (2)激活过氧化物酶体释放H2O2, 使脂肪酸氧化. (3)随着UCP2的表达, 线粒体ROS释放增加, 引起ATP耗竭, 最后通过血浆TNF-α等能促成氧应激. (4)直接激活炎症细胞释放细胞因子. 上述一系列事件可在细胞内同时发生, 导致促氧化和抗氧化机制的失衡, 引起氧应激, 促使组织坏死和纤维化; 同时氧应激及ROS释放增加, 引起脂质过氧化增加, 脂质过氧化产物又损伤线粒体DNA (也作用于线粒体蛋白), 从而抑制呼吸链的电子传递, 进一步促进ROS的增多, 形成恶性循环[7,10,21,22].

3 FFA与凋亡
3.1 FFA极具细胞毒性

FFA是具有高度细胞毒性的两性分子, 其中的不饱和脂肪酸还可通过加强脂质过氧化反应损伤细胞. 脂质过氧化自由基及其终产物丙二醛等过氧化脂质可使细胞膜的流动性和通透性发生障碍, 引起细胞功能失调, 甚至凋亡或死亡[23]. 体外细胞培养研究显示极低浓度的FFA即可直接损伤肝脏细胞的生物膜, 并可能通过加强其CYP2E1表达、以及脂质过氧化反应和细胞因子毒性等途径损伤肝细胞[5].

3.2 FFA升高促进肝细胞凋亡

动物实验和临床研究表明, NASH中至少有部分肝细胞以细胞凋亡的形式死亡, 脂质过氧化是促进肝细胞凋亡的途径之一; 也有学者认为不饱和的FFA作为蛋白激酶C的激活剂, 可通过改变细胞增生信号而促进细胞凋亡; 也有研究表明, FFA使TNF-α升高及加强TNF-α等细胞因子的毒性, 引起肝细胞凋亡和肝细胞坏死, 促进肝损伤的发生[5,16,24].

3.3 FFA升高促进胰岛β细胞凋亡

离体实验中, FFA 通过凋亡或坏死使胰岛β细胞死亡; 胰岛β细胞凋亡使机体对IR的代偿作用明显下降[25]. 机制可能有二: (1)FFA可能影响前胰岛素原启动子的转录、活化, 抑制他的合成速率和mRNA表达, 使胰腺内甘油三酯含量增加, 持续的细胞内甘油三酯堆积可以导致β细胞功能障碍, 结构破坏, 细胞数量减少, 发生凋亡[26]. 而细胞内甘油三酯堆积是引起β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (glucose-stimulated insulin secretion, GSIS) 功能障碍的重要原因. (2)FFA可诱导一氧化氮(NO)升高, 后者是引起细胞凋亡的常见途径[25].

4 FFA升高与IR和NASH

FFA升高分别在器官、细胞和分子水平上引起IR和脂肪肝. 反之, IR与NASH的发展又引起FFA的升高. 大部分非酒精性脂肪肝患者, 其临床和实验室特征与糖尿病和肥胖很相似, 因此有人认为非酒精性脂肪肝是代谢综合征的胰岛素抵抗在肝脏的表现之一或继发后果[27,28].

4.1 肝脏FFA增加引起代谢紊乱

肝脏IR的启动与FFA浓度升高密切相关; 升高的FFA干扰胰岛素抑制糖原分解和肝内糖异生的作用、减少胰岛素清除并损害肝细胞对胰岛素的敏感性[29], 脂解速率在内脏脂肪组织中明显加速, 结果导致FFA动员至门静脉的选择性增加. 门静脉高浓度的FFA对肝组织具损伤作用, 从而导致脂代谢紊乱, 高胰岛素血症, 高血糖和IR[30].

4.2 FFA抑制GSIS

一旦形成IR, 就会削弱/损伤胰岛素对脂代谢的调节作用, 使脂肪组织分解, 释放FFA增多. 已有证据表明, 从IR的出现到胰岛β细胞功能衰竭的发展过程中, FFA起着决定性作用[31]. FFA对胰岛β细胞的影响是双时相的: 在短期内, 表现为基础高胰岛素分泌及对GSIS高敏; 而长时间温育, 则表现为基础高胰岛素分泌和GSIS障碍, 后者为肥胖型2型糖尿病患者胰岛素分泌的特征. 长期摄入饱和脂肪酸能增强GSIS, 而摄入不饱和脂肪酸(饮食或注射途径), 则抑制GSIS[32].

4.3 NASH

发病存在两个缺陷 Sanyal et al[13]通过对NASH、单纯性脂肪肝及正常对照共三组22例患者的IR、胰岛素对脂解速率的影响、线粒体损伤、脂肪酸β氧化、肝脂质过氧化等进行评价, 显示脂肪肝和NASH的外周组织胰岛素抵抗, 增加脂肪酸β氧化, 促进肝脏氧应激, 且NASH存在线粒体结构缺陷, 从而支持NASH发病存在两个缺陷的学说: 一是IR增加脂解作用, 促进FFA进入肝脏及其β氧化, 产生氧应激; 二是肝细胞自身缺陷, 对氧应激损伤更加敏感.

总之, FFA与细胞因子、酶、线粒体、细胞、组织等在机体内互相作用, 形成复杂的网络, 但由于IR和NASH的发病机制还不清楚, FFA在其机制中的具体作用尚需进一步研究; 尤其要开展对FFA代谢途径有关基因缺陷方面的研究. 如果对FFA代谢异常进行干预, 能否有效减缓或终止IR与NASH的恶性循环, 还需相关的实验研究和临床大样本长期观察.

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