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世界华人消化杂志. 2010-06-08; 18(16): 1669-1675
Published online 2010-06-08. doi: 10.11569/wcjd.v18.i16.1669
Published online 2010-06-08. doi: 10.11569/wcjd.v18.i16.1669
Val384Asp错义突变在家族性胃癌患者中的检出及其致病分子机制
王德强, 周建农, 宋磊, 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院普通外科 江苏省南京市 210029
李苏平, 丁建华, 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院流行病学研究室 江苏省南京市 210029
李金田, 马国建, 陈森清, 张晓梅, 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院分子生物学研究室 江苏省南京市 210029
王德强, 硕士, 主要从事消化系肿瘤的基础与临床研究.
基金项目: 江苏省自然科学基金资助项目, No. BK2007258.
作者贡献分布: 王德强与周建农对此文所作贡献均等; 此课题由张晓梅、王德强、周建农、宋磊及丁建华设计; 研究过程由张晓梅、王德强、李金田及宋磊操作完成; 研究所用新试剂及分析工具由周建农、马国建及陈森清提供; 数据分析由李苏平与王德强完成; 本论文写作由张晓梅、王德强、周建农及宋磊完成.
通讯作者: 张晓梅, 副研究员, 210029, 江苏省南京市, 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院分子生物学研究室. zxm901@yahoo.com.cn
电话: 025-8686723
收稿日期: 2010-01-19
修回日期: 2010-04-10
接受日期: 2010-04-20
在线出版日期: 2010-06-08
修回日期: 2010-04-10
接受日期: 2010-04-20
在线出版日期: 2010-06-08
Abstract
目的: 了解hMLH1基因Val384Asp错义突变在家族性胃癌发病中的作用及Val384Asp可能的致病分子机制.
方法: 于江苏省淮安、泰兴及金坛三个肿瘤高发地区行现场调查, 收集到100例2004年新发家族性或疑似家族性胃癌患者、180例健康人的外周血, 应用PCR-DHPLC和DNA序列分析技术检测细胞的DNA, 分析hMLH1基因的第12外显子, 检测Val384Asp错义突变. 生物信息学方法进行蛋白三维模型构建以及结构和功能学分析.
结果: 家族性/疑似家族性胃癌患者Val384Asp检出率显著高于正常对照(OR = 2.84, 95%CI: 1.07-7.81, P<0.05). 分组分析显示, Val384Asp与胃癌相关癌前疾病有协同性(P<0.01), 并在发病年龄≥50岁的患者中显著分布(P<0.05). 此外, 对胃癌家系进行患病风险的评估后, 发现来自高风险家系的患者检出率较高(P<0.05). 蛋白三维模型显示, Val384Asp可以引起氢键的改变, 可能影响hMLH1蛋白局部构象. 功能学分析显示, 降低蛋白功能和影响剪切调控是Val384Asp可能的致病机制.
结论: 中国家族性胃癌家系中的Val384Asp携带者可能有更高的胃癌发病风险.
Keywords: 家族性胃癌; hMLH1基因; Val384Asp