修回日期: 2024-03-04
接受日期: 2024-03-22
在线出版日期: 2024-04-28
肠道菌群是人体内一个复杂的微生物群落, 对健康起着关键作用. 本文论述了肠道菌群与消化系统疾病、代谢相关疾病以及新冠病毒感染的关系. 结果表明, 肠道菌群在维持肠道生态系统平衡、影响人体生理功能方面具有重要作用, 并与多种疾病的发生和发展密切相关. 此外, 本文论述了检测肠道菌群方案的优劣, 认为肠粘膜中的菌群检测更能反映肠道内菌群结构. 因此, 对肠道菌群的研究有望为相关疾病的预防和治疗提供新的思路和方法.
核心提要: 本综述论述了肠道菌群与消化系统疾病、代谢相关疾病以及新冠病毒感染的关系. 文章强调了肠道菌群研究的复杂性, 特别是粪便菌群与肠道粘膜菌群在反映肠道微生物组成上的差异, 以期建立可预测疾病发生、发展的肠道靶点菌群系统.
引文著录: 王可洋, 钟雪晴. 肠道菌群失调与疾病关系概述. 世界华人消化杂志 2024; 32(4): 280-284
Revised: March 4, 2024
Accepted: March 22, 2024
Published online: April 28, 2024
Intestinal flora is a complex microbial community in the human body, playing a key role in health. Intestinal flora is important in maintaining the balance of the intestinal ecosystem, affecting human physiological function, and is closely related to the occurrence and development of various diseases. This article discusses the relationship between intestinal flora and digestive system diseases, metabolic diseases, and coronavirus disease 2019. In addition, this article discusses the pros and cons of the detection of intestinal flora, and believes that the detection of flora in the intestinal mucosa can better reflect the structure of the intestinal flora. Therefore, the study of intestinal flora is expected to provide new ideas and methods for the prevention and treatment of related diseases.
- Citation: Wang KY, Zhong XQ. Overview of relationship between intestinal flora imbalance and diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2024; 32(4): 280-284
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v32/i4/280.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v32.i4.280
肠道菌群, 作为人体内一个复杂而庞大的微生物生态系统, 近年来受到了科学界的广泛关注. 这些微生物与宿主之间存在着密切的相互作用, 不仅参与营养吸收、能量代谢, 还在免疫调节和疾病发生中发挥着重要作用. 随着研究的深入, 人们逐渐认识到肠道菌群平衡的重要性, 以及其与多种疾病之间的紧密联系. 本文将系统阐述肠道菌群在健康与疾病中的作用, 并探讨不同取材方式在肠道菌群研究中的优劣, 以期为进一步揭示肠道菌群与疾病的关系提供新的视角和思考.
肠道菌群是一个复杂的微生物群落, 人体内有1000-1150种、约100万亿个肠道细菌, 在健康人体的胃肠道细菌中, 厚壁菌门和拟杆菌门多于90%, 主要功能是碳水化合物降解、能量的产生和转化以及氨基酸转运. 其他较少的门类有放线菌门、疣微菌门和产甲烷古菌等, 它们通过短链脂肪酸, 细胞因子和神经递质发挥免疫, 代谢和保护功能[1]. 它们影响人体的各种生理功能, 在保护人体健康、营养、免疫调节和代谢作用发挥关键作用.
2.1.1 炎症性肠病: 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD), 其发病率的增加与全球社会经济发展以及环境因素有关[2]. IBD是一种涉及肠道炎症的自身免疫性疾病, 由于肠道微生物群和自身免疫系统之间的关联与影响, 肠道菌群在IBD发病中的重要作用已被研究者广泛关注. 肠道菌群已被证明可以触发IBD启动事件. 已有大量证据表明肠道菌群失调会导致免疫耐受的破坏, 这可能会诱发或加重IBD病情[3]. 肠道微生物与粘膜免疫的相互作用在肠道内对免疫反应的激活和调节具有重要作用, 炎症性肠病患者的粘膜病变由肠道微生物菌群失调和免疫失调引起. 异常菌群降低了肠道微生物生态系统的复杂性, 这是克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的共同特征. 相关研究阐明, IBD患者的肠道菌群组成与健康受试者不同. 其中一项大型长期前瞻性队列研究显示[4], 与健康受试者相比, IBD患者的肠道菌群分布有显著差异. 在UC或CD患者的肠道微生物群中, 罗氏菌属和乳杆菌的丰度显著降低, 而梭状芽胞杆菌的丰度增加. 罗氏菌属与肠道中抗炎调节性T细胞的产生有关, 而乳杆菌消耗琥珀酸盐, 与副普雷沃氏菌共作用时可产生丙酸. 丙酸是一种具有抗炎作用的短链脂肪酸(short chain fatty acid, SCFA). IBD患者产生SCFA的乳杆菌属减少, SCFAs的抗炎作用降低, 因此肠道菌群失调可加剧IBD症状. 许多RCT及Meta分析文献表明, 将健康人群的菌群移植到IBD患者中, 能够明显改善IBD的症状[5]. 上述研究表明, 肠道菌群与IBD的发生发展有着密切的关系, 且通过外源性干预措施, 例如粪菌移植可调节肠道菌群结构, 从而达到治疗IBD的目的.
2.1.2 肠易激综合征: 肠易激综合症(irritable bowel syndrome, IBS)是一种胃肠功能紊乱疾病, 表现为腹痛、腹胀、便秘或腹泻. 近年来, 由于生活节奏加快和饮食结构改变, IBS的发病率呈上升趋势[6]. 虽然IBS的病理生理学尚未完全明确, 但它涉及大脑和肠道(脑-肠轴)之间通信失调, 这与肠蠕动、肠道通透性、内脏超敏反应及肠道微菌群紊乱有关. 一项病例对照研究中发现, IBS患者中瘤胃瘤球菌和乳螺旋体的含量丰富, 而肠道巴内氏菌和卡特球菌水平较低[7]. 另外有多篇Meta分析文献表明[8], IBS患者中双歧杆菌、乳酸杆菌和普氏粪杆菌减少[9], 厚壁菌水平升高, 拟杆菌降低(厚壁菌: 拟杆菌比值增加), 大肠杆菌水平较高. 此外多篇文献中提示了较低分类水平菌群变化, 例如梭状芽胞杆菌浓度增加. 乳酸杆菌与双歧杆菌是目前公认的肠道益生菌, 而厚壁菌水平增高与多种肠道疾病出现相关. 上述文献表明在IBS患者的肠道微生物组分析中, 受试者体内的乳酸杆菌、双歧杆菌等公认的肠道益生菌水平较低. 由此可见, 肠道菌群的失调会引起胃肠功能紊乱, 其作用机制可能为肠道菌群失调致有益菌减少、机会致病菌增多, 肠粘膜屏障障碍, 肠道通透性增高, 细菌及其抗原易于通过肠粘膜而诱发异常免疫反应, 激活炎性及免疫细胞, 释放大量炎性因子和各种活性物质, 从而影响肠道内营养物质的吸收, 出现肠易激综合征. 补充外源性肠道益生菌后可有效缓解IBS患者腹泻、腹痛症状[10], 但对于IBS治疗的靶点菌群仍未明确.
2.1.3 结直肠癌: 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是人类最常见的癌症之一, 发病率呈逐年升高的趋势[11]. CRC的发生是一个受环境、微生物暴露和宿主免疫影响的异质过程[12]. 许多研究揭示了CRC与微生物组之间的相互作用, 国内有研究通过比较CRC、结直肠腺瘤与无息肉人群肠道菌群后发现, CRC组有明显的区别于其余两者的菌群特点, 其中CRC组中核梭杆菌、厌氧消化链球菌定量显著升高[13], 以上菌群被广泛认为是肠道致病菌. 早前亦有许多研究证实了CRC患者肠道菌群与健康人存在差异, 但目前为止仍未发现特异性差异的菌群.
2.2.1 肥胖: 随着肥胖症在世界范围内的流行呈上升趋势, 人们正在开发新的治疗策略. 除了日常运动、饮食的管理、胰高血糖素样肽-1受体激动剂等经典治疗方案外, 研究人员还将微生物组作为对抗肥胖的潜在靶标. 一项随机安慰剂对照试验显示, 肥胖患者补充鼠李糖乳杆菌CGMCC24.1菌株的24周后, 女性受试者体重显著减轻[14]. 此外, 最近一篇Meta分析纳入了58项关于超重和肥胖患者补充乳酸杆菌的临床试验, 结果显示, 乳酸杆菌对降低受试者LDL胆固醇、空腹血糖和甘油三酯浓度有益, 他们的体重减轻明显[15]. 由此可见, 肠道菌群对于机体的脂肪代谢有重要影响, 其机制可能为肠道细菌能发酵食物中宿主自身不能消化、分解的物质, 将其转化为短链脂肪酸等小分子物质, 从而为宿主提供能量, 促进脂肪的合成和存储. 肥胖是一项多因素共同作用引起的结果, 对于特异性导致人体肥胖的菌群仍未确定, 需继续深入研究.
2.2.2 2型糖尿病: 最近的一项研究表明, 在新诊断的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者中, 乳酸杆菌明显较高, 而球状芽孢杆菌和色斑梭菌显着较低[16]. 此外, 难治性T2DM患者显示嗜黏蛋白阿克曼菌和梭杆菌属减少, 以及寻常拟杆菌和小齿韦氏菌的相应增多. 目前认为减少的嗜黏蛋白阿克曼菌可用作T2DM早期诊断的生物标志物. 值得注意的是, 拟杆菌, 厚壁菌和变形杆菌被报道为T2DM患者的主要门类. Sedighi等研究[17], 发现在新诊断的T2DM患者的厚壁菌增加, 但拟杆菌减少. 这与最近的一项病例对照研究观察到一致的结果[18]. 然而这些研究中对于变形杆菌数量变化的描述存在差异. 因此, 有必要减少混杂因素(即饮食习惯、生活方式、疾病状况)的影响, 并增加样本量以进一步验证这不一致的结果.
2.3.1 肠肺轴的概念: 已有研究证明呼吸道(主要是肺部)中存在有益微生物. 拟杆菌门和厚壁菌门在肠道中占据主导地位. 在呼吸道中也证明了类似的关系. 肺与肠在之间可能通过微生物群、黏膜免疫和神经内分泌网络等途径相互交流和影响, 被定义为"肠-肺轴"[19]. 血液中细菌(如肺炎期间)产生的内毒素和代谢物可诱导肠道微生物群的变化, 这一事实表明该轴是双向的[20]. 肠道菌群的组成恶化已在呼吸道感染中得到证实. 改善肠道微生物群的组成可能有利于减少肺部炎症的理论似乎是有效的. 在人群研究中发现, 青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类和喹诺酮类药物的使用导致肠道菌紊乱, 增加了人群罹患肺癌的风险. 目前数据显示, 在感染新冠病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)期间, 肺炎患者的肠道菌群与健康人群的菌群差异显著, 菌群紊乱与肺炎严重程度呈负相关.
2.3.2 新冠肺炎患者肠道菌群: 调查确诊SARS-CoV-2感染患者住院期间肠道菌群的变化, 并评估疾病严重程度与粪便中病毒遗传物质排泄之间的关系. 研究者对15名新冠肺炎患者的粪便样本进行了基因组测序. 住院期间, 每周采集2至3次样本. 与对照组相比, SARS-CoV-2感染患者的肠道菌群发生了显著变化, 其特征是机会性病原体富集, 益生菌减少, 其中粪肠杆菌(一种抗炎细菌)的丰度与疾病的发生率呈负相关. 菌群的变化与粪便中SARS-CoV-2病毒载量相关, 病毒载量越高, 益生菌越少. 研究发现SARS-CoV-2感染患者的粪便菌群结构发生了持续性的变化, 即使在SARS-CoV-2感染痊愈后, 肠道生态失调仍然存在[21].
SARS-CoV-2感染的免疫反应可能受肠道菌群的调节, 肠道菌群有助于通过防止过度的炎症反应来维持最佳的免疫功能. 其作用机制为肠道菌群产生微生物相关分子模式(microbes associated molecular patterns, MAMPs)和病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs), 两者通过模式识别受体在宿主细胞上被识别, 包括Toll样受体(toll like receptors, TLRs)和核苷酸结合受体[22]. TLRs能够识别MAMPs、PAMPs和其他分子, 并根据细胞类型(配体或受体)引发不同的免疫反应. 需要用肠道微生物/非微生物配体表达先天细胞的PRR训练, 作为继发感染或病原体暴露期间独立于适应性免疫的保护机制. 肠道菌群的免疫调节是通过分泌的信号代谢物进行的, 代谢物包括短链脂肪酸(如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐)和共生生物(如双歧杆菌属)分泌的次级胆汁酸, 它们在组织细胞和巨噬细胞中的受体结合, 从而调节它们的代谢和功能. 将乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌菌株引入健康老年志愿者体内, 可观察到益生菌引起单核淋巴细胞的百分比和NK细胞的抗肿瘤活性显著增加, 可见维持肠道菌群的平衡对肺部免疫功能的维持具有重要作用. 益生菌在改善炎症以及通过TLRs和相关信号通路调节自身免疫方面显示出良好的效果[23]. 基于小鼠模型的研究表明, 通过增加益生菌如鼠李糖乳杆菌、乳酸双歧杆菌和短双歧杆菌等可通过对Treg细胞的调节, 从而达到稳定机体免疫功能的作用. 结论表明, 肠道菌群的调节可能会影响SARS-CoV-2感染期间的免疫力.
在肠道菌群研究中, 粪便是迄今为止最容易获得的材料, 并且可以在受试者产生粪便时经常收集, 从而可以进行纵向研究(例如, 每日样本), 而活检标本是不可行的. 使用粪便评估肠道微生物组为在横断面和纵向研究设计中研究病理生理学和疾病状态提供了独特的机会. 然而, 粪便并不能捕获肠道中的所有微生物[24], 特别是粘膜粘附微生物和小肠(尤其是回肠)中的微生物可能会被遗漏[25].
一些研究(例如, Gevers等[26])已经表明, 使用直接从肠道而不是粪便收集的管腔内容物样本对于IBD肠道菌群的研究更具代表性. 大多数微生物生物量和新陈代谢发生在大肠的腔内内容物中, 因此产生和释放进入血液的小分子代谢物的微生物预计在那里是最重要的. 直接与上皮细胞或树突状细胞相互作用的微生物预计将集中在粘膜活检标本中.
粪便菌群与肠粘膜菌群皆反映了肠道内微生物的组成, 但目前已有多项关于IBS的肠道菌群研究表明, 同一患者的粪便菌群与肠粘膜菌群在丰度与多样性上的差距巨大, 且肠黏膜中的菌群丰度与多样性的差别对于疾病的诊疗更具有指导意义.
肠道菌群的平衡在保护人体健康中发挥着重要作用, 随着对于肠道菌群的深入研究, 人们认识到维持肠道菌群平衡的重要性, 目前多数关于人体肠道菌群的研究局限于粪便菌群, 鲜有涉及粘膜菌群的研究, 且不同研究所得出的菌群差异亦不同; 后续可开展肠道粘膜菌群在各类疾病中差异的相关研究, 对比粪便与粘膜菌群的异同, 以探究肠道菌群不同取材的优劣, 对于文献中出现的菌群差异, 需进一步深入研究菌群在各疾病的分布情况, 以期建立可预测疾病发生、发展的肠道靶点菌群系统.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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