修回日期: 2023-01-05
接受日期: 2023-02-28
在线出版日期: 2023-03-28
乙肝相关慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)是肝衰竭的常见类型, 可发生在慢性乙型病毒性肝炎或肝硬化代偿期或失代偿期的基础上, 其病情进展快速, 常合并肝、脑、心、肾、凝血等多器官功能衰竭的临床综合征, 病死率极高. 美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association, ACG)将其定义为具有潜在可逆性疾病, 早期诊断, 规范治疗, 将极大影响其预后. 近年来, 一些新的评分模型及生物标志物的临床应用, 有效提高了对HBV-ACLF的诊断及预后判断. 本文对目前临床应用较广的评分模型及检验参数进行了梳理, 进一步探讨其对HBV-ACLF的诊断和预后影响的价值.
核心提要: 临床各种对乙肝相关慢加急性肝衰竭有诊断意义的评分模型优势各异, 总结比较了各种检验参数及风险因素在治疗及诊断过程中对判断病情及预后的预测价值.
引文著录: 吴悦嘉, 谢青, 刘玉盒, 陈小勇, 闫雪华. 乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭评分模型及检验参数对诊断及预后影响的研究进展. 世界华人消化杂志 2023; 31(6): 207-213
Revised: January 5, 2023
Accepted: February 28, 2023
Published online: March 28, 2023
Hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure (HBV-ACLF) is a common type of liver failure, which can occur in the context of chronic hepatitis B or cirrhosis compensatory period or decompensated period. HBV-ACLF progresses rapidly, is often complicated with multiple organ failure syndrome involving the liver, brain, heart, kidney, etc., and is associated with an extremely high short-term mortality rate. The American College of Gastroenterology (ACG) defines HBV-ACLF as a potentially reversible disease, and early diagnosis and standardized treatment will affect its prognosis. In recent years, the clinical application of some new scoring models and biomarkers has effectively improved the diagnosis and prognosis of HBV-ACLF. This article reviews some scoring models and test indexes recently used in the clinical treatment and explores their value in the diagnosis and prognosis of HBV-ACLF.
- Citation: Wu YJ, Xie Q, Liu YH, Chen XY, Yan XH. Scoring models and test indexes for diagnosis and prognosis of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2023; 31(6): 207-213
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v31/i6/207.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v31.i6.207
乙肝相关慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)是在慢性乙型肝炎基础上, 由于肝内外各种诱因的急性打击, 过度的炎症反应和多脏器功能障碍, 使肝功能相对稳定的患者出现急性肝功能失代偿并迅速恶化的临床综合征, 常同时伴有脑、心、肾、凝血等多个器官功能的衰竭, 起病急骤, 病情进展迅速, 短期(90 d)病死率高达50%-90%[1]. 国内外指南对其定义不尽相同, 有的以结局或是否肝移植作为判断, 2022版美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association, ACG)《慢加急性肝衰竭临床指南》将其定义为具有潜在可逆性疾病. 诊断标准及时机的掌握, 对其预后和可逆性有很大影响, 将减少死亡或肝移植发生. 目前已有多个评分模型及生物标志物检测用于临床, 对早期、快速判断病情具有很大意义, 值得推广.
在慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)未形成明确统一的诊断方法前, 各地学会对其临床表现和病程转归存在群. 其中, 目前运用广泛、效果良好的主要包括终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)、终末期肝病模型联合血清钠(MELD-Na)、慢性肝衰竭序贯器官衰竭评估(chronic liver failure-sequential organ failure assessment score, CLIF-SOFA)、慢性肝衰竭联合器官衰竭评分(CLIF-COFs)、慢性肝衰竭联合慢加急肝衰竭评分(CLIF-CACLFs)、COSSH-ACLFs、CLIF-ACLF-grade、COSSH-ACLF-grade、HIND评分等[2-7](表1, ACLF患者的预后评分系统). 如何有效借鉴目前已有的国际标准来优化ACLF的临床管理, 明确患者的病程进展, 逐步实现我国ACLF管理的标准化是未来的重要方向. 通过比较这些模型再对其中的检验指标进行一定的筛选和完善, 或许可以得到一套针对我国大部分患者行之有效的诊断标准, 实现早期准确评估病情严重程度及预后, 达到有效提升我国ACLF患者存活率的目的.
| ACLF患者的预后评分系统 | ||||
| 评分系统 | 评价指标 | 公式 | 优点 | 特点 |
| MELD | TBil, INR, Cr、病因 | 3.78×ln[TBil(mg/dL)]+11.2× ln(INR)+9.57×ln[Cr(mg/dL)]+6.43 ×(病因: 胆汁性或酒精性0, 其他1) | 指标获得相对简单、客观、易于计算 | MELD评分联合PWR、MPV可以弥补自身局限性, 具有更高的预测价值 |
| MELD-Na | TBil, INR, Cr、Na+ | MELD+1.59×(135-血清Na+) | 对短期预后具有一定的价值 | 为MELD的衍生评分 |
| CLIF-SOFA | TBil, Cr, HE分级, INR, 平均动脉压, PaO2/FiO2或SpO2/FiO2 | 无 | 客观、简便、数据易于收集、能动态地观察疾病的演变过程、有利于不同地区医疗单位资料的比较等优点 | 专门用于评价ACLF患者预后 |
| CLIF-C OF | TBil, Cr, HE分级, INR, 平均动脉压, PaO2/FiO2或SpO2/FiO2 | 10×(0.33×CLIF-OF+0.04×年龄+0.63×ln(白细胞总数)-2 | 对CLIF-SOFA评分进行了一定程度的简化并对部分参数进行修改, 使其更加简单实用 | CLIF-C SOFA简化版 |
| CLIF-C ACLF | TBil, Cr, HE分级, INR, 平均动脉压, PaO2/FiO2或SpO2/FiO2、年龄、WBC | 10×(0.33×CLIF-OF+0.04×年龄+0.63×ln(白细胞总数)-2 | 与MELD、MELD-Na和Child-Pugh评分相比, 对预测患者28/90 d死亡率的准确性较提高了25%-28% | 在CLIF-C OF基础上增加了年龄和WBC两个变量 |
| COSSH-ACLF | TBil, Cr, HE分级, INR, 平均动脉压, PaO2/FiO2或SpO2/FiO2、年龄 | 1.649×ln(INR)+0.457×HEs+0.425×ln(NC)+0.396×ln(TB)+0.576×ln(Ur)+0.033×age | 简化了临床计算与评估步骤, 且具有更高的灵敏度和特异性 | 更适合中国患者, 动态评估可能会有更好的效果 |
| COSSH ACLF Ⅱs | TBil, Cr, HE分级, INR, 平均动脉压, PaO2/FiO2或SpO2/FiO2、年龄 | 1.649×ln(INR)+0.457×HEs+0.425×ln(NC)+0.396×ln(TB)+0.576×ln(Ur)+0.033×age | 对短期死亡率和敏感性更高, 更利于快速评估和判断, | 对分级进行了改良 |
| Child-Pugh | 肝性脑病、腹水、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间延长 | 无 | 临床使用便捷、应用广泛 | 为肝硬化基础评分, 较为粗略, 局限性较大 |
终末期肝病(end stage of liver disease, ESLD)包括肝硬化失代偿期、肝衰竭及晚期肝癌等. 由于肝脏内环境改变、免疫防御能力低下、低蛋白血症及门静脉高压引起的肠壁屏障功能减退等, 感染为加剧疾病进展的常见并发症. 肝硬化失代偿期患者感染率67%, 肝衰竭患者感染率80%-100%[8], 表现包括黄疸、腹壁静脉曲张、腹水、皮肤色素沉着、下肢水肿、蜘蛛痣、杵状指和肝掌等. MELD评分指标获得相对简单、客观、易于计算, 在多年的临床检验中对非肝移植患者的终末期肝病短期、中期死亡率预测有效. 评分的计算公式为: MELD = 3.78×ln[TBil(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.57×ln[Cr (mg/dL)]+6.43×(病因: 胆汁性或酒精性0, 其他1), 其中TBil为总胆红素, INR为凝血酶原国际化标准, Cr为肌酐. 该MELD评分越高, 预后越差. 我国及美国将MELD评分作做为肝移植器官分配, 优先权的标准. 有研究指出[9]MELD评分＞18分是影响HBV-ACLF预后的独立危险因素.
目前, 采用将MELD与其他数据相结合等方法进行改良是未来重要的发展方向. 动态MELD较单一MELD分值可能有更大的临床应用价值[10-12]. MELD评分联合血小板/白细胞比值[13]、平均血小板体积(mean platelet volume, MPV)[14]相较于独立的MELD评分对评估HBV-ACLF患者预后有更高的预测价值, 且MELD评分联合MPV高于26.5时, 提示患者预后可能更差, 需要积极干预、提前重视. MELD评分联合其他检验参数可以有效地弥补MELD评分自身的局限性, 可在临床上更好地指导选择治疗方案, 进而提高救治成功率.
我国为乙肝大国, 由于患者依存性、经济条件及不规范使用抗病毒药物导致HBV-ACLF患者显著升高. 中国重症乙型肝炎研究小组(Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B, COSSH)的李君教授团队针对国内的HBV-ACLF患者专门建立了诊断的中国标准(COSSH-ACLF)[6], 其公式为: 1.649×ln(INR)+0.457×HEs+0.425×ln(NC)+0.396×ln(TB)+0.576×ln(Ur)+0.033×年龄. 该模型相比先前常用的评分系统, 基于临床指标实测值进行了一些改良, 极大地简化了临床计算与评估步骤, 且具有更高的灵敏度和特异性, 使用起来也更加便捷有效. 有多项研究[15]通过将COSSH-ACLF与其他一些国外常用的模型比较, 进一步验证了基于中国数据建立的COSSH-ACLFs模型的预测准确性, 以及COSSH-ACLFs与其他四种临床常用模型在HBV-ACLF患者中预测短期预后的优劣. 另外, 动态评估COSSH-ACLFs可能会有更好的效果. 有研究验证了该模型对预测轻度、重度患者的短期和中期预后均有较好的表现, 且在COSSH-ACLFs评分为6.245时为患者预后的最佳临界点[16]. 最新的研究指出[17], COSSH ACLF Ⅱs相比较CLIF-C ACLFs、CLIF-COFs、MELD、MELD-Na和Child-Pugh等评分对短期死亡率和敏感性更高, 同时解决了COSSH-ACLFs诊断标准不利于快速评估和判断的缺点, 且该模型在危险分层方式对COSSH-ACLF的分级进行了改良, 对判断我国的ACLF患者的病情更为简单有效. COSSH新近推出了基于６项常用指标[年龄、中性粒细胞计数、总胆红素(total bilirubin, Tbil)、国际标准化比值(international normalized ratio, INR)、肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)和血尿素氮]的COSSH-ACLFs评分2.0. 以上可以得出, 基于国外临床数据建立的ACLF预测模型运用在我国患者中存在一定的局限性, 而COSSH-ACLFs相关评分可能更加适用于我国患者.
EASL慢性肝衰竭联盟(EASL-CLIF C)将序贯器官衰竭估计评分(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)系统演化成为CLIF-SOFA评分和CLIF-COF评分, 其中CLIF-COF评分对CLIF-SOFA评分进行了一定程度的简化并对部分参数进行修改, 使其更加简单实用, 其公式为: CLIF C ACLF = 10×[0.33×CLIF C OF评分+0.44×年龄+0.63×ln(白细胞总数)-2], 且在预测病死率方面价值相当, 尤其适用于代偿期或失代偿期肝硬化患者. CLIF-COF评分系统虽未涵盖年龄及感染对疾病预后的影响, 但其简单易行, 能够较好地评价各器官的衰竭情况. CLIF-C ACLFs评分模型与MELD、MELD-Na和Child-Pugh评分相比, 对预测患者28/90 d死亡率的准确性较提高了25%-28%.
近年研究中, 对多种常用的检测指标及生物标志物在ACLF的诊断及预后判断中有了新的认识, 对早期识别ACLF、判断病情变化及治疗方式选择等方面有重要的临床意义.
我国肝病学会定义为总胆红素(total bilirubin, TBil)≥171.1 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L[18]; 而COSSH-ACLF模型[6]及欧洲肝病学会(European Association For The Study Of The Liver, EASL)标准[4]将TBil≥205.2 μmol/L作为判定ACLF的界值. 这种差异极大的影响了对ACLF患者状况的判定.
有研究表明[19], TBil是ACLF患者短期病死率的独立影响因素, TBil水平越高短期病死率越高. 由于ACLF的可逆性, 临床上表现为ACLF患者获得短期生存后, 在规范管理下也能获得良好的长期预后[20]. 由于ACLF的这一特性, 应适当降低TBil水平的界值, 在INR≥1.5的前提下, 不建议将HBV-ACLF诊断标准中TBil水平的界值提高至205.2 μmol/L[21]. 适当降低TBil水平的界值, 可提高ACLF诊断的敏感性, 具有重要的临床意义.
血小板(platelet count, PLT)减少是HBV-ACLF常见并发症, 导致PLT减少有多种原因[22]: (1)血小板生成素(thrombopoietin, TPO)水平下降, TPO的生成主要由在肝脏中合成, 当发生肝衰竭时, TPO的合成受到影响, 导致巨核细胞减少, 巨核细胞上的c-mpl受体不能促进巨核细胞的分化, 促使PLT进一步减少; (2)门静脉高压导致脾淤血肿大, 从而导致PLT在脾脏内破坏; (3)病毒感染直接抑制骨髓, 导致PLT生成减少; (4)脓毒症, 肝衰竭时, 患者发生脓毒症的风险增加, 炎症状态及肿瘤因子α的释放也可以导致血小板下降; (5)凝血系统异常, 肝脏在止血中伴有重要的角色, 坏死的肝细胞释放出多种可以引起PLT活化的物质, 活化的PLT可以进行粘附、聚集, 并且与血管内皮细胞表面的黏附蛋白vWF(血管假性血友病因子)相结合, 进而导致PLT血栓形成, 使PLT消耗过多, 造成PLT减少. 同时肝衰竭时由于肝脏生成和促凝和抗凝物质减少, 肝脏清除循环中活化的凝血因子及抗凝因子复合物的能力减弱患者可能出现严重的出血或血栓的形成. 血小板显著下降与患者的死亡率有密切关系. 在患者进行肝移植术后, PLT＜60×109/L, 是肝移植术后严重并发症和患者死亡的独立危险因素[23]. 严重的PLT减少可导致不良的临床结果, 包括出血风险和死亡率增加[24]. 由于肝衰竭患者本身凝血因子缺乏, 人工肝治疗对PLT的破坏会在一定程度上加剧出血的风险, 同时有研究[25]认为基线PLT＞80.5×109/L是降低人工肝治疗后出血风险的最佳界值. 酶原时间(prothrombin time, PT)/INR能够很大程度上校正不同实验室之间的变异, 但仍无法克服其固有缺陷[26]可以认为, PLT是影响ACLF患者预后的独立危险因素, 也是唯一的保护性因素, PLT越低, 死亡风险越高. 因此, PLT的水平及变化是一项不容忽视的指标, 对ACLF患者的预后有一定的预测意义.
临床上常见肝衰竭患者凝血功能异常, PT明显延长, INR升高却仍会形成血栓的现象, 表示传统的凝血检验仅可以作为判断肝衰竭患者的进展而没有足够的证据来反映其凝血状态. 较血凝常规, 血栓弹力图可能较为真实反映体内凝血平衡状态[27]. 有研究认为[28], MPV在发生血栓组较未发生血栓组有明显升高, 可能与血栓的形成有一定关联. 机体代偿性地通过使血小板体积增大来使血小板功能增强, 从而导致释放更多的微粒体, 参与血栓的形成. 因此关注MPV的指标可以一定程度上了解血栓的形成情况. 也有研究[14]验证了MPV对ACLF的预后有影响. 另外, 血小板参与炎症反应时. 可表现为MPV的变化[29,30].
在HBV-ACLF中, 由于高密度脂蛋白(high density liptein cholesterol, HDL-C)水平下降, 不能为肝细胞提供能量, 加重肝脏损伤. 除了感染因素以外, 肝衰竭患者本身肠道屏障容易被破坏[31], 肠道菌群易位[32]也是引起ACLF很重要的原因, 衡量患者肠菌群丰度及多样性的Chao指数和Shannon指数在HBV-ACLF患者中显著降低[33]. 肠道内毒素增加, 肝衰竭患者内毒素清除能力下降, 因此ACLF患者常合并内毒素血症, 而HDL-C能中和细菌脂多糖等内毒素, 并促进这些产物排泄[34]. 另外, HDL-C是生化检查的常规化验指标, 获取方便, 若HDL-C＜0.175 mmol/L, 则提示患者预后不佳, 对指导治疗方案及抢救时机有重要意义, 具有良好的预测价值.
过度炎症反应是ACLF发生发展的标志, 外泌体已经被证明在介导适应性和先天性免疫应答中起关键作用, 肝脏中存在大量的自然杀伤细胞(NK细胞), NK细胞在病毒抑制中起到关键作用. 细菌产物为NK细胞配体, 而NK细胞涉及细胞感染引起的肝细胞损伤, 通过TLR2介导. 另外, TOLL样受体(TLR4、TLR9)在免疫失调中有重要的细菌产生免疫应答. ACLF患者血清中的促炎细胞因子水平明显升高、免疫细胞活化标志物表达上调[35], 出现内毒血症, 主要存在Ig升高、补体下降及T淋巴细胞损耗[36], 在ACLF急性免疫病理中扮演了重要的角色. 这对于判断病情、评估预后及指导免疫治疗有很大作用.
血浆中乳酸水平的升高时肝衰竭的预后因素, 是器官衰竭或严重细菌感染的重要指标[37]. 机体70%的乳酸由肝脏代谢, 经肾脏排出. 高乳酸血症通常反映了肝功能不全患者体内乳酸产生增加和清除功能受损, 死亡风险随着乳酸水平的升高而增加[38].
研究发现, 肝硬化患者的乳酸水平比健康人高, 而且乳酸水平随着肝硬化的严重程度增加而增加. 基线乳酸水平与重症监护室病死率显著相关, 其每增加1 mmol/L, 病死率增加8%[39], 乳酸酸中毒与休克的临床证据和重症肝病患者病死率的增加有密切关系. 乳酸是一个预测器官衰竭和肝硬化危重患者短期病死率的独立指标[40], 是ACLF患者90 d预后的独立危险因素, 其与HBV-ACLF患者机体感染、肝性脑病存在相关性[41]. 乳酸是较为理想的检验参数, 在评估危重病患者病情发展和短期预后方面具有良好的性能且易于得到, 与现有模型联合很有可能提高其预测效能.
HBV-ACLF会导致甲状腺激素的合成、代谢、排出等过程抑制, 而甲状腺激素的水平也会受到肝细胞损伤的影响[42,43]. 有相关研究[7]认为甲状腺激素是影响HBV-ACLF的一项独立风险因素, 由此提出新评分, 即HINT评分. 有多项研究[44,45]认为FT3水平是HBV-ACLF患者90 d预后的独立影响因素, 其与年龄、TBil、INR、Cr联合建立的FT3相关预测模型对患者90 d预后评估具有较好的预测价值. 并且, 相较于MELD评分, FT3相关公式得分对预测HBV-ACLF患者90 d的预后有显著优势, 可作为评价肝功能、判断ACLF患者预后的一项指标.
感染在ACLF中最为常见, 它使ACLF的自然病程复杂化, 并且明显增高ACLF的发病率及死亡率. 白细胞介素(interleukin, IL)-6虽然是促炎因子, 但在ACLF中可能发挥保护肝脏的作用, IL-6在ACLF急性期有效增加了急性生理应激后肝脏正性急性期蛋白, 如C反应蛋白、α2-巨球蛋白和血清淀粉样蛋白的合成[46]. IL-28A水平降低是HBV-ACLF患者有效治疗人工肝ALSS的预测生物标志物[47]. Tc17细胞有助于清除 HBV-DNA, 但过激的炎症反应也将导致患者病情进一步发展, 密切监测Tc17有助于对疾病发展的判断[48]. 血清细胞因子sIL-2R、IL-6水平为患者预后独立危险因素, 具体表现为sIL-2R、IL-6水平高者, 预后差, 需再次行人工肝治疗, 改善病情[49,50], 并且动态监测 sIL-2R、IL-6水平有助于确定人工肝治疗时机的选择. 在炎症级联反应的激活过程中, 炎症和免疫系统的各种细胞产生细胞因子的过程被启动, 血清促炎性细胞因子、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、TNF-RI和TNF-R2血清浓度在肝衰竭病人中明显升高, 且血清浓度与病情直接相关[51].
HBV-ACLF是常见的急危重症, 早期诊断、干预可大大减少死亡与肝移植风险. 寻找高效、简便的诊断方式是目前的热点. 我们推测通过将目前的评分模型与检验指标相结合, 并加以改进, 可最大化利用各种标准的优点, 建立更适合我国患者的诊断标准, 将有利于进一步优化患者选择进一步的临床决策, 实现更为早期、精准、可量化的HBV-ACLF诊治管理, 最大程度逆转病情, 具有良好的应用前景.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 甘肃省
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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