警惕炎症性肠病合并少见病原体感染

摘要

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)作为一种自身免疫性疾病, 具有病程长、易发作的特点. 当患者发生IBD合并感染, 其预后较差. 目前国内外多见IBD合并艰难梭菌、结核杆菌、大肠杆菌、肝炎类病毒等常见病原体感染的相关文献报道, 而对IBD合并少见病原体感染的综述鲜见. 基于此, 本文对IBD少见病原体感染作一综述.

关键词: IBD; 少见病原体; 感染

核心提要: 炎症性肠病作为一种机制未明的免疫性疾病, 当合并有感染时病情难以控制、预后较差. 目前临床上对于常见病原菌感染有着较为统一的治疗方案, 但仍存在一部分患者合并感染原因不明、治疗效果不佳, 导致预后较差. 本文就炎症性肠病合并少见病原体感染防治之研究近况作一综述, 以期为临床提供参考.

Inflammatory bowel disease complicated with rare pathogen infection

Jia-Heng Fang, Guo-Xiong Li

Jia-Heng Fang, Guo-Xiong Li, Department of Gastroenterology, Hangzhou Normal University Affiliated Hospital, Hangzhou 30015, Zhejiang Province. China

Corresponding author: Guo-Xiong Li, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Hangzhou Normal University Affiliated Hospital, No. 126 Wenzhou Road, Hangzhou 30015, Zhejiang Province, China. guoxiongli849@hotmail.com

Received: August 21, 2022
Revised: September 26, 2022
Accepted: December 21, 2022
Published online: January 8, 2023

Abstract

As an autoimmune disease, inflammatory bowel disease (IBD) is characterized by a chronic disease course and recurrent episodes. The prognosis of patients with IBD complicated with infection is poor. At present, there are many reports on IBD complicated with infection by common pathogen such as Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Escherichia coli and hepatitis viruses both in China and other contries, but there are few reviews on IBD complicated with infection by rare pathogens. Based on this, this article reviews rare pathogen infection in IBD.

Key Words: IBD; Rare pathogen; Infection

0 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是指累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病. 主要的临床表现为腹泻、腹痛、粘液血便发热等. 本病包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD). 其机制目前未明, 可能主要与肠道菌群失调以及肠黏膜免疫异常相关. 自进入21世纪, IBD从西方国家蔓延到新兴工业化国家, 世界各地IBD的发病率都在增长[1]. 有调查显示[2], 2017年相比1990年, IBD的标化发病率由55.69/10万升高至60.37/10万, 增长了8.42%; 2017年IBD的伤残调整寿命年数均较1990年明显升高, 增幅超过40%, 这意味着IBD的疾病负担也在大大增加. 由于IBD治疗中免疫抑制剂的广泛应用、造成机体免疫功能的下降, 患者自身因肠道吸收功能不佳致营养状况不佳, 使IBD患者机会性感染的风险明显升高[3]. 合并感染的IBD患者易病情加重、住院时间延长、结肠手术率增加、生物制剂疗效降低, 因此对IBD患者是否感染致病菌需进行严密的监控及及时诊治[4].

Lee等[5]报道了一例有21年CD病史的70岁女性患者, 已行右半结肠切除术, 服用硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)、泼尼松龙达10年, 因反复感染结核、脑膜炎球菌、新生隐球菌、肺炎克雷伯杆菌、吉罗微孢子虫、艰难梭菌等病原体, 最终因突发心跳骤停死亡. IBD合并的常见病原体除上述外还有: 大肠杆菌、幽门螺旋杆菌、肺炎球菌、肝炎病毒、巨细胞病毒等, 临床上筛查的普及率较高, 诊断治疗方案较为明确统一, 共识也已逐步形成[6]. 然而, 临床上仍有部分合并感染的IBD患者在筛查病原体感染后未果, 使用激素、抗生素后疗效不佳, 原因未明. 因此, 我们需要警惕其它少见病原体的感染, 在必要时对患者进行相应的筛查, 以改善IBD患者的预后.

我们搜索了Pubmed数据库、中国知网数据库、中华医学会期刊文库、万方医学期刊数据库、维普中文期刊数据库近五年内关键词为"Inflammatory bowel disease"和"Infection"、"炎症性肠病感染"的相关文章, 对其逐篇通读筛选后, 选出与主题内容相关的文献并具体研究分析, 因衣原体、支原体、螺旋体、立克次体未见相关文献, 本文分IBD合并少见细菌感染、IBD合并少见病毒感染、IBD合并少见真菌感染、IBD合并少见寄生虫感染四部分, 进行阐述. IBD合并少见病原体感染的预防和治疗建议总结见表1[7-16].

表1 IBD合并少见病原体感染的预防和治疗建议.

病原体	治疗前筛查	疫苗	预防	诊断	治疗
CNS[7]	血/组织培养	-	-	血/组织培养	头孢唑林、氯唑西林、糖肽抗生素
L.monocytogenes[8]	血/脑脊液培养	-	避免食用生鸡蛋、未经高温消毒的牛奶、生牛奶奶酪、未充分煮熟的或生肉	血/组织培养	氨苄西林、阿莫西林、青霉素、甲氧苄啶、磺胺甲恶唑
Nocardi[9]	痰涂片进行革兰染色和抗酸染色、分离培养、生化鉴定	-	-	抗酸性分枝菌丝	复方新诺明、阿米卡星、利奈唑 胺
CI	血/组织培养	-	-	梭菌鉴定	甲硝唑
K.oxytoca[10]	痰涂片/血、组织培养	克雷伯杆菌相关疫苗	-	大量带荚膜的革兰氏阴性杆菌	头孢类、糖苷类抗生素, 必要时联用
VZV[11]	VZV IgG/IgM	VZV疫苗	暴露后: VZV-Ig	皮肤组织RT-PCR	阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦
HPV[11]	醋白试验、组织学检查、细胞病理学检查	HPV四价疫苗、九价疫苗	避孕套使用	组织RT-PCR	物理治疗、药物治疗、免疫疗法(干扰素、白介素等)
Histoplasmosis[12]	血/痰/组织培养	-	-	找到细胞内酵母型组织胞浆菌	两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑
Aspergillus[13]	血/痰培养	-	-	发现菌丝	伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素
Amebiasis [14]	粪便镜检	-	改善生活卫生习惯	发现包囊、滋养体	首选硝唑类
Microsporidium[15]	粪便镜检、RT-PCR、血清抗体	-	改善生活卫生习惯	发现孢子	阿苯哒唑、磺胺异恶唑、依曲康唑及灭滴灵
Blastocystis[16]	粪便镜检	-	改善生活卫生习惯	可见空泡型、颗粒型虫体	灭滴灵, 碘化喹宁

CNS: 凝固酶阴性葡萄球菌; L.monocytogenes: 李斯特菌; Nocardi, 诺卡菌; CI: 无害梭菌; K.oxytoca: 催产克雷伯菌; VZV: 水痘-带状疱疹病毒; HPV: 人乳头状瘤病毒; Histoplasmosis: 荚膜组织胞浆菌; Aspergillus: 曲霉菌; Amebiasis: 阿米巴原虫; Microsporidium: 微孢子虫; Blastocystis: 芽囊原虫.

1 IBD合并少见细菌感染

1.1 凝固酶阴性葡萄球菌

凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci, CNS)的形态、排列和染色性与金黄色葡萄球菌相似, 无鞭毛、荚膜和芽胞, 不产生血浆凝固酶. CNS主要包括表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、木葡萄球菌、溶血葡萄球菌、头状葡萄球菌、华纳葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌和猿类葡萄球菌等30余种. 目前我们仅搜索到Bulut等[17]报道的, 系一CD患儿, 患者出现了治疗难治性腹泻, 并伴有CNS及其它多种细菌感染后, 最终导致死亡. McConeghy等[18]认为, 对于血液样本经革兰氏染色考虑为葡萄球菌感染的患者, 应予头孢唑林/氯唑西林和糖肽抗生素进行经验性联合治疗, 然后在抗生素敏感性测试后进行抗生素降级治疗.

1.2 李斯特菌

对人类致病的李斯特菌(Listeria monocy-togenes, L.monocytogenes)主要为单核球增多性L.monocytogenes. L.monocytogenes是一种兼性厌氧细菌、革兰氏阳性菌, 为李斯特菌病的病原体. 接受免疫抑制剂治疗的患者有更大的L.monocytogenes的系统性和中枢神经系统感染的风险, 主要导致严重的败血症和脑膜炎, 并伴有相当大的死亡率[19].

Asaeda等[20]报道了一例53岁诊断为中度UC男性患者, 在接受美沙拉嗪和糖皮质激素治疗中, 因不明原因发热和腹泻入院. 患者接受了静脉输注头孢类抗生素无效, 再行血培养显示革兰氏阳性杆菌呈阳性. 患者入院后出现了轻度意识障碍而做了腰椎穿刺, 诊断为L.monocytogenes中枢感染, 接受美罗培南和氨苄西林治疗后症状改善, 未出现任何神经后遗症. IBD患者的L.monocytogenes感染常于第三次使用、甚至更早使用免疫抑制剂时即可出现. 其主要的治疗药物包括: 氨苄西林、阿莫西林、青霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑等. 为了预防L.monocytogenes, 患者需要注意避免食用生鸡蛋、未经高温消毒的牛奶、生牛奶奶酪、未充分煮熟的肉或生肉[20].

1.3 诺卡菌

诺卡菌(Nocardia)是生长缓慢的革兰氏阳性杆菌, 普遍存在于土壤、有机质和水中. 对人体致病的主要有3种: 星形诺卡菌(N.asteroides)、巴西诺卡菌(N. brasiliensis)和豚鼠诺卡菌(N. cavae), 其中N.asteroides在我国最常见, 致病力最强. 所致疾病为诺卡菌病, 常表现为肺部化脓性炎症与坏死, 严重者可通过血流播散至全身.

Garner等[21]报道了一例名57岁女性, 诊断为UC和关节炎, 在接受英夫利昔单抗和强的松治疗时, 因出现了严重的胸痛、呼吸急促和咳嗽就诊. 患者的血液培养提示诺卡菌感染, 接受甲氧苄啶磺胺甲恶唑(TMP-SMX)治疗, 期间出现了严重的低钠血症、呼吸衰竭, 患者最终需要终生维持TMP-SMX治疗. 虽然有研究表明IBD患者感染诺卡菌的风险较低[19], 但因其感染后引起的症状重、预后差, 当多种常见菌被排除仍不能明确诊断时应考虑鉴别是否有诺卡菌感染[18].

1.4 无害梭菌

无害梭菌(Clostridium innocuum, CI)是一种革兰氏阳性菌, 耐万古霉素. 1961年, CI被首次报道[22]与CD相关性腹泻患者的复发性腹泻有关. 其感染可导致抗生素相关性腹泻、严重结肠炎和肠外感染[23]. 当IBD患者合并CI感染时, 临床缓解率可降低[24].

Le等[24]对在院的90例IBD患者进行了检测及统计分析, 发现39%患者合并感染CI. 他们研究发现CI感染的危险因素包括5-氨基水杨酸(5-ASA)和类固醇的使用. 与对照组相比, CI组血便患者更多(77.3% vs 51.3%, P = 0.046). 在治疗方面, 甲硝唑分别使克罗恩病和溃疡性结肠炎合并CI感染患者的症状改善60%和83.3%. 因此, 他们认为, 在治疗活动性炎症的IBD患者、伴有或不伴有CD感染的难治性腹泻患者时, 应考虑鉴别是否合并CI感染.

1.5 催产克雷伯菌

催产克雷伯菌(Klebsiella oxytoca, K. oxytoca)是一种革兰氏阴性菌, 以前曾被描述为抗生素相关性出血性结肠炎的致病菌, 主要的治疗药物为青霉素衍生物. Micic等[25]报道了一例24岁男性IBD患者联合感染了K. oxytoca和艰难梭菌, 患者出现了出血性腹泻、持续性腹痛、盗汗和体重减轻11 kg. 给予万古霉素和甲硝唑治疗无效后, 改以粪便微生物群移植治疗后患者仍没有好转, 生物制剂及靶向治疗同样无效. 最终这位患者接受了全结肠切除术. Micic等[25]认为IBD患者在微生物群紊乱时可发生K. oxytoca感染, 医生在对IBD患者使用抗生素治疗时应充分关注其不良反应. 由于K. oxytoca常与抗生素使用相关, 如尽早发现, 一般撤抗生素4 d后腹泻症状可改善.

2 IBD合并少见病毒感染

2.1 水痘-带状疱疹病毒

水痘-带状疱疹病毒(Varicella-zoster virus, VZV)有71个基因, 编码67个不同蛋白, 包括6种糖蛋白(gE、gB、gH、gI、gC和gL). VZV可经呼吸道粘膜或结膜进入机体, 经2次病毒血症, 病毒大量复制, 扩散至全身, 特别是皮肤、粘膜组织, 可全身皮肤出现丘疹、水疱, 或因感染发展成脓疱疹. IBD患者由于免疫抑制剂的广泛同时使用, 临床表现往往更为严重, 发生带状疱疹后神经痛、中枢神经系统和眼部受累等并发症的风险增加[26,27].

韩国一项基于人群的研究发现[28], IBD患者感染带状疱疹(Herpes zoster, HZ)的风险增加, 尤其是男性、年轻人、CD患者; 若仅使用皮质类固醇亦会显著增加罹患HZ的风险; 同时也发现IBD患者并发HZ的发病率在特定的年龄段, 即在50-59岁时, 急剧上升后保持不变. 早前, Wasan等[29]建议, 鉴于IBD患者发生HZ的风险更大, 应考虑对50岁以上的IBD患者进行免疫接种. VZV对成年人(特别是在怀孕期间)和免疫功能低下的患者可能具有生命威胁, 可能导致严重的并发症, 如中枢神经系统受累、肺炎、继发性细菌感染和死亡[30]. Kopylov等[31]认为, 所有IBD患者(除非有记录的接种史)都应在诊断时进行VZV IgG血清学检测, 对并发HZ的IBD患者, 即使发病已经超过72 h, 也必须予抗病毒治疗. 播散性HZ患者应住院接受静脉注射阿昔洛韦治疗(每8小时10 mg/kg). 目前, 有两种带状疱疹疫苗: 第一种是减毒活疫苗, 在接受中剂量或高剂量免疫抑制治疗的患者中禁用, 第二种是一种新的重组糖蛋白E疫苗[11].

2.2 人乳头状瘤病毒

人乳头状瘤病毒(human papilloma virus, HPV)属于乳多空病毒科乳头瘤空泡病毒A属, 是球形DNA病毒, 能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖. 其典型表现主要有: 肉眼可见的典型皮损, 形态上为乳头瘤状、菜花状、颗粒状、鸡冠状等.

一项横断面研究显示[32], IBD患者的HPV16/18宫颈感染率显著高于对照组(HPV 16/18感染率: 7.3% vs 0.3%; OR:29.035; 95%CI: 3.64-210.988; P<0.001). 类似的, Marehbian等[33]观察到, 用AZA与甲氨蝶玲联合皮质类固醇治疗到IBD患者宫颈癌的风险增加到30%-40%. HPV感染的主要治疗方法包括: 物理治疗、外用药物治疗、免疫治疗等. 对于预防, 美国指南建议接种[29], 国际上目前已有四价、九价HPV疫苗可供选择.

3 IBD合并少见真菌感染

3.1 荚膜组织胞浆菌

荚膜组织胞浆菌(Histoplasmosis)在流行地区土壤及空气中都可分离出, 动物如马、狗、猫和鼠等皆可感染. 本病可由呼吸道、皮肤黏膜、胃肠道等传入. 患者感染后的临床表现主要为咳嗽、胸痛、呼吸困难、声音嘶哑, 中度感染表现为发热、发绀、咯血等.

接受抗TNF-α药物的IBD患者中极易发生组织胞浆菌感染[34]. 患者的痰液、周围血液、骨髓、淋巴结穿刺及活检组织等标本中可找到细胞内酵母型组织胞浆菌. 诊断后即有抗真菌治疗的指征. 且应停用抗TNF-α治疗至少3 mo; 如果必须维持抗TNF-α治疗, 则抗真菌治疗应至少持续1年[34].

3.2 曲霉菌

曲霉菌(Aspergillus)属是普遍存在的环境真菌属, 其形态特征是在分生孢子的头部有一个顶囊, 其主要通过吸入土壤和腐烂的植被传播, 具有高度的血管侵袭倾向, 使其在免疫功能低下的患者中特别容易传播感染. Warris等[35]首次报道了一名25岁的CD患者, 在接受第一剂英夫利昔单抗后5 d出现了烟曲霉肺炎. 对于感染曲霉菌的IBD患者, 其诊治和预防与一般人群相同.

4 IBD合并少见寄生虫感染

4.1 阿米巴原虫

阿米巴原虫(Amebiasis)病是热带国家常见的寄生虫感染性疾病, 由溶组织内阿米巴引起. 这种寄生虫主要通过口-粪途径传播, 最常见的肠道感染部位为盲肠. Cheng[14]等在2020年报道了一例服用美沙拉秦的IBD患者, 服用美沙拉秦后仍觉持续性右腹痛, 复查的肠镜提示盲肠和回肠末端多处溃疡, 病理提示阿米巴结肠炎, 在服用甲硝唑及帕罗霉素后疼痛缓解, 1年后复查肠镜提示溃疡完全愈合. Wang[36]等认为, 在IBD患者服用皮质类固醇之前, 应完全排除阿米巴病, 以避免出现暴发性肠阿米巴炎等严重并发症. 预防阿米巴病的唯一方法是改善卫生习惯, 目前还没有相关疫苗[37].

4.2 微孢子虫

流行病学研究表明, 免疫系统受损的患者感染微孢子虫(Microsporidium)后是有症状的, 主要表现为腹泻和发烧[38]. 由于腹泻也是IBD的典型症状之一, 对于IBD患者是否合并感染微孢子虫较难区分. Zajączkowska等[15]采用显微镜、聚合酶链反应、测序等方法检测了90例IBD儿童及121例健康对照组儿童的粪便后发现, IBD组微孢子虫感染率显著升高(P = 0.002), 且甲硝唑疗效不佳. 目前临床上对微孢子虫病尚无比较满意的治疗方法, 阿苯哒唑、磺胺异恶唑、依曲康唑及灭滴灵等可试用.

4.3 芽囊原虫

有研究显示, 芽囊原虫(Blastocystis)的特定分离物可通过破坏肠道微生物群而发挥致病作用[38]. 其感染重者可有消化道症状, 如腹泻、腹胀、厌食、恶心、呕吐, 甚至出现发烧寒战等. Kamal等[16]研究了125例IBD患者及125例正常对照组发现, IBD患者中的芽囊原虫阳性率明显高于对照组(20% vs 2.4%, P = 0.0001), 他们认为IBD患者出现严重的腹泻、发热症状时应及时筛查芽囊原虫是否感染. 对于其治疗, 临床上的药物主要有灭滴灵、碘化喹宁.

5 结论

由于感染性疾病和自身免疫性疾病的治疗策略相互竞争, IBD在合并感染的相关预防治疗上面临了巨大的临床挑战. 在加强免疫调节疗法的时代, 我们要做的是采取预防策略. 在患者存在常见病原体无法解释的感染症状时, 我们应及早怀疑、识别并适当治疗IBD少见病原体感染相关并发症, 以尽量减少其对疾病结果和患者生活的影响.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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