修回日期: 2022-10-22
接受日期: 2022-12-21
在线出版日期: 2023-01-08
胃癌是我国常见恶性肿瘤之一. 腹腔热灌注化疗是一种结合腹腔灌注、热疗和化疗的综合疗法, 在胃癌腹膜(或腹腔内)转移中具有较好疗效. 近年来, 随着技术的不断进步及研究的不断深入, 腹腔热灌注化疗技术应用范围更加广泛. 本文就腹腔热灌注化疗技术及其在胃癌中的应用人群、常用药物、安全性进行论述并提出展望.
核心提要: 腹腔热灌注化疗是一种结合腹腔灌注、热疗及化疗的综合疗法, 在胃癌腹膜(或腹腔内)转移中具有较好疗效. 本文就腹腔热灌注化疗技术及其在胃癌中的应用人群、常用药物、安全性进行论述并提出展望.
引文著录: 周悦, 齐梅, 周宇轩, 方盛泉. 腹腔内热灌注化疗在胃癌中的应用. 世界华人消化杂志 2023; 31(1): 1-7
Revised: October 22, 2022
Accepted: December 21, 2022
Published online: January 8, 2023
Gastric cancer is one of the most common malignant tumors in China. Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy is a comprehensive therapy that combines intraperitoneal perfusion, hyperthermia, and chemotherapy. It has a good curative effect in peritoneal metastasis of gastric cancer. In recent years, with the continuous progress of technology and the deepening of research, the scope of application of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy is more extensive. In this paper, we discuss intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy with regard to its application in gastric cancer, commonly used drugs, safety, and prospects.
- Citation: Zhou Y, Qi M, Zhou YX, Fang SQ. Application of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy in gastric cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2023; 31(1): 1-7
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v31/i1/1.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v31.i1.1
胃癌是临床常见恶性肿瘤之一. 世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)发布的最新全球癌症负担数据显示: 2020年, 胃癌仍是全球发病率前十的癌症. 我国胃癌新发病率占总癌症新发病率的10.5%, 病死率占12.4%, 皆位居第三[1]. 且胃癌多为隐匿起病, 多数患者就诊时已发生不同程度的转移.
腹膜转移是导致胃癌患者生存期降低的首要因素. Thomassen等[2]收集了5220例胃癌患者进行回顾性分析, 近半数患者出现腹腔内转移, 其中14%的患者存在腹膜转移, 超过所有发生转移的胃癌患者的三分之一, 其最低中位生存期仅4 mo左右. 此外还发现70%的胃癌术后患者出现了腹膜转移.
目前, 姑息性全身化疗仍是胃癌腹腔转移的标准治疗方法, 然而治疗效果并不理想. 腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)在胃癌伴腹腔转移的治疗中占据重要地位. Coccolini等[3]的一项Meta分析结果显示腹腔内化疗虽未能增加5年生存率(overall survival, OS), 但增加了1年、2年和3年的OS. 同时能减少肿瘤腹腔淋巴结转移和肿瘤浆膜浸润患者的死亡率, 降低腹膜癌复发率和远处转移.
1955年, Wessberger首次提出了腹腔化疗这一概念, 当时仅将腹膜恶性肿瘤(peritonealcar cinomatosis, PC)作为一种局部疾病进行治疗[4]. 1980年, Spratt等[5]发表了首篇有关腹腔化疗与腹腔热疗相结合的研究, 他们将腹腔内注射甲氨蝶呤联合42 ℃热疗来治疗一例腹膜假性黏液瘤患者, 结果发现该治疗方法下患者耐受性良好, 可重复运用, 且未发生任何不良事件, 这是首次HIPEC治疗. Sugarbaker等[6]于1985年发表的文献首次证明了腹腔内化疗相较于全身化疗具有的优势在于腹膜转移的显著减少.
HIPEC技术分为开放式和闭合式两种. 开放式是将含有化疗药物的灌注液灌入腹腔, 均匀"清洗"腹腔及脏器, 以达到清除腹腔内游离肿瘤细胞及术后残存的微小癌灶的目的. 但此方式只能在术中进行, 不适用于无手术机会的患者. 对于手术人员, 因开放式HIPEC易产生气溶胶, 受到污染的概率也会增加[7]. 闭合式HIPEC则依赖于腹腔置管. 近年来, HIPEC技术不断得到完善, 从直接灌注、内生场、恒温水浴箱、微波加热法到高精度持续热灌注[8,9]. 置管方式也从传统的开腹置管进展至微创置管.
单穿刺法腹腔直接热灌注化疗[10]可借助超声引导下完成腹腔穿刺置管, 便于观察到腹腔粘连情况. 将含有化疗药物的灌注液加热至43 ℃滴注入腹腔留置以达到持续作用的目的. 此方法在简便性、易操作性上具有优势, 但难以精准控温.
为求使腹腔内热灌注治疗做到精准控温、精准定位、精准清除, 我国分别于2016年及2019年发表相关专家共识, 对HIPEC技术操作进行规范化[11,12], 对化疗方案、药物选择、剂量及灌注次数有一定的参考价值. 然而恒温水浴、微波加热、高精度持续热灌注技术多依赖精密医疗设备, 需使用多根引流管在腹腔和灌注袋或仪器间形成循环灌注, 借助化疗药物在体内的循环冲洗及热疗对肿瘤细胞的抑制作用, 达到控制和缓解疾病进展的目的. 治疗过程中患者需要实施全身麻醉[9], 故常与外科手术结合使用. 对于患者来说, 操作创伤性较大, 且耗材费用较高.
Williamson等[13]在研究中发现, 腹腔中药物浓度最高峰值(以紫杉醇为例)是血浆浓度峰值的41-7607倍. 原因在于腹膜血管分布较少, 化疗药在腹腔内给药, 因血浆-腹膜屏障的存在, 实现高腹膜内化疗药浓度、低血药浓度. 这种正梯度可以增强化疗药的直接抗肿瘤作用, 有效杀伤腹腔原发或复发肿瘤病灶、腹腔内游离肿瘤细胞及术后残存的微小癌灶. 同时, 腹膜屏障可减缓腹腔内药物的代谢, 长时间保持药物高浓度以杀伤肿瘤细胞, 且全身毒副作用较轻. Speyer等[14]对四名结肠癌肝转移的患者使用5-FU进行腹腔灌注化疗时, 检测门静脉药物的平均峰值为60 μm, 高于其他血管中测得的浓度. 不少学者认为, 部分腹腔灌注化疗药物会被缓慢吸收进入肠系膜静脉, 经由门静脉进入肝脏代谢, 能对肿瘤发生肝脏转移的治疗发挥一定的作用.
当热疗温度维持在43 ℃时, 对胃恶性肿瘤细胞具有抑制作用[15], 可与腹腔灌注化疗发挥协同作用[16]. 热疗可在组织水平引起肿瘤微血管栓塞致肿瘤组织缺血性坏死, 同时扰乱肿瘤细胞内稳态和能量代谢, 激活溶酶体, 破坏细胞质和细胞核, 直接将处于细胞周期S期和M期的肿瘤细胞杀死. 高温还会在分子水平上破坏癌细胞细胞膜蛋白, 干扰DNA、RNA和蛋白质的合成, 促使肿瘤细胞合成热休克蛋白, 刺激免疫系统产生特异性免疫反应[16-18].
腹腔热灌注化疗通过协同作用增加化疗的细胞毒性活性及化疗药物向肿瘤结节的渗透[19]. 从药代动力学来看, 腹腔灌注化疗时, 化疗药物的渗透深度非常小, 至多仅1-2 mm, 且不与治疗时间呈正相关[20]. 热疗则可以帮助化疗药物向肿瘤组织内渗透[21]、增加肿瘤对化疗药物的敏感性[22], 进一步达到抑瘤杀瘤的作用.
胃癌腹膜转移的方式有二, 其一是肿瘤突破浆膜层, 直接侵袭至腹膜导致, 其二则是经血行转移至腹膜. 多数发现腹膜转移的胃癌患者已处于疾病终末期, 但不少专家学者认为, 部分胃癌腹膜转移患者也可能是局限性播散转移, 并认为局限性腹膜转移是胃癌进一步扩散进展的中间步骤[23,24].
胃癌伴腹膜转移的患者中位生存期仅4-18 mo. 研究认为, 对于腹膜癌癌变指数(peritoneal carcinomatosis index, PCI)＜6的患者, 进一步行HIPEC治疗能更显著提高总OS及1年OS[19], 同时能增加患者的中位生存期(腹腔热灌注化疗组: 11.1 mo 对照组7.06 mo). Parray等[23]的一项有关HIPEC治疗胃癌腹膜转移的Meta分析则指出: 对于局限性腹膜转移[PCI指数在6-12且胃癌手术切除完全(CCS = 0)]的患者, 进行HIPEC治疗也能获得益处. 而对于PCI指数7分及以上的胃癌腹膜转移患者, 可通过行HIPEC治疗达到消除癌性腹水为目的, 但对患者的OS没有太大改善[25].
3.2.1 淋巴转移: 腹腔热灌注化疗药物经腹膜缓慢吸收后, 可以进入后腹膜淋巴系统, 起到治疗作用. Ikeguchi等[26]回顾分析了5年间行腹腔灌注化疗前后患者腹腔淋巴结的数量, 发现超过10个淋巴结转移的胃癌患者, 行腹腔灌注化疗后, 其存活率反而被对照组逆转(腹腔热灌注化疗组: 10%; 对照组: 29%). 而对于转移淋巴结数量≥1且≤9的胃癌患者, 腹腔热灌注化疗效果更好(腹腔热灌注化疗组: 66%, 对照组: 44%). 这些结果揭示了腹腔热灌注化疗可改善无高负荷淋巴结转移胃癌患者的预后[27].
3.2.2 肝转移: 肝脏是胃癌血行转移最常见的靶器官. 针对胃癌肝转移的治疗, 临床将其分为可切除型(胃原发灶≤T4a期, 肝转移灶1-3个且最大直径≤4 cm; 或转移灶局限于肝脏的一叶内且不累及重要血管和胆管)、潜在可切除型(胃癌肝转移灶大小及数量超过可切除型的范围, 但外科技术上仍可以切除)和不可切除型三类[28]. 日本指南建议, 对于胃癌寡肝转移的转移灶可行手术切除治疗. Aurello等[29]认为在手术前行全身化疗联合腹腔热灌注化疗能达到减瘤降期、消除腹腔微小转移灶的目的, 为患者提供更好的术后OS.
对于不可切除的肝转移灶, 腹腔化疗药物可经腹膜缓慢吸收进入门静脉系统, 可对肝脏的转移癌灶起到治疗效果[30]. 研究表明, 胃癌伴肝及腹膜转移患者行紫杉醇静脉化疗联合顺铂腹腔热灌注化疗后, 其中位生存期与胃癌肝转移患者全身化疗后中位生存期相近, 证明腹腔热灌注化疗对胃癌肝转移有一定治疗效果, 且不良反应较小, 患者适应性更高[31]. 黄锦宇等[32]综合分析了1466名行腹腔化疗的胃癌术后患者, 结果提示, 腹腔热灌注化疗能降低胃癌患者术后72%的肝转移发生率, 提高患者长期生存率.
腹腔冲洗液细胞学阳性被认为是实行腹腔热灌注化疗的依据之一. 研究提示, 胃原发肿瘤侵犯浆膜层时, 若肿瘤直径＜2 cm, 腹腔冲洗液细胞学检查可呈阴性; 若肿瘤直径＞5 cm, 66%(101/153)的胃癌患者腹腔冲洗液细胞学检查呈阳性, 其中位生存期仅6 mo左右[33].
Reutovich等[34]对病理提示浸润至浆膜层且无腹膜及其他脏器转移的胃癌患者预防性行腹腔热灌注化疗, 结果提示HIPEC能有效减少术后患者腹膜转移的发生率, 同时提高3年的OS. 钱可扬等[35]的研究纳入了胃癌根治术后行腹腔化疗的患者48例及根治术后仅行静脉化疗的患者80例, 分析真实世界中腹腔化疗治疗在预防进展期胃癌复发中的作用, 得出了与Reutovich相似的结果: 腹腔化疗组的3年复发率显著优于对照组(腹腔化疗组: 37.5%, 对照组: 72.5%), 且中位无进展生存期(progression-free survival, FPS)一显著高于对照组(腹腔化疗组: 25.4, 对照组: 17.2). Coccolini等[36]的另一项研究还得出结论, 针对未发生腹膜转移的胃癌患者, 预防性腹腔化疗可增加2年及5年的OS. 对于晚期胃癌(advanced gastric cancer, AGC)患者, HIPEC治疗能预防腹膜转移的同时, 亦能降低患者的疾病复发率[37].
新辅助腹腔-全身化疗方案(neoadjuvant intraperi-toneal and systemic chemotherapy, NIPS)是目前热议的新辅助化疗方式. Yonemura等[20]经研究发现NIPS能有效根除腹腔内游离肿瘤细胞, 为后续提供更好的手术机会, 并有效提高患者的OS. Tu等[38]进行了一项Ⅱ期单臂临床试验, 研究纳入了49名腹腔冲洗液细胞学阳性的胃癌患者, 予以紫杉醇联合SOX方案的NIPS治疗, 1年生存率为81.6%. 中位PFS和OS分别为6.50 mo和16.9 mo, 客观缓解率(objective response rate, ORR)为55.3%, 疾病控制率(disease control rate, DCR)为76.6%, 其中有9名患者接受了胃癌根治手术治疗. 段新星等[39]对69例胃癌伴腹腔转移患者行NIPS治疗, NIPS组中位生存时间显著优于SOX组(9.14 mo vs 7.16 mo), 且经NIPS转化治疗后, 27患者完成了胃癌D2根治切除手术, 其中11例达到R0切除.
理想的腹腔热灌注化疗药物应具有全身活性、与热疗的协同作用及浓度相关的毒性. 此外, 还应具有高腹腔内浓度、低血药浓度的"正梯度"特性. 这种正梯度可以用腹膜腔内暴露与血浆暴露的曲线下面积比(area under curve, AUC)衡量. 图标中的药物是临床中胃癌腹腔热灌注化疗的常用药物(表1).
| 化疗药物 | AUC比值 |
| 紫杉醇 | 1000 |
| 多西紫杉醇 | 552 |
| 吉西他滨 | 500 |
| 5-FU | 250 |
| 阿霉素 | 230 |
| 依托泊苷 | 65 |
| 培美曲塞 | 40.8 |
| 丝裂霉素C | 23.5 |
| 卡铂 | 10 |
| 奥沙利铂 | 16 |
| 顺铂 | 7.8 |
紫杉醇(paclitaxel, PTX)、多西紫杉醇(docetaxel, DTX)、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)及阿霉素的AUC值较高, 可能是腹腔热灌注化疗的良好候选药物. 学者认为, PTX及DTX因其有高分子疏水性, 故有较高的AUC值[40]. 在腹腔内化疗时, 较不易被体循环吸收, 更适合肿瘤负荷较大的腹腔热灌注化疗[23].
Kobayashi等[41]将人源胃癌细胞种植于小鼠腹膜内测试腹腔化疗药物对其敏感度, 结果得出对DTX、顺铂(cisplatin, CDDP)、卡铂、5-FU敏感性高, 且行腹腔热灌注化疗后小鼠存活率高. 丝裂霉素C(mitomycin C, MMC)也因其热协同效应及热稳定性被广泛应用于腹腔热灌注化疗[23,40], 可与其他化疗药物联合使用. 其缺点在于影响伤口愈合, 可能导致吻合口裂开.
然而, MMC、卡铂、奥沙利铂、CDDP的AUC值并不高, 这意味着药物在腹腔化疗时容易被体循环吸收. 另有研究证明, 上述化疗药物在胃癌组织中的有效渗透深度为100-1000 μm, 卡铂及CDDP的渗透能力最强, 最多可至胃癌腹膜转移结节的1-2 mm. 因此, MMC及上述铂类药物更适用于肿瘤体积负荷较小的腹腔热灌注化疗[42,43].
5-FU是消化道肿瘤化疗一线治疗药物, 常与铂类联合使用. 5-FU虽有良好的AUC值, 然而研究表明, 5-FU需要经过肝脏活化后发挥抗肿瘤作用. 腹腔热灌注化疗则是主要通过肿瘤药物直接渗透作用达到对肿瘤的杀伤作用, 故5-FU不完全适用于腹腔热灌注化疗[44,45]. 雷替曲塞(raltitrexed, RTX)是一种喹唑啉叶酸盐类似物, 和5-FU对肿瘤的作用机制相似, 在全身化疗中其疗效也与5-FU相当[46-48]. 其优势在于不需要经肝脏活化代谢就可以发挥抗肿瘤作用, 更适用于腹腔热灌注化疗[49]. 且动物试验发现: 室温下小鼠腹腔灌注RTX后, 腹腔内药物浓度是血药浓度的100倍; 随着温度的升高, RTX向肿瘤细胞的渗透作用明显提升; 而其毒副反应较为轻微[50-54].
阿霉素虽具有较高的AUC值并对癌性腹水有效, 但其药物渗透能力较弱, 只能渗透肿瘤细胞4-6个细胞层. 有研究表明, 在高剂量腹腔热灌注化疗时, 阿霉素导致腹膜纤维化及肠梗阻的概率增高[23].
对于以依托泊苷为主要药物的腹腔热灌注化疗相关文献较少. Desiderio等[37]研究发现, 在对进展期胃癌患者行腹腔热灌注化疗时, 发现依托泊苷、铂类、MMC在对患者的5年OS上具有相似性. 这提示了依托泊苷在胃癌腹腔热灌注化疗上的可行性.
尽管临床已有多种药物用于治疗胃癌的腹腔热灌注化疗, 但对其最佳组合尚无共识. 腹腔热灌注化疗药物的选择、用药剂量、疗程等没有明确的标准. 目前的专家共识认为, 行腹腔灌注化疗既可选择单一给药, 也可联合序贯给药. 化疗药物的剂量目前暂未有统一的标准, 原则上以静脉用量为标准, 如联合静脉应用, 则剂量酌减.
腹腔热灌注化疗的常见不良反应包括胃肠道功能障碍、血液系统、肝肾功能受损等.
胃肠道功能障碍主要表现在腹腔热灌注化疗后出现呕吐、腹泻、食欲下降等症状. 一项回顾性研究发现, 消化道系统症状在腹腔化疗后的3 mo内症状最为显著, 在结束治疗1年后逐渐恢复正常[55]. 血液系统的不良反应主要表现为骨髓抑制, 以白细胞、中性粒细胞、血小板的下降最为常见[56,57]. 多数研究[44,58,59]提示, 以上不良反应多在可耐受范围内, 经临床对症治疗后可得到控制好转, 且其发生率与静脉化疗时相当, 具有安全性.
此外, 不少学者在研究中发现减瘤手术中或术后实行HIPEC治疗后会出现腹腔粘连、肠梗阻、腹腔感染、甚至死亡的不良反应. Mazurek等[19]认为从外科和麻醉学的角度来看, 长时间手术容易导致术后并发症出现肠梗阻、肠粘连、失血量增多和感染风险的增加, 亦是HIPEC导致患者死亡的主要不良反应诱因.
腹腔热灌注化疗在胃癌伴腹腔转移的治疗中占据重要地位. 尽管我国制定了符合中国临床实践的腹腔化疗专家共识, 但并无高级别循证医学证据指导化疗药物及化疗方案的选择. 雷替曲塞理论上是胃癌腹腔化疗药物的选择之一, 在动物实验中也得到了正向验证, 但缺乏临床大样本研究. NIPS为胃癌伴腹腔转移患者提供了新的治疗选择, 但目前仍需要多中心大样本的研究分析佐证. 完善以雷替曲塞为胃癌腹腔灌注化疗药物的NIPS治疗模式, 值得我们临床工作者进一步探索研究.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 上海市
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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