修回日期: 2021-02-01
接受日期: 2021-03-15
在线出版日期: 2021-04-08
外感寒湿邪气最易伤脾阳, 影响脾主运化与脾的散精功能. 人体肠道菌群广泛参与肠道及胃肠消化生理机能的调节. 因此, 本文通过现代研究对肠道微生态与"脾"的相关性的普遍认识, 探讨机体胃肠消化功能紊乱发生的过程中肠道菌群应对寒湿环境随机暴露的响应机制, 认为肠道微生态失调可能是中医外感寒湿伤脾的形成机制之一.
核心提要: 通过中医外感寒湿伤脾的致病机理的阐释, 结合肠道微生态与"脾"的相关性的现代中医的普遍认识, 探讨机体胃肠消化功能紊乱发生的过程中肠道菌群应对寒、湿以及寒湿环境随机暴露的外源应激干扰因素的响应机制.
引文著录: 张晨阳, 谭周进. 基于肠道微生态对中医外感寒湿伤脾理论的初步探讨. 世界华人消化杂志 2021; 29(7): 325-331
Revised: February 1, 2021
Accepted: March 15, 2021
Published online: April 8, 2021
Exogenous cold and dampness is most likely to damage spleen Yang, which affects the spleen's function of governing transportation and dispersing essence. Human intestinal flora is widely involved in the regulation of gastrointestinal digestive functions. Therefore, based on the general understanding of the correlation between intestinal microecology and the spleen in modern research, this paper discusses the response mechanism of intestinal microflora to random exposure to cold and dampness environment in the process of gastrointestinal digestive dysfunction, and suggests that intestinal microecology imbalance may be one of the mechanisms of spleen injury caused by exogenous cold and dampness in traditional Chinese medicine.
- Citation: Zhang CY, Tan ZJ. Preliminary study on theory of spleen injury caused by exogenous cold and dampness based on intestinal microecology. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2021; 29(7): 325-331
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v29/i7/325.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v29.i7.325
当今由于环境应激、抗生素滥用、高糖高脂饮食习惯、过量饮酒、精神压力过大和食品安全隐患等不同诱因, 导致胃肠疾病和内分泌及代谢异常相关的胃肠症状的发病率高达3.6%-5.3%并呈现明显的上升趋势[1], 我国胃肠功能性疾病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)在特殊群体中发病率高达39.22%[2], 胃肠门诊FGIDs患者的就诊率接近60%[3]. 不同诱因的胃肠功能紊乱导致疾病的致病机制不同, 但临床缺乏针对不同诱因引起的腹泻疾病的特异性药物, 一般采用解痉止泻药物如洛哌丁胺等缓解功能性或器质性胃肠功能紊乱, 但效果因人而异[4]. 中医由病因认识胃肠功能疾病, 分型辨证论治缓解胃肠功能不适症状, 为临床治疗不同诱因引发的胃肠功能紊乱提供诊疗方案. 外感寒湿邪气是六淫致病的常见因素之一, 寒湿共同作用最易伤脾阳, 影响脾主运化与脾的散精功能. 人体胃肠消化系统内栖居着庞大的微生物种群, 携带大量的微生物基因, 为宿主提供一系列的微生态服务(ecosystem service)[5]. 大量研究表明[6-8], 寒湿环境应激可以导致胃肠消化疾病并影响肠道菌群的组成分布. 因此, 本文从肠道微生态平衡的角度探讨中医外感寒湿伤脾理论的可能性机制, 以期为临床寒湿应激导致的胃肠功能紊乱疾病的中医药治疗提供一定的微生态机制相关认识.
外感寒湿邪气是六淫致病的常见因素之一, 寒湿之邪皆属阴邪, 寒性凝滞收引, 湿性粘滞重浊, 最宜伤及阳气. 如《温病条辨·中焦篇》言"寒湿者, 湿与寒水之气相搏也, 盖湿水同类, 其在天之阳时为雨露, 阴时为霜雪, 在江河为水, 在土中为湿, 体本一源, 易于相合, 最损人之阳气", 是指外感六淫之寒湿最易直接伤脾阳. 脾为中土, 喜燥恶湿; 寒湿外受最先伤及脾阳[6], 脾失健运, "湿盛则濡泻"; 外感寒湿阻滞脾胃气机, 水液输布功能失调, 导致清气不升、浊气不降, 则见纳差、腹满、便溏等.
《黄帝内经》对寒湿之邪致病的阐述中, 认为"三之气, 感于寒湿, 则民病身重附肿, 胸腹满"(《素问.六元正纪大论》), 是指寒湿直中脾胃, 阻滞气机, 则见濡泄、呕逆、胸腹痞满. 《内经》中"洞泄"病因病机的认识最能体现中医外感寒湿伤脾的理论. 《素问·金匮真言论》中言"...长夏善病洞泄寒中...", 是指风寒或寒湿之邪易于伤及脾胃而生泄下之病, 长夏主气为湿, 湿为阴邪, 易于借助风气入侵机体, 就会产生寒湿克脾而出现洞泄[6]. 因此, 中医认为外感寒湿易伤脾, 导致脾运化升清功能受损从而形成痞满、腹胀、纳差和泄泻等一系列脾胃不适症状.
人体胃肠消化系统内栖居着庞大的微生物种群, 携带大量的细菌、古生菌和真菌基因[5], 数以万计的微生物组成微生物生态系统, 不仅广泛参与肠道及胃肠消化生理机能的调节[9], 并且可以通过水解复合碳水化合物[10]、蛋白[11]、短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFA)[12]、氨基酸[13]、胆酸[14]等代谢产物与宿主互作, 对促进机体能量代谢和调节机体免疫等方面发挥重要功能, 对维持人体内环境的稳定发挥重要作用[15].
中医认为"脾为中土"[16], 一方面是指脾位于中焦"与胃以膜相连耳"(《素问·太阴阳明论》), 说明脾通过胃与水谷之土气相通, 与生化、承载和受纳相关的消化功能皆属于中医"脾"相关内容; 另一方面是指脾以中土运化万物, "四季脾旺不受邪"(《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》), 反之脾失健运导致气机失调、气血亏虚则产生其他脏腑疾病[17-19], 即"百病皆由脾胃衰而生也"(《脾胃论·脾胃盛衰论》).
中医以藏象思维对"脾"的认识与现代医学对肠道微生态的认识具有同构性. 其一, 中医认为"脾主运化水谷", 但凡与胃肠消化相关的功能均划归五脏之"脾", 胃肠相关疾病归为"脾"病. 肠道菌群不仅直接参与"水谷"消化, 并且可以通过宿主胃肠的局部互作参与胃肠消化疾病的发生发展. 中医认为脾的功能主要为消化吸收[20,21], 消化系统疾病多以"脾"论治, 西医功能性以及炎症性胃肠病如肠易激综合征[22]、溃疡性结肠炎[23]和克罗恩病[24]等胃肠消化功能异常疾病皆与中医"脾"病相关. 研究发现肠道菌群参与胃肠疾病的发生发展, 其主要原因是肠道菌群受饮食模式[25]、生活方式[26]以及宿主年龄[27,28]和基因[29]等多种因素的影响损伤胃肠黏膜屏障形态及功能[30,31], 不仅如此, 有研究发现肠道共生菌如变形菌门等可直接产生与胃肠道疾病相关毒力因子, 与其有关的消化道疾病包括胃肠炎, 与克罗恩病的关联尤为密切[32]. 其二, "脾胃中土", 其他四脏疾病均与脾胃功能虚弱相关, 肠道菌群通过其代谢产物与宿主整体互作, 广泛参与各个系统疾病的发生发展. 中医认为"脾为后天之本", 脾主运化为气血生化之源, 脾胃为气机升降之枢纽维持人体物质与能量代谢, 脾为五脏之本濡养他脏, 因此有"内伤脾胃, 百病由生"(《脾胃论》)之说[33]. 肠道微生态相关研究认为人类肠道菌群为宿主发育、免疫成熟及代谢提供必要功能, 肥胖、二型糖尿病等代谢性系统疾病[34,35], 高血压、动脉粥样硬化等心血管系统疾病[36,37], 以及哮喘和COPD等呼吸系统疾病[38,39]中均有肠道菌群的组成及功能的改变. 因此, 现代中医逐渐认识到肠道菌群微生态可能是中医"脾"功能的重要微生物基础[33,40,41].
中医认为, 六气"风、寒、暑、湿、燥、火"为正常自然界气候, 六气反常超出人体适应或抵抗范围则化为邪气致病, 即《素问·至真要大论》中所言"夫百病之生也, 皆生于风寒暑湿燥火, 以之化之变也". 中医认为, 六淫之邪尤其是寒湿之邪易直伤脾阳, 影响脾主运化功能. 湿为阴邪, 阴长则阳消, 阴盛则阳虚. 寒湿为阴邪, 寒性凝滞收引, 湿性粘滞重浊, 皆易伤人阳气. 若寒湿之邪伤于外, 则气血经脉闭阻, 肌肉、筋骨、关节受损, 伤于内, 则脾胃之阳最易受损, 引起脘腹冷痛、呕吐腹泻、食欲不振等, 外感寒湿伤脾是寒湿之邪伤于内的典型表现.
中医"六气"与外环境相关, 肠道微生态相关研究表明环境应激和暴露对肠道菌群的影响在胃肠疾病中起到重要作用. 有研究发现[42], 热应激胁迫可以导致肠道菌群结构发生明显变化, 厚壁菌数量增加和拟杆菌数量减少导致肠道转录免疫相关基因差异表达; 丁酸盐产生菌仅在模拟高原极端缺氧环境生存小鼠的肠道中定殖, 以应对缺氧环境下肠道的应激作用[43]; 肠道菌群在不同环境暴露中不断重塑以应对机体免疫反应及发育参与胃肠疾病的发生发展[44,45]; 内毒素及微生物暴露如多种微生物相关模式识别分子(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)可能是不同环境暴露作用的共有关键因子之一, PAMP可能是胃肠道环境保护效应的关键因素之一[46,47]; 过氧化堆积可破坏肠道屏障、诱导肠道氧化应激和炎症反应, 氧化蛋白可改变肠道微生物区系[48].
一般认为, 不同于机体自身阳气不足或脏腑功能虚衰导致的温煦、气化功能减退而产生的自生"内寒", 外感寒邪基本为三类, 即天之寒气、地之寒气和人之寒气. 清.柯琴在《伤寒来苏集》中记载到: "寒之伤人有三: 早晚雾露, 四时风雨, 冬春霜雨, 此天之寒气也; 幽居日广室, 砖地石阶, 大江深泽, 邃谷高山, 地之寒气也; 好饮寒泉, 喜食生冷, 酷嗜瓜果, 误服冷药, 人之寒气也."无论"天之寒气"、"地之寒气", 还是由于"喜食生冷、酷嗜瓜果、误食冷药"滋生的"人之寒气", 都是来自外界, 中医学上称其为外寒, 常见于低温环境暴露引起的胃肠消化功能失调.
一般认为, 低温环境胁迫可以激活中枢及周围应激系统, 改变应激因子、胃肠激素、神经递质及脑肠肽的水平, 对胃肠黏膜屏障、脑-肠轴、胃肠动力与胃肠电活动等方面产生影响, 造成胃肠功能紊乱, 引起消化道疾病[49]. 有研究表明[6], 冷环境模拟的外感寒湿可直中脾阳导致小鼠腹泻、肠黏膜结构损伤, 并减少肠道内乳酸菌定殖、促进肠道内大肠杆菌增殖. 因此, 我们认为肠道微生物稳态可能参与低温环境胁迫引起的胃肠功能紊乱的形成. 研究发现寒冷环境可以引起宿主肠道菌群多样性减少, 使Planctomycetes、拟杆菌门和疣微菌门类群显著减少, Cetobacterium somerae、Vibrionales类群显著增加, 并遗传性选择肠道菌群的组成结构, 并可以提高宿主对寒冷温度的适应力和体温调节能力[7]. 连续给予冰水刺激的SD大鼠肠道棒状杆菌属、拟杆菌属、曲霉菌属、布劳特氏菌属、SMB53菌属的相对丰度发生显著变化[50]. 一方面, 肠道微生物稳态失衡引起的胃肠功能障碍的可能性机制是冷刺激可以诱导小鼠胆固醇转化为胆汁酸产生, 导致肠道菌群结构的重塑, 并促进适应性产热[51]. 冷环境暴露和冷应激可引起肠上皮屏障功能损伤, 有文献报道冷应激可促进肥大细胞增殖, 导致肠道的小肠上皮细胞增值速率受损并引起小肠炎症、增加肠道通透性, 从而加重腹泻程度. 另一方面, 肠道微生物稳态的平衡的维系可以提高肠道应对低温胁迫的抗性, 有研究发现果蝇肠道菌群, 尤其是肠道共生菌群中K. michiga-nensis BD177菌的定殖通过精氨酸和脯氨酸代谢途径有助于提高果蝇特定抗寒相关转录蛋白基因表达, 从而维持肠道炎症相关线粒体活动[8].
肠道微生物群对脂肪代谢的调节功能可能是其参与低温胁迫对胃肠功能影响的重要环节之一. 脂肪组织分布遍及全身, 是重要的冷暴露应答器官, 有研究发现冷暴露可以通过激活脂肪产热代谢进而缓解肥胖、糖尿病等代谢紊乱症状[52]. 冷条件暴露影响小鼠肠道菌群组成, 冷应激环境下的肠道微生物群可以调节肠道微生物群调节白色脂肪组织的褐变和棕色脂肪组织的活性以应对低温胁迫, 低温损伤肠道激活炎症因子IL-4, 菌群替代激活的M2巨噬细胞(在IL-4刺激后获得)导致酪氨酸羟化酶(儿茶酚胺生物合成途径中的一种关键酶)的表达增加, 增加去甲肾上腺素含量和脂肪褐色细胞的产热基因表达[53], 增加产热能力以应对冷条件暴露对宿主机能的影响. 可见, 寒冷环境对机体脂质代谢起到重要作用, 胆汁酸作为胃肠调节功能的重要产物在脂类代谢过程中必不可少, 脂类代谢异常导致的胆汁酸的合成通过肠法尼甾体X受体的活性被抑制, 胆汁酸性消化不良常常表现为胃肠症状[54-56].
湿为阴邪, 易阻滞气机, 损伤阳气. 水为湿之甚, 湿为水之渐, 凡阴雨连绵或大雨傍沱的天气, 均易致湿气弥漫, 如《三因极一病证方论·叙中湿论》云: "夫湿者, 在天为雨." 湿为有形之邪, 侵犯人体, 易留滞脏腑经络, 阻碍气机的运行. 湿邪侵犯人体可使人体出现沉重、重着的症状. 《灵枢·百病始生》曰: "浊湿伤下". "浊", 即浑浊、秽浊不清之意. 湿邪为病, 其分泌物和排泄物的性质具有秽浊不清的特点.
高湿环境应激可以造成胃肠功能性障碍, 张六通等[57]发现大鼠在高湿环境下胃肠及肺肾等均存在一定程度的病理学改变, 大鼠出现消瘦、呆滞、大便不成形的情况. 有研究通过对大鼠在高湿热环境下胃溃疡疾病情况的研究发现, 迷走神经的切断对恶劣环境下大鼠的胃溃疡形成有抑制作用, 说明迷走神经参与高湿热环境对胃溃疡形成的干预机制[58]. 其机制可能是通过影响胃肠动力、胃肠激素的分泌以及影响氧自由基代谢等影响胃肠道健康, 从而造成人的消化吸收不良、胃肠功能紊乱及炎症. 肠道微生物微生态在高湿环境下的可能会加重胃肠粘膜屏障的损伤, 人工控制的高湿度实验发现大鼠的空肠和结肠中大肠杆菌与常温常湿组的比较菌落值明显升高[59]. 高湿环境下霉菌大量滋生, 易诱发肠道炎症以及过敏性疾病, 加重胃肠功能, 尤其是亲水性真菌、细菌在高湿环境下的生存能力大幅上升, 微生物的孢子、菌丝碎片、有害片段如内毒素、脂多糖以及挥发性有机化合物等可对粘膜及皮肤屏障产生损害[60]. 高湿高温环境下培养的小鼠肠道16S rDNA基因测序发现菌群多样性与结构发生改变, 主要表现在Bacteroides, Mucispirillum和Parabacteroides相对丰度的显著改变, 并且伴随肠粘膜通透性增加, 肠粘膜免疫系统pIgR、SIgA和IgA表达降低, NLR免疫识别信号通路NOD1激活, NOD2、NF-κB、pIgR等相关基因表达增加, 导致肠周相关炎症因子增多, 加重局部炎症反应[61].
《内经》言"湿盛则濡泻", 《圣济总录·濡泄》解释为"寒客下焦, 传为濡泻, 夫脾为五脏之至阴, 其性恶寒湿, 今寒湿之气, 内客于脾, 则不能埤助胃气, 腐熟水谷. 致清浊不分, 水入肠间, 虚莫能制, 故洞泄如水, 随气而下, 谓之濡泻." 寒湿共同作用, 寒伤脾阳, 影响脾主运化与脾的散精功能. 脾主运化功能失常, 则见纳差、腹满、便溏、水湿停聚、肢体沉重疼痛、困倦不举; 阻滞气机, 则见濡泻、呕逆、胸腹痞满等. 中医认为, 寒邪与湿邪常联合致病, 即《医原·卷中·内伤大要论》认为: "阳虚必生内寒, 内寒必生内湿." 寒邪客内, 阻滞气血津液的运行, 可致水湿内生从而使原来单纯的寒证变成寒湿证; 湿邪阻滞阳气日久, 使阳气损伤, 以致阳气不足, 阳虚生内寒或素体阳虚感受湿邪, 亦使单纯的湿证, 变成寒湿之证. 可见寒湿之邪更易引起脾胃功能失常.
外感寒湿邪气引起的肠道微生态及肠道损伤的机制研究较少, 有研究发现[6], 对寒湿干预下的小鼠结肠段做细菌培养计数有显著变化, 寒湿环境干预小鼠结肠中大肠杆菌计数显著升高, 乳酸杆菌和双歧杆菌计数显著降低. 其次, 中医认为寒凉药物误用过用错用, 导致寒邪客脾、脾阳虚衰, 运化无权、脾虚生湿, 寒湿之邪困于脾胃而凝聚不散, 因此也属于外邪寒湿致病的范畴[62]. 现代中医把抗生素滥用带来的部分副作用视为寒凉邪气, 长期的抗生素滥用最易引起反复性腹泻[63]. 抗生素相关腹泻最常见的证候是寒湿困脾证[64], 因此部分现代中医认为抗生素是苦寒类药物, 寒凉类药物造成的脾胃功能紊乱属于外感寒湿伤脾的范畴. 抗生素滥用过用易导致肠道菌群紊乱, 其特征是肠道微生物区系紊乱, 肠道SCFA浓度降低, 腔内碳水化合物和结肠胆汁酸积累, 水分吸收改变, 最终导致腹泻[65]. 虽然, 中医认为感于寒湿最易损伤脾阳, 但是由于外界寒湿环境引起的肠道微生物介导的胃肠功能及损伤相关直接研究的缺乏, 中医"外感寒湿伤脾"的现代微生态机制需要我们做进一步的研究.
中医认为人与自然是一个有机的整体, 自然界的变化能够影响人的生理功能和病理变化, 人在长期的进化过程中也形成了适应自然气候变化的生理功能特点, 而肠道微生物在人体应对环境适应的调控过程中起到关键作用. 中医认为寒湿自然气候反常超出人体适应或抵抗范围则化为寒湿邪气, 寒湿直中脾胃, 导致纳差、腹满、便溏、水湿停聚等脾阳虚症状, 即外感寒湿伤脾. 外感寒湿损伤脾阳一般表现为卫表之气不固, 外感风寒湿, 寒湿阻遏表阳、直中脾胃、阻滞气机, 临床上常见濡泻、呕逆、胸腹痞满的寒湿困脾证, 治以解表散寒与化湿理气. 临床通过对比患者过粪便球杆细菌比例发现, 居住于寒湿环境的胃肠功能紊乱患者中78.6%伴有菌群失调[66]. 由此可见, 临床中医外感寒湿伤脾与肠道微生物稳态失衡有着密不可分的关系, 肠道微生物的相关研究可以为中医"外感寒湿伤脾"理论的现代认识提供一定的参考价值.
如表1, 寒湿环境应激和暴露导致的肠道微生态改变可能是中医外感寒湿之邪引起的脾运化失调的内涵之一. 人体胃肠消化系统内栖居着庞大的微生物种群, 不仅参与肠道及胃肠消化生理机能的调节, 也广泛参与各种身体机能和疾病发生进程的调控. 基于肠道菌群作为一种高度复合的生态体系应对外源寒湿应激干扰因素的响应机制复杂, 虽然外源寒湿应激损伤胃肠功能并导致肠道菌群组成与多样性改变, 但寒湿共同作用伤脾阳, 影响脾主运化与脾的散精功能的系统微生物机制尚未清晰. 因此, 鉴于临床上由于现代生活方式的改变, 人们喜食寒凉之品, 寒湿应激导致的胃肠不适的情况越来越严重, 中医临床上以"寒湿伤脾"论治效果显著, 但是中医药对其发挥治疗作用的机制尚未清晰. 肠道微生态失调可能参与中医外感寒湿伤脾的形成机制的普遍认识, 从肠道菌群与机体互作层面的中医外感寒湿伤脾理论的微生物机制的研究有利于为我们中医药机制的认识与药物产品开发转化提供一定的思路与方法.
| 外源性应激 | 中医外感邪气 | 主要的中医理论认识 | 宿主肠道微生态影响 | 参考文献 |
| 低温 | 寒邪 | "阴生则阳病"(《素问·阴阳应象大论》, 外感寒邪, 损伤脾阳, 脾阳不足、脾胃虚寒, 脾虚无以运化水湿; 寒气客于小肠, 小肠不得成聚, 故后泄腹痛矣(《素问·举痛论》) | 菌群多样性下降; Cetobacterium somerae↑、Vibrio cholerae↑; Prevotella sp.↓、Streptococcus luteciae↓、Bacteroidetes↓、Christensenellaceae↓、 Succinivibrionaceae↓、Clostridiaceae↓ | 7 |
| K. michiga-nensis BD177可增加宿主耐寒能力 | 8 | |||
| 菌群多样性改变; 棒状杆菌属↓、拟杆菌属↓、曲霉菌属↑、布劳特氏菌属↓、SMB53菌属↑ | 50 | |||
| 厚壁菌科Ruminococcaceae↑ | 53 | |||
| 高湿 | 湿邪 | 湿从外受, 常先困脾, 脾失健运, 湿从内生; "湿胜则濡泄"(《素问·阴阳应象大论》); "湿浊伤下"、"诸湿肿满皆属于脾"(《灵枢·百病始生篇》) | 多样性改变; Verrucomicrobia(疣微杆菌门)为高湿环境的特有菌; Bilophila(嗜胆菌属)↓、Blautia(布劳特氏菌属)↓、Facklamia(费克蓝姆氏菌属)↓、Methyloversatilis(亲甲基醇菌属)↓; Actinomyces(放线菌属)↑、Aggregatibacter(聚合菌属)↑、Alistipes(另枝菌属)↑、Allobaculum(别样棒菌属)↑等 | 67 |
| 大肠杆菌菌落计数↑、乳酸杆菌菌落计数↑、双歧杆菌菌落计数↑ | 59 | |||
| 多样性增高; Bacteroides、Parabacteroides和Mucispirillum的丰度显著改变 | 61 | |||
| 低温+高湿 | 寒湿之邪 | "三之气, 感于寒湿, 则民病身重附肿, 胸腹满"(《素问·六元正纪大论》) | 大肠杆菌计数↑、乳酸杆菌计数↓、双歧杆菌计数↓ | 7 |
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 湖南省
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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