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世界华人消化杂志. 2021-10-28; 29(20): 1179-1185
在线出版日期: 2021-10-28. doi: 10.11569/wcjd.v29.i20.1179
RNA化学修饰在消化道肿瘤发生发展中的作用
付学明, 王文杰, 宋自芳
付学明, 武汉科技大学附属孝感医院疼痛科 湖北省孝感市 432100
付学明, 主要从事癌性疼痛、肿瘤相关疾病的临床和基础研究.
王文杰, 宋自芳, 华中科技大学同济医学院附属协和医院肝胆外科, 湖北省武汉市 430022
ORCID number: 宋自芳 (0000-0003-3642-2531).
作者贡献分布: 本文综述由付学明和王文杰完成; 宋自芳审校.
通讯作者: 宋自芳, 教授, 主任医师, 430022, 湖北省武汉市解放大道1277号, 华中科技大学同济医学院附属协和医院肝胆外科. zsong@hust.edu.cn
收稿日期: 2021-06-24
修回日期: 2021-08-25
接受日期: 2021-09-13
在线出版日期: 2021-10-28

生物体内大分子物质的特定化学修饰是调节分子结构与功能的高效性方法, DNA和蛋白质的修饰会影响下游信号通路的激活, RNA化学修饰则在基因选择性表达中发挥关键性调节作用. 大自然中存在170多种不同类型的RNA化学修饰, 它们分别参与编码和非编码RNA的修饰过程. RNA修饰的失调会影响多种疾病的发生发展. 在这篇综述中, 我们着重介绍了N6-甲基腺苷、5-甲基胞嘧啶、N1-甲基腺苷、7-甲基鸟嘌呤和Pseudouridine在内的多种RNA化学修饰, 并对其在消化道肿瘤中的作用进行了归纳和总结.

关键词: RNA化学修饰; 转录后调节; 表转录组; 消化道肿瘤

核心提要: 表转录水平和RNA修饰的动态变化在多种特定肿瘤类型的诊断和治疗中表现出良好的临床应用前景, 本综述介绍了N6-甲基腺苷、5-甲基胞嘧啶、N1-甲基腺苷、7-甲基鸟嘌呤和Pseudouridine在内的多种RNA化学修饰及其调节方式, 并对其在消化道肿瘤中的作用进行了归纳和总结.
引文著录: 付学明, 王文杰, 宋自芳. RNA化学修饰在消化道肿瘤发生发展中的作用. 世界华人消化杂志 2021; 29(20): 1179-1185
Role of RNA modification in gastrointestinal tumors
Xue-Ming Fu, Wen-Jie Wang, Zi-Fang Song
Xue-Ming Fu, Department of Painology, Xiaogan Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology, Xiaogan 432100, Hubei Province, China
Wen-Jie Wang, Zi-Fang Song, Department of Hepatobiliary Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei Province, China
Corresponding author: Zi-Fang Song, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, No. 1277 Jiefang Dadao, Wuhan 430022, Hubei Province, China. zsong@hust.edu.cn
Received: June 24, 2021
Revised: August 25, 2021
Accepted: September 13, 2021
Published online: October 28, 2021

Specific chemical modification of macromolecular substances in organisms is an efficient way to regulate molecular structure and function. DNA and protein modifications can affect the activation of downstream signaling pathways, while RNA chemical modification plays a key role in the regulation of gene selective expression. There are more than 170 different types of RNA modification in nature. They are involved in the modification of coding and non-coding RNA. The dysregulation of RNA modification can affect many diseases. In this review, we focus on various RNA modifications including N6-methyladenosine, 5-methylcytosine, 1-methyladenosine, N7-methylguanosine, and pseudouridine. We also summarize their roles in gastrointestinal tumors.

Key Words: RNA modification; Post-transcriptional regulation; Epitranscriptome; Gastrointestinal tumors
0 引言

生物体内DNA、RNA、蛋白质、糖和脂质等大分子物质均需经过后期合成和共价修饰方能发挥功能, 化学修饰是调节大分子物质结构与功能的高效性方法. 高通量测序技术表明, RNA修饰在基因选择性表达中发挥关键性调节作用[1]. 近年来, 已经发现了170多种不同类型的RNA化学修饰, 它们分别参与编码和非编码RNA的修饰过程[2]. 在这些修饰中, N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A)被认为是自19世纪70年代发现以来真核生物mRNA中最丰富最具特征性的内部修饰[3]. RNA不仅是蛋白质合成的中间体或效应分子, 还可以通过多种其他非编码RNA对基因表达产生直接的功能作用.

RNA的动态修饰使得细胞能够对外部环境的变化做出快速反应, 而适应不断变化微环境(如压力或化疗药物的刺激)的能力对于肿瘤细胞存活至关重要. 近年来研究表明, 通过调控多种RNA代谢过程, RNA修饰成为癌症中重要的新兴调节剂[4,5]. 越来越多的证据表明, 多种m6A调节蛋白的表达异常在人类肿瘤中发挥促癌或抑癌的作用[4,6]. RNA修饰异常变化在功能上常常与细胞增殖、分化、应激适应、侵袭和对化疗的耐药等有关. 因此, 在癌细胞中靶向异常的RNA修饰有望成为治疗肿瘤的有效方法[7].

在这篇综述中, 我们讨论了包括m6A、5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, m5C)、N1-甲基腺苷(1-methyladenosine, m1A)、7-甲基鸟嘌呤(N7-methylguanosine, m7G)和Pseudouridine在内的多种RNA化学修饰, 并对其在消化道肿瘤中的作用进行了归纳和总结(表1).

表1 几种RNA化学修饰在消化道肿瘤中的作用.
RNA修饰类型肿瘤类型调节蛋白生物学功能靶基因
m6A肝细胞癌METTL3,YTHDF2促进肝癌细胞增殖、集落形成和迁移能力SOCS2
METTL14与患者无复发生存率显著相关miRNA 126
胃癌METTL3促进肿瘤细胞增殖和迁移能力
ALKBH5促进胃癌的侵袭和转移lncRNA, NEAT1
结肠癌METTL3促进肿瘤细胞的生长、存活和侵袭EGFR, TAZ
YTHDC2促进结肠肿瘤转移HIF-1α
胰腺癌YTHDF2促进癌细胞增殖并抑制其迁移和侵袭
FTO影响癌细胞的增殖过程MYC, bHLH
m5C结直肠癌NSUN2上调的circNSUN2能促进肿瘤肝转移进程MYC, circNSUN2
m1A肝细胞癌ALKBH1与患者整体生存率成负相关
胃癌
结直肠癌
食管癌ALKBH3与大多数患者整体生存率下降相关
结直肠癌
m7G肝癌METTL1与患者的不良预后相关, 具有致癌活性PTEN/AKT
结直肠癌METTL1增加结直肠癌细胞对顺铂的化学敏感性miR-149-3p/S100A4/p53
WBSCR22敲低WBSCR22可显著提高结直肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性, 而过表达WBSCR22则使得细胞抗性明显增加
ψ肝癌, 结直肠癌DKC1DKC1的异常改变与结直肠癌、肝癌等均有联系
肝癌snoRNA24影响癌细胞的存活
m6A: N6-甲基腺苷; m5C: 5-甲基胞嘧啶; m1A: N1-甲基腺苷; m7G: 7-甲基鸟嘌呤; ψ: 假性尿苷.
1 m6A修饰
1.1 m6A修饰及其调节

m6A修饰是真核细胞中最丰富的RNA化学修饰, 参与调节转录过程中多种基本生物学过程, 如RNA剪接、核转运、翻译等. 高通量测序技术的创新和发展揭示了m6A具有以下特征[4,8]: 仅部分RNA含有m6A修饰, 在哺乳动物分离出的RNA中仅有约0.1%-0.4%的腺苷存在m6A修饰, 约占甲基化核糖核苷酸总量的50％; m6A修饰通常出现在终止密码子和3'UTR区附近; m6A修饰主要发生在[G/A/U] [G/A] m6A C [U/A/C]的共有序列. 此外, m6A修饰也存在于前体mRNA和长链非编码RNA中[9].

m6A修饰的调节器可分为3种类型: "Writers", "Erasers", "Readers". "Writers"即甲基转移酶, 能将甲基转移至RNA特定位点上. "Erasers"也称为脱甲基酶, 主要作用是去除m6A修饰. "Readers"为RNA结合蛋白, 参与识别m6A, 结合RNA并实现相应的功能.

1.1.1 "Writers": m6A在RNA上的沉积主要受到甲基转移酶样分子3 (methyltransferase-like 3, METTL3)-METTL14复合物催化[10], 其中METTL3充当主要的催化亚基, METTL14充当识别底物的RNA结合支架. METTL3通过其甲基转移酶结构域催化腺苷向m6A的转化, 而METTL14负责RNA底物的识别, 因此m6A修饰过程需要METTL3-METTL14复合物的参与. 此外, RNA结合基序蛋白15(RNA binding motif protein 15, RBM15)作为甲基转移酶复合体组成中的重要衔接子, 负责将复合体募集至mRNA中的靶位点上. 调节蛋白Wilms肿瘤1相关蛋白(wilms tumor 1-associating protein, WTAP)和病毒样m6A甲基转移酶(vir like m6A methyltransferase associated, VIRMA)在复合体形成过程中发挥作用[11]. 含锌指CCCH域的蛋白质13 (Zinc Finger CCCH-Type Containing 13, ZC3H13)充当衔接子RBM15和WTAP之间的桥梁[12]. 最近, 一项新的研究将METTL16鉴定为人类细胞中的另一种活性m6A甲基转移酶[13], METTL16可以使特定的mRNA甲基化, 从而调控甲基转移过程中的共底物S-腺苷甲硫氨酸以及mRNA剪接相关的U6小核RNA的合成. 此外, 负责18S和28S rRNA的m6A修饰酶分别是METTL5-tRNA甲基转移酶112 (TRNA Methyltransferase Subunit 11-2, TRMT11-2)复合物[14]和含锌指CCHC结构域的蛋白4 (Zinc Finger CCHC-Type Containing 4, ZCCHC4)[15].

1.1.2 "Erasers": m6A修饰过程是可逆的, 其调节依赖于特定甲基转移酶和脱甲基酶构成的协调动态网络. 当前已有报道的两种m6A去甲基酶分别是脂肪和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated protein, FTO)和α-酮戊二酸依赖性双加氧酶同系物5 (alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase AlkB homolog 5, ALKBH5)[16,17]. FTO和ALKBH5的缺乏或过表达都会改变细胞中的m6A水平. 此外, Ueda Y等人的研究还发现了该家族的另一个成员ALKBH3[18], ALKBH3在细胞中更优先作用于tRNA的m6A修饰过程. 由于AlkB亚家族的其他成员功能未知, 因此m6A修饰如何选择性地、动态地靶向转录组特定区域仍然有待进一步了解.

1.1.3 "Readers": "Readers"能特异性识别并结合RNA上的m6A位点, 进而参与目标RNA的修饰与调控[19]. 部分m6A阅读器包含一个共同的RNA结合结构域, 即YTH结构域, 其中包括含YTH结构域的蛋白1 (YTH Domain Containing 1, YTHDC1)和YTHDC2以及含YTH结构域家族的蛋白1(YTH Domain-Containing Family Protein 1, YTHDF1)、YTHDF2和YTHDF3[20]. YTHDF1通过作用于基因启动子区域来增强靶基因的翻译和蛋白质合成过程. YTHDF2通过选择性结合m6A修饰的mRNA后将其募集到衰变位点进而诱导其降解. YTHDF3可通过作用于YTHDF1增强翻译过程, 还可通过结合YTHDF2进而促进RNA降解. YTHDC1参与RNA剪接和转运过程[21]. YTHDC2能够提高RNA翻译效率, 但会降低其丰度[22]. 胰岛素样生长因子IGF2BPs可以与m6A结合并起到阅读器的作用, IGF2BPs通过增强RNA稳定性来促进基因表达[23].

1.2 m6A修饰在消化道肿瘤中的作用

m6A修饰在多种人类肿瘤中发挥重要作用, 由于肿瘤中m6A调控子的异常改变引起癌基因或抑癌基因mRNA的m6A修饰变化, 进而上调癌基因表达或下调抑癌基因表达.

METTL3和METTL14构成的复合体参与绝大多数mRNA上m6A修饰的调控, 该复合体在多种消化道肿瘤中发挥重要作用. 在肝细胞癌中, 高表达的METTL3通过YTHDF2介导的RNA降解抑制SOCS2的表达, 敲低METTL3会抑制肝癌细胞增殖、集落形成和迁移能力[24]. 此外, 肝细胞癌中下调的METTL14与患者无复发生存率显著相关, METTL14通过与DGCR8相互作用, 以m6A依赖的方式调节miRNA 126进程, 进而影响肿瘤转移[25]. 胃癌中高表达的METTL3是一种不良预后因素, 敲低METTL3表达能显著抑制肿瘤细胞增殖和迁移能力[26]. 在结肠癌中, METTL3通过促进EGFR和TAZ的翻译促进肿瘤细胞的生长、存活和侵袭[27].

m6A去甲基酶的失调也与消化道肿瘤紧密相关. 在胰腺癌中, FTO通过降低癌基因MYC和转录因子bHLH的m6A水平增强其稳定性, 进而影响癌细胞的增殖过程[28]. ALKBH5则通过减少lncRNA NEAT1的甲基化修饰水平促进胃癌的侵袭和转移[29].

m6A修饰调节的"Readers"功能缺陷与肿瘤生长和转移有关. RNA解旋酶YTHDC2可作为结肠癌患者的有效诊断标志物和潜在治疗靶点, YTHDC2通过促进HIF-1α的翻译促进结肠肿瘤转移[30]. 沉默YTHDF1能显著抑制结直肠癌细胞中Wnt/β-连环蛋白途径的活性, 并抑制肿瘤生长[31]. YTHDF2在胰腺癌中能够促进癌细胞增殖并抑制其迁移和侵袭[32].

2 m5C修饰
2.1 m5C修饰及其调节

m5C修饰广泛存在于mRNA, rRNA, tRNA, ncRNA 中, 其中以真核生物的tRNA和rRNA中最为丰富. 在不同RNA亚型中m5C修饰发挥着不同的功能. 在tRNA中, m5C通过调节RNA的结构和稳定维持翻译的准确性[33].

负责RNA m5C修饰的酶包括NSUN家族的NSUN1至NSUN7和DNA甲基转移酶2 (DNA Methyltransferase-2, DNMT2)[34]. NSUN1和NSUN5参与调节28S rRNA m5C修饰, 而NSUN3和NSUN4分别调节线粒体tRNA和rRNA m5C修饰. NSUN2和DNMT2则调节细胞质中tRNA m5C修饰, 而NSUN7则靶向eRNAs. 有报道表明, m5C可以被ALKBH1在线粒体tRNA处转变形成f5C[35].

2.2 m5C修饰在消化道肿瘤中的作用

m5C调控子也在多种消化道肿瘤中发挥着重要作用. 研究表明, NSUN2基因在结直肠癌中的拷贝数显著升高, RNA甲基转移酶NSUN2与癌基因MYC相关联, 当Myc蛋白被激活后, NSUN2的表达也随之上调[36]. 一种来源于NSUN2基因编码序列的环状RNA circNSUN2 (hsa_circ_0007380)在结直肠癌中表达升高, 通过体内PDX实验发现, 上调的circNSUN2能促进肿瘤肝转移进程[37].

迄今为止, 尚未开发出特异性的m5C甲基转移酶抑制剂. 然而, 有研究显示[38], 氮杂胞苷作为一种新型抗肿瘤药物, 能够通过抑制Dmnt2介导的m5C修饰降低癌细胞的增殖能力, 这表明减少tRNA的m5C修饰可能是一种有效的癌症治疗策略.

3 m1A修饰
3.1 m1A修饰及其调节

m1A修饰是指将甲基连接到RNA腺苷的N1位置而产生. m1A修饰能够显著改变RNA结构和蛋白质-RNA相互作用的强度, 进而影响蛋白质翻译过程. TRM10和TRM6-TRM61复合体介导了tRNA的m1A修饰过程[39]. 在28S rRNA中也同样检测到m1A修饰的存在[40]. 由于m1A抗体缺乏特异性等原因, 研究人员在细胞质mRNA上检测到的 m1A修饰定位存在一定争议, 但更多的结论仍然支持m1A可能以相对较高的化学计量比存在于一小部分胞质mRNA上[41,42]. YTH蛋白家族可以与m1A呈现低亲和力结合, 故被认为是细胞中潜在的m1A阅读器[43]. ALKBH1和ALKBH3作为脱甲基酶参与RNA中m1A修饰调节过程.

3.2 m1A修饰在肿瘤中的作用

由于难以在转录组上定位m1A修饰以及对其相关调控子的认知较少等原因, 目前对于m1A修饰在癌症中发挥的作用了解仍然有限. 研究表明[44], ALKBH3可促进癌细胞的增殖, 迁移和侵袭, 体内研究证实, ALKBH3对肿瘤异种移植物的生长具有调节作用. m1A相关调控基因在消化道肿瘤中的异常表达与患者预后密切相关, 胃癌、结直肠癌以及肝细胞癌中过表达的ALKBH1与患者整体生存率成负相关, 食管癌、结直肠癌中低表达的ALKBH3与大多数患者整体生存率下降相关[45].

4 m7G修饰
4.1 m7G修饰及其调节

表观遗传修饰m7G最初被发现存在于真核生物mRNA、tRNA和rRNA内部. 表征m7G甲基化修饰最典型的酶是METTL1, 在tRNA中, METTL1-WDR4复合物介导的m7G修饰可保持其结构完整[46]. rRNA上的m7G修饰由Williams-Beuren综合征染色体22区蛋白(Williams-Beuren syndrome chromosome region 22, WBSCR22)介导, 但其作用尚不完全清楚, rRNA上的m7G修饰可能参与了核糖体的成熟, 但对翻译影响不大[47]. mRNA内的m7G修饰在5'UTR处富集, 并伴随应激改变出现动态调节, 其作用是促进翻译过程[48]. Pandolfini等[49]人采用化学反应法来检测miRNA中的m7G修饰, 并鉴定出部分具有抑制肿瘤迁移作用的miRNA中存在m7G修饰. METTL1介导的RNA甲基化通过破坏前体miRNA转录本(pri-miRNA)内的抑制性二级结构来增强let-7 miRNA加工过程, 这表明METTL1依赖性的m7G修饰是调节miRNA结构以及生物学功能的重要修饰途径.

4.2 m7G修饰在肿瘤中的作用

作为m7G重要的调控子, METTL1在肝癌中表达显著上调, 且与患者的不良预后相关, 并通过PTEN/AKT信号通路表现出致癌活性[50]. 在结直肠癌中, METTL1发挥着肿瘤抑制因子的作用[51], 此外, 过表达的METTL1还通过调控miR-149-3p/S100A4/p53轴来增加结直肠癌细胞对顺铂的化学敏感性[52]. 这些结果表明维持高水平的功能性tRNA可能是METTL1在癌细胞中发挥作用的关键. 尽管METTL1对tRNA的作用可能是促癌的, 但尚无直接证据证实m7G修饰在癌细胞中发挥作用.

研究表明[53], 结直肠癌组织中WBSCR22表达显著升高, 上调的WBSCR22预示患者不良预后, 敲低WBSCR22可显著提高结直肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性, 而过表达WBSCR22则使得细胞抗性明显增加. 敲低WBSCR22表达增加了奥沙利铂诱导的细胞内活性氧产生以及活性氧诱导的8-氧鸟嘌呤氧化损伤积累, 这使得癌细胞对于奥沙利铂治疗变得更为敏感.

5 假性尿苷修饰
5.1 假性尿苷修饰及其调节

假性尿苷修饰是在mRNA, tRNA, rRNA, snRNA和lncRNA中大量存在的另一种RNA修饰. 当前的分子生物学技术能够非常精准的检测到这种修饰变化. 在人类细胞系中, mRNA和lncRNA中假性尿苷(pseudouridine, ψ)修饰所占比例约为30％-84％[54]. 大部分mRNA中的ψ在对环境应激的反应中起调节作用. ψ的存在能够增加RNA骨架的刚性, 影响其热力学稳定性和空间构象, 从而使RNA结构和功能更加稳定. ψ修饰在tRNA中参与维持结构稳定, 在rRNA中参与对核糖体的组装. ncRNA端粒酶RNA组分(telomerase RNA Component, TERC)中ψ修饰可能与其端粒酶的活性有关. ψ导入真核RNA的过程是由RNA依赖或非依赖性的假尿苷合酶(PUS)介导的.

5.2 ψ修饰在肿瘤中的作用

与假尿苷修饰缺陷相关研究最多的疾病之一是与假尿苷合酶(dyskerin pseudouridine synthase 1, DKC1)失活突变相关的先天性角化不良症(dyskeratosis congenita, DC), 而X-DC病患者的一个特征是具有更高的癌症发病风险. DKC1活性的缺乏会导致端粒酶活性受损和核糖体上mRNA翻译障碍, 进而造成细胞复制潜能的降低和过早衰老. DKC1的异常改变与结直肠癌、肝癌等均有联系. 在肝癌细胞中, snoRNA24的异常表达介导了18S rRNA中U609和U863位的假尿苷化, 这种变化通过改变tRNA选择、核糖体延伸和翻译效率影响癌细胞的存活[55]. 结直肠癌中rRNA上减少的ψ修饰则通过影响其与核糖体P位点的相互作用改变了癌细胞中的翻译过程[56].

6 结论

RNA修饰在基因表达过程中作为关键性的转录后调节因素发挥着重要作用, 研究人员逐渐认识到其相互作用的功能网络涉及代谢、表观遗传学和染色质重塑以及免疫系统等多领域. 尽管关于表转录组的研究已有很大进展, 但大多数研究仅集中在mRNA中m6A修饰的生物学功能上, 而表转录组包括170多种修饰编码和非编码RNA的化学修饰, 因此, 其他百余种RNA修饰与编码和非编码RNA的关联研究仍有待探索.

探究各种RNA修饰的的具体生物学功能, 首先需要开发用于快速和定量检测RNA修饰的系统性方法和工具. 当前已有的大部分测序方法都基于第二代测序技术, 无法很好地识别RNA上的化学修饰. 研究人员在检测特定的RNA修饰时, 常需要使用基于特定抗体的免疫沉淀技术或化学标记以及RNA配对的独特碱基修饰特性等间接方法对RNA修饰进行检测. 这些方法固然具备良好的可行性, 但受限于技术和不完备的算法等原因, 其再现率仍然较低. 因此, 未来针对各种RNA修饰的检测技术和方法仍然需要进一步研究和探索.

RNA修饰的异常改变通过调控mRNA翻译和蛋白质合成过程参与多种消化道肿瘤的发生发展. 表转录组学领域的最新进展已将表转录组学机制的组成部分的重编程与癌症联系起来[57]. 随着最近开发的针对m6A修饰蛋白的有效抑制剂的出现, 干预并调节RNA修饰过程有望成为一种新的表转录组治疗方式. m6A、m5C或ψ等在内的多种RNA修饰参与调控干细胞功能和应激状态下的细胞存活能力, 针对这些RNA修饰的调节可能对于减少肿瘤细胞化疗耐药性和肿瘤复发具有重要价值. 在特定的细胞类型或肿瘤微环境中鉴定出准确表转录组生物标志物并确定异常修饰的致癌或抑癌作用, 对于寻找确切的分子靶标和开发高选择性和有效性的治疗方法具有重要意义.

综上所述, 在消化道肿瘤中, 表转录水平和RNA修饰的动态变化作为有临床价值的新型生物标志物具有良好前景. 同时, 参与调节RNA修饰的多种酶也可能作为致癌或抑癌因子而发挥作用, 并成为新的治疗靶点. 未来, 基于表转录组特征的精准医疗可能会被用于患者特定肿瘤类型的诊断和治疗.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 湖北省

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科学编辑:刘继红 制作编辑:张砚梁

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