临床研究 Open Access
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世界华人消化杂志. 2023-04-08; 31(7): 268-274
在线出版日期: 2023-04-08. doi: 10.11569/wcjd.v31.i7.268
胃癌患者血清人附睾蛋白4、糖链抗原72-4、胃泌素-17水平检测意义
施玲芳, 王秀芳, 吕赛华
施玲芳, 王秀芳, 吕赛华, 绍兴文理学院附属医院消化内科 浙江省绍兴市 312000
施玲芳, 主治医师, 研究方向为消化内科.
ORCID number: 施玲芳 (0000-0001-6387-4969).
作者贡献分布: 此课题由施玲芳负责课题设计、文章撰写; 王秀芳、吕赛华负责实验操作.
通讯作者: 施玲芳, 主治医师, 312000, 浙江省绍兴市越城区中兴南路999号, 绍兴文理学院附属医院消化内科. shangdunshang@163.com
收稿日期: 2022-12-22
修回日期: 2023-02-03
接受日期: 2023-03-27
在线出版日期: 2023-04-08

背景

人附睾蛋白4(human epididymis protein 4, HE4)、糖链抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4, CA72-4)、胃泌素-17(gastrin-17, G-17)参与胃癌发生发展, 而幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是一种已知与胃癌相关的发病因素.

目的

探究胃癌患者血清HE4、CA72-4、G-17水平检测意义.

方法

回顾性选取2016-01/2020-01我院100例胃癌患者作为研究对象, 根据H. pylori感染与否分组, 其中感染组(n = 79), 非感染组(n = 21). 比较两组临床资料、HE4、CA72-4、G-17水平, 分析HE4、CA72-4、G-17与H. pylori感染的关系, 比较不同临床结局患者HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染情况, 绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线, 评价HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染情况对胃癌患者临床结局的预测价值.

结果

两组性别、年龄、临床分期、浸润深度、淋巴结转移及远处转移比例比较, 差异无统计学意义; 感染组血清HE4、CA72-4、G-17水平高于非感染组, 差异有统计学意义(P＜0.05); Logistic回归分析, 结果显示HE4、CA72-4、G-17与胃癌患者H. pylori感染显著相关(P＜0.05); 胃癌病死患者HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染率均高于生存患者, 差异有统计学意义(P＜0.05); 绘制HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染预测胃癌患者临床结局的ROC曲线, 结果显示HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染联合预测胃癌患者临床结局的AUC为0.900, 较上述诊断单一预测价值更高.

结论

胃癌H. pylori感染患者血清HE4、CA72-4、G-17水平明显升高, 临床对其检测, 有助于预测胃癌患者临床结局.

关键词: 胃癌; 幽门螺杆菌; 临床结局; HE4; CA72-4; G-17

核心提要: 胃癌患者血清人附睾蛋白4、糖链抗原72-4、胃泌素-17水平明显升高与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染密切相关, 可作为胃癌临床结局的预测指标, 联合H. pylori感染检测可提高胃癌临床结局预测准确性.
引文著录: 施玲芳, 王秀芳, 吕赛华. 胃癌患者血清人附睾蛋白4、糖链抗原72-4、胃泌素-17水平检测意义. 世界华人消化杂志 2023; 31(7): 268-274
Significance of serum levels of HE4, CA72-4, and G-17 in patients with gastric cancer
Ling-Fang Shi, Xiu-Fang Wang, Sai-Hua Lv
Ling-Fang Shi, Xiu-Fang Wang, Sai-Hua Lv, Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Shaoxing University, Shaoxing 312000, Zhejiang Province, China
Corresponding author: Ling-Fang Shi, Attending Doctor, Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Shaoxing University, No. 999 Zhongxing South Road, Yuecheng District, Shaoxing 312000, Zhejiang Province, China. shangdunshang@163.com
Received: December 22, 2022
Revised: February 3, 2023
Accepted: March 27, 2023
Published online: April 8, 2023

BACKGROUND

Human epididymis protein 4 (HE4), carbohydrate antigen 72-4 (CA72-4), and gastrin-17 (G-17) are involved in the development of gastric cancer. Helicobacter pylori (H. pylori) infection is a known pathogenic factor associated with gastric cancer.

AIM

To investigate the significance of serum levels of HE4, CA72-4, and G-17 in patients with gastric cancer.

METHODS

One hundred patients with gastric cancer treated at our hospital from January 2016 to January 2020 were retrospectively selected as research subjects, and they were divided into either an infection group (n = 79) or a non-infection group (n = 21) according to H. pylori infection status. Clinical data and serum levels of HE4, CA72-4, and G-17 were compared between the two groups. The relationship between serum levels of HE4, CA72-4, and G-17 and H. pylori infection was analyzed. Serum HE4, CA72-4, and G-17 levels and H. pylori infection of patients with different clinical outcomes were compared. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was performed to evaluate the predictive value of serum levels of HE4, CA72-4, and G-17 and H. pylori infection in patients with gastric cancer.

RESULTS

There was no significant difference in gender, age, clinical stage, depth of invasion, lymph node metastasis, or distant metastasis between the two groups (P > 0.05). The levels of serum HE4, CA72-4, and G-17 in the infection group were significantly higher than those in the non-infection group (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that serum HE4, CA72-4, and G-17 levels were significantly correlated with H. pylori infection in gastric cancer patients (P < 0.05). The levels of HE4, CA72-4, and G-17 and H. pylori infection in dead patients with gastric cancer were higher than those in surviving patients (P < 0.05). ROC curve analysis showed that the AUC of HE4, CA72-4, G-17, and H. pylori infection combined to predict the clinical outcome of patients with gastric cancer was 0.900, which was higher than that of any one of them alone.

CONCLUSION

Serum levels of HE4, CA72-4, and G-17 in patients with gastric cancer infected with H. pylori are significantly increased. Clinical detection of HE4, CA72-4, and G-17 is helpful to predict the clinical outcome of patients with gastric cancer.

Key Words: Gastric cancer; Helicobacter pylori; Clinical outcome; HE4; CA72-4; G-17
0 引言

胃癌是消化系统常见恶性肿瘤, 近年来, 其发病率逐年增长, 且发病人群逐渐趋于年轻化, 严重影响患者生命安全及生活质量[1-3]. 胃癌发生、发展是多因素、多步骤共同参与过程, 认为诱发胃癌的各种致病因子可单独或共同作用于其发生及演变[4]. 一般情况下, 胃癌早期无典型临床症状, 临床结局较差, 病理活检及直观检查为其诊断金标准, 但其属于侵入性操作, 患者接受度不高. 因此, 临床寻找一种有效、简便的方法对胃癌患者诊断及临床结局预测尤为关键. 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是一种已知与胃癌相关的发病因素, 且与胃癌患者临床结局具有明显相关性[5,6]. 近年来, 血清学标志物检查为胃癌筛查研究热点, 具有操作方便、无创、安全及价格低廉等优势, 广泛应用于临床[7]. 人附睾蛋白4(human epididymis protein 4, HE4)、糖链抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4, CA72-4)、胃泌素-17(gastrin-17, G-17)参与胃癌发生发展, 但其与H. pylori感染关系的研究较为鲜见. 基于此, 本研究观察胃癌患者血清HE4、CA72-4、G-17水平, 分析其与H. pylori感染及临床结局的相关性, 旨在为临床诊疗及临床结局预测提供参考依据. 结果如下.

1 材料和方法
1.1 材料

本研究经医院医学伦理委员会审核批准, 回顾性选取2016-01/2020-01我院100例胃癌患者作为研究对象, 纳入标准: (1)均经术后病理学证实为胃癌, 参考文献[8]相关标准评价临床分期、浸润深度、淋巴结转移及远处转移; (2)年龄18岁-65岁; (3)纳入研究前两个月内未接受非甾体抗炎药、胃黏膜保护剂、抗生素及抑酸剂等治疗; (4)患者自愿签署知情同意书; 排除标准: (1)合并肝、肾、肺、心等重要脏器功能障碍者; (2)合并其他部位恶性肿瘤者; (3)合并免疫系统疾病者; (4)存在恶性肿瘤家族遗传史者. 经碳14呼气试验测定H. pylori感染与否, 根据H. pylori感染与否分组, 其中感染组(n = 79), 非感染组(n = 21).

1.2 方法

受试者均于空腹状态下采集5 mL肘静脉血, 3500 r/min离心处理10 min, 分离血清, 置于-80 ℃环境下待检; 采用日立7600型全自动生化分析仪以酶联免疫吸附法测定G-17水平, 试剂盒购自芬兰BIOHIT公司; 采用Elecsys2010电化学发光仪以电化学发光法测定血清HE4、CA72-4水平, 试剂盒购自罗氏公司; 操作严格遵循试剂盒及仪器说明书进行.

统计学处理 采用统计学软件SPSS 21.0处理数据, 计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Shapiro-Wilk法正态性检验, 均确认具备方差齐性且近似服从正态布, 以mean±SD描述, 组间比较采用独立样本t检验, 多组间检验采用SNK-q检验; 计数资料用n(%)表示、χ2检验; 影响因素分析采用Logistic多因素回归模型; 相关性分析采用Pearson相关性模型; 预测价值采用绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线得到曲线下面积(areas under the curve, AUC)进行评; P＜0.05为差异具有统计学意义.

2 结果
2.1 两组临床资料

两组性别、年龄、临床分期、浸润深度、淋巴结转移及远处转移比例比较, 差异无统计学意义. 见表1.

表1 两组临床资料比较[n(%)].
项目感染组(n = 79)非感染组(n = 21)χ2P
性别
男54(68.35)15(71.43)0.0730.787
女25(31.65)6(28.57)
年龄
＜60岁30(37.97)10(47.62)0.6430.423
≥60岁49(62.03)11(52.38)
临床分期
Ⅱ期27(34.18)9(42.86)0.5430.461
Ⅲ期52(65.82)12(57.14)
浸润深度
T1、T231(39.24)8(38.10)0.0090.924
T3、T448(60.76)13(61.90)
淋巴结转移
有21(26.58)4(19.05)0.5020.479
无58(73.42)17(80.95)
2.2 两组血清HE4、CA72-4、G-17水平比较

感染组血清HE4、CA72-4、G-17水平高于非感染组, 差异有统计学意义(P＜0.05). 见表2, 图1.

图1
图1 感染组与非感染组血清HE4、CA72-4、G-17水平比较. A: 感染组与非感染组血清HE4水平比较; B: 感染组与非感染组血清CA72-4水平比较; C: 感染组与非感染组血清G-17水平比较. HE4: 人附睾蛋白4; CA72-4: 糖链抗原72-4; G-17: 胃泌素-17.
表2 两组血清HE4、CA72-4、G-17水平比较(mean±SD).
组别例数HE4(pmol/L)CA72-4(U/mL)G-17(pmol/L)
感染组7962.37±15.4110.92±3.0127.41±7.42
非感染组2153.01±12.838.06±2.7423.56±5.83
t2.5553.9402.259
P0.0120.0010.026
HE4: 人附睾蛋白4; CA72-4: 糖链抗原72-4; G-17: 胃泌素-17.
2.3 HE4、CA72-4、G-17与H. pylori感染的关系

以胃癌患者是否发生H. pylori感染为因变量(否 = 0, 是 = 1), 将HE4、CA72-4、G-17作为自变量(自变量赋值: HE4、CA72-4、G-17均以平均值为界, ≤平均值 = 1, ﹥平均值 = 2), 纳入Logistic回归分析, 结果显示HE4、CA72-4、G-17与胃癌患者H. pylori感染显著相关(P＜0.05). 见表3.

表3 HE4、CA72-4、G-17与H. pylori感染的关系.
因素βS.E.Wald χ2OR95%CIP
HE43.1750.42456.05723.91617.418-32.837＜0.001
CA72-43.1830.41459.12624.12819.233-30.269＜0.001
G-173.2310.40962.39125.29518.069-35.411＜0.001
HE4: 人附睾蛋白4; CA72-4: 糖链抗原72-4; G-17: 胃泌素-17; H. pylori: 幽门螺杆菌.
2.4 不同临床结局患者HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染情况比较

100例胃癌患者1年内病死17例, 存活83例. 胃癌病死患者HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染率均高于生存患者, 差异有统计学意义(P＜0.05). 见表4.

表4 不同临床结局患者HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染情况比较.
临床结局例数HE4(pmol/L)CA72-4(U/mL)G-17(pmol/L)H. pylori感染率[n(%)]
病死1767.92±17.1613.41±5.0630.14±9.2417(100.00)
存活8358.86±14.069.69±4.0825.87±6.3862(74.70)
t/χ22.3293.2842.3154.026
P0.0220.001＜0.0010.045
HE4: 人附睾蛋白4; CA72-4: 糖链抗原72-4; G-17: 胃泌素-17; H. pylori: 幽门螺杆菌.
2.5 HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染情况对胃癌患者临床结局的预测价值

以病死患者为阳性样本, 生存患者为阴性样本, 绘制HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染预测胃癌患者临床结局的ROC曲线(图2), 结果显示HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染预测胃癌患者临床结局的AUC分别为0.824、0.736、0.707、0.874, 应用Logistic二元回归拟合, 返回预测概率Logit(p), 将其作为独立检验变量, 构建各指标预测诊断的AUC为0.900, 较上述诊断单一预测价值更高, 见表5.

图2
图2 HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染预测胃癌患者临床结局的ROC曲线. A: HE4预测价值; B: CA72-4预测价值; C: G-17预测价值; D: H. pylori感染预测价值; E: 各指标联合预测价值. HE4: 人附睾蛋白4; CA72-4: 糖链抗原72-4; G-17:胃泌素-17; H. pylori: 幽门螺杆菌.
表5 HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染情况对胃癌患者临床结局的预测价值.
指标AUC95%CIP
HE40.8240.725-0.922＜0.001
CA72-40.7360.602-0.870＜0.001
G-170.7070.551-0.864＜0.001
H. pylori感染0.8740.807-0.940＜0.001
联合诊断0.9000.817-0.983＜0.001
HE4: 人附睾蛋白4; CA72-4: 糖链抗原72-4; G-17: 胃泌素-17; H. pylori: 幽门螺杆菌.
3 讨论

临床认为, H. pylori感染可能是引起慢性胃炎与萎缩性胃炎的重要危险因素, 若萎缩性胃炎患者伴有较高水平的H. pylori感染量, 往往会导致胃黏膜细胞DNA改变, 这可能是胃癌发病的前提条件[9,10], 但具体机制尚未完全明确. 相关研究指出, 胃癌患者H. pylori感染率介于17.5%-86.2%之间[11]. 本研究中胃癌患者H. pylori感染率为79%, 与上述研究结果相符, 提示临床工作中需注重对H. pylori感染的控制, 而胃癌患者具有较高的H. pylori感染率, 控制H. pylori感染, 是预防胃癌发生的重要环节.

随着近年来免疫学、分子生物学、细胞工程学及其相应新技术的不断发展, 发现诸多具有临床价值的肿瘤标志物. HE4是最先在人附睾管上皮细胞中发现的一种小分子蛋白质, 最初推测其可能与男性精子成熟有关, 但后来研究证实其在卵巢癌组织中呈特异性表达状态, 可能是卵巢癌的一种较好的标志物[12]. 随着临床研究的不断深入, HE4已被证实在胃癌中可促进胃癌细胞增殖、加速肿瘤细胞在组织中浸润与生长, 研究发现其可通过上调基质金属蛋白酶9及血管内皮生长因子表达, 对肿瘤细胞增殖及迁移发挥作用[13]. CA72-4是一种高分子量类糖蛋白分子, 最早发现于肠道与卵巢肿瘤中, 肺、胃等肿瘤中同样呈高表达[14], 人体细胞自正常向恶性转化过程中, 新陈代谢致使细胞表面糖蛋白及糖脂变化, 从而导致肿瘤细胞表面糖类抗原升高, 黄喜顺等学者[15]研究指出, 胃癌患者血清CA72-4水平明显高于胃良性病变及健康人群, 其用于诊断胃癌的准确度可达80%, 已成为重要的胃癌诊断及分期参考指标, 其含量高低与胃癌分期、淋巴结受累、浸润转移等密切相关. G-17主要分泌对象为G细胞, G细胞为典型的开放型细胞, 以胃窦最多. 其次分别是胃底、十二指肠及空肠等处, 当胃部疾病发生后, 胃黏膜功能会出现不同程度变化, G-17被释放入血, 导致血液中其水平升高[16,17], 研究表明[18], 胃泌素与早期胃癌发展关系密切. 因此, G-17可作为早期胃癌的诊断指标. 本研究中胃癌H. pylori感染患者血清HE4、CA72-4、G-17水平高于非感染组, 且Logistic回归分析显示, HE4、CA72-4、G-17与胃癌患者H. pylori感染独立相关, 提示胃癌H. pylori感染患者HE4、CA72-4、G-17处于高表达状态. H. pylori感染为胃癌发生的始动因子, H. pylori可通过调控相关信号通路, 分泌大量致病因子, 长期持续H. pylori感染会导致炎性反应及免疫反应[18], 产生致癌物质, 促使肿瘤标志物HE4、CA72-4、G-17过量释放, 从而对癌前疾病进展发挥一定作用.

目前已有研究证实, H. pylori感染与胃癌患者临床结局具有显著相关性[19]. 本研究中HE4、CA72-4、G-17与胃癌患者H. pylori感染独立相关, 推测死亡患者可能存在血清HE4、CA72-4、G-17水平过高, 故进行进一步分析显示, 胃癌病死患者HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染率均高于生存患者, 充分说明临床检测HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染情况可一定程度预测患者临床结局情况. 分析原因, 可能是由于H. pylori分泌尿素酶、细胞空泡毒素等物质, 刺激胃黏膜组织产生炎症反应, 激活免疫系统, 大量释放致癌物质, HE4、CA72-4、G-17过度释放, 加剧病情进展有关. 本研究ROC曲线表明HE4、CA72-4、G-17水平、H. pylori感染情况联合预测胃癌患者临床结局的AUC为0.900, 较单一预测价值更高, 可能原因在于各指标参与胃癌发生发展的机制不足, 联合应用, 可协同补充, 进一步提高预测效能, 临床可积极采用.

4 结论

综上所述, 胃癌H. pylori感染患者血清HE4、CA72-4、G-17水平明显升高, 临床检测HE4、CA72-4、G-17水平及H. pylori感染, 有助于预测胃癌患者临床结局预测.

文章亮点
实验背景

胃癌发生、发展是多因素、多步骤共同参与过程, 认为诱发胃癌的各种致病因子可单独或共同作用于其发生及演变, 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染、人附睾蛋白4(human epididymis protein 4, HE4)、糖链抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4, CA72-4)、胃泌素-17(gastrin-17, G-17)均与胃癌发生发展有关.

实验动机

本研究通过检测HE4、CA72-4、G-17, 了解HE4、CA72-4、G-17与胃癌患者H. pylori感染的关系, 并探讨HE4、CA72-4、G-17及H. pylori感染在胃癌患者临床结局预测中的应用价值.

实验目标

HE4、CA72-4、G-17及H. pylori感染均与胃癌发生发展密切相关, 可用于胃癌筛查及临床结局预测, 联合检测可提高预测价值, 从而指导临床制定治疗方案.

实验方法

采用酶联免疫吸附法测定G-17水平,电化学发光法测定血清HE4、CA72-4水平, HE4、CA72-4、G-17与H. pylori感染的关系, 比较不同临床结局患者HE4、CA72-4、G-17与H. pylori感染, 建立ROC曲线比较各指标单独及联合预测临床结局的价值.

实验结果

胃癌患者血清HE4、CA72-4、G-17水平明显升高, 且与H. pylori感染有关, 且各指标联合检测对胃癌患者临床结局具有较大的预测效能.

实验结论

胃癌患者血清HE4、CA72-4、G-17水平明显升高与H. pylori感染密切相关, 可作为胃癌临床结局的预测指标, 联合H. pylori感染检测可提高胃癌临床结局预测准确性.

展望前景

进一步筛查更多有效的生物标志物以提高对胃癌临床结局的预测效能, 以及增加样本量确定预测临床结局的最佳临界值.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

同行评议报告学术质量分类

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D级 (一般): D, D

E级 (差): 0

科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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