修回日期: 2020-04-10
接受日期: 2020-04-21
在线出版日期: 2020-04-28
肝脏可疑恶性肿瘤行手术切除后病理诊断肝脏神经内分泌肿瘤(hepatic neuroendocrin neoplasmas, HNENs)病例, 此病例易与肝癌混淆, 了解转移性和原发性HNENs的特性, 对临床治疗手段有很好的指导意义.
一名56岁男性患者体检发现肝脏占位性病变复查腹部增强CT提示肝脏转移性恶性肿瘤可能; 胃部包块考虑良性. 手术切除胃部包块并行术中冰冻病理检查提示梭形细胞肿瘤; 完整切除肝脏包块术后石蜡病理检查结果提示NENs(G2), 患者术后恢复佳.
本文报道了一例HNENs, 考虑转移性. 术前诊断不能排除肝脏转移性恶性肿瘤可能. 通过对患者病情的详细分析, 最终行手术切除治疗并行病理检查确诊. 同时我们对HNENs相关文献进行了分析, 进一步了解原发和转移性HNENs的临床特征、治疗方案以及预后, 以期对此类疾病有更深入的了解, 对临床治疗方案决策做证据支撑作用.
核心提要: 肝脏神经内分泌肿瘤(hepatic neuroendocrin neoplasmas, HNENs)其本身缺乏特异性临床表现, 术前误诊率很高. HNENs分为原发性和转移性, 两者预后大不相同. 转移性HNENs影像学易与肝脏胆管细胞癌混淆.
引文著录: 蒲光春, 李明, 王明, 张抒, 杨琴. 肝脏神经内分泌肿瘤报道1例并文献回顾. 世界华人消化杂志 2020; 28(8): 301-307
Revised: April 10, 2020
Accepted: April 21, 2020
Published online: April 28, 2020
A hepatic neuroendocrine tumor was diagnosed in a patient who was suspected to have a malignant tumor of the liver and underwent tumor resection. Understanding the characteristics of primary and metastatic neuroendocrine tumors has good guiding significance for clinical treatment of this disease.
A 56-year-old male patient had a liver-occupying lesion found in the routine physical examination. Abdominal contrast-enhanced CT suggested that the liver lesion may be a metastasis from a gastric mass. Intraoperative frozen pathological examination suggested a gastric spindle cell tumor. The liver mass was removed completely, and the pathological result revealed a neuroendocrine tumor (G2). The patient recovered well after surgery and was discharged at the fifth day after surgery.
We have reported a case of hepatic metastatic neuroendocrine tumor. Since it was difficult to distinguish between hepatic metastatic neuroendocrine tumor and hepatic carcinoma preoperatively, the complete resection of the liver tumor was performed, and the postoperative pathological examination resulted in a clear diagnosis. We therefore review the relevant literature to summarize the clinical characteristics, therapy, and prognosis of primary and metastatic neuroendocrine tumors of the liver, in order to have a deeper understanding of this disease and providence evidence for clinical decisions.
- Citation: Pu GC, Li M, Wang M, Zhang S, Yang Q. Hepatic neuroendocrine tumor: A case report and literature review. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2020; 28(8): 301-307
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v28/i8/301.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v28.i8.301
肝脏神经内分泌肿瘤(hepatic neuroendocrin neoplasmas, HNENs)其本身缺乏特异性临床表现, 术前误诊率很高. HNENs分为原发性和转移性, 两者预后大不相同. 转移性HNENs影像学易与肝脏胆管细胞癌混淆.
患者男性, 56岁, 因体检发现肝脏占位性病变, 于2019-07入住我院. 体格检查: 患者皮肤、巩膜无黄染, 全腹无压痛及反跳痛, 右肋下缘未触及肝脏. 实验室检查: 血常规未见明显异常, 肝肾功能在正常值范围内, 乙型肝炎及丙型肝炎病毒均为阴性, 肿瘤标志物非小细胞肺癌相关抗原21-1 3.79 ng/mL (正常值<3.3 ng/mL), 其他包括癌胚抗原、甲胎蛋白、糖类抗原125、15-3及19-9均在正常值范围. 腹部增强CT提示肝右叶见一类圆形低密度影, 不均匀增强, 直径约21 mm, 边界不清. 肝内外胆管未见扩张. 肝脏超声造影提示: 肝S7探及大小约2.2 cm × 1.8 cm稍强回声结节, 肝动脉15 s增强, 上述结节17 s增强, 呈环形高增强; 肝实质20 s增强, 26 s开始消退, 诊断提示转移性肝癌可能. 患者3 mo前因右侧甲状腺乳头状癌行双侧甲状腺切除术; 2 mo前因左肾高分化神经内分泌肿瘤(neuroendocrin neoplasmas, NENs)行左肾肿瘤根治术(未发现肝脏占位). 十年前因冠状动脉粥样硬化行冠脉支架植入术. 术前诊断: 肝脏恶性肿瘤待查.
肝脏肿块: HNENs (G2级). 胃小弯包块: 梭形细胞肿瘤.
2019-07-18, 患者在气管插管麻醉下行肝脏包块切除术. 术中探查: 右肝扪及一直径约2 cm包块, 质韧; 胃小弯见一直径约2.5 cm暗红色实性包块, 突出胃表面. 术中送胃占位做冰冻病理检查, 结果提示: "胃占位", 梭形细胞肿瘤. 距离右肝包块边缘2 cm划定切肝线, 完整切除占位, 且术中超声确认无占位残留. 术后病理性检查提示: 右肝包块查见HNENs (G2级), 肿瘤大小约2 cm × 2 cm × 1.2 cm(图1). 免疫组织化学染色检测: CgA、CD34、Syn阳性表达, CK广泛阳性, CD56阴性表达, Ki67(+, 3%)(图2). 胃占位, 梭形细胞肿瘤, 良性或中间性间叶源性肿瘤. 免疫组织化学染色检测: CD34(+, 局灶), Ki67 (+,1%), CD117(+, 个别细胞), SMA(+, 局灶), ALK-1、Bcl-2、CR、CK7、CK5/6、CgA、Syn表达均为阴性.
患者术后恢复情况良好, 术后第五天出院. 出院后3 mo及6 mo电话随访, 患者情况良好, 无复发等.
HNENs并不少见, 但是要严格区分原发性和转移性HNENs并不容易. 并且转移性HNENs的预后更差, 容易与肝脏的其他恶性肿瘤相混淆, 如胆管细胞癌, 从而错过良好的手术时机. 因此深刻了解其特征很有必要. 为此, 我们进行了相关的文献回顾.
5.1.1 资料和方法: 检索策略: 计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、数据库(wangfang data)和维普中文科技期刊数据库(VIP), 检索时间截止到2019-07-31. 采用自由词和主题词结合的方式, 检索词包括肝脏神经内分泌瘤及近义词. 纳入标准: (1)病理诊断为NENs; (2)文献类型为个案报道或者病例回顾; (3)肝脏原发或者继发NENs; (4)年龄大于18岁; (5)资料完整, 包括影像学、治疗、病理诊断; (6)同一单位患者资料多次报道, 只纳入资料最全面一次报道; (7)病例数大于等于10例报道纳入定量分析, 否则仅做定性分析. 排除标准: (1)肝脏其他肿瘤; (2)患者资料不全, 如仅有影像学资料; (3)患者年龄小于18岁; (4)重复报道病例或者数据不全文献(没有治疗手段或病理结果或病理结果没有肿瘤分级数据等认定为数据不全); (5)数据不相关或者无法获取全文; (6)文献类型为系统评价或者荟萃分析、评论、会议摘要等没有原始数据.
文献的筛选和资料提取: 检索结果使用文献管理软件(Endnote X9)进行, 具体过程见PRISMA流程图(图3). 数据提取包括: 研究者、发表年份、病例数、术前生化和影像结果、病理结果、治疗方式等.
最终纳入64篇文献进行系统分析, 共445名患者. 其中有60篇文献包括241名患者报道或者回顾了原发性HNENs患者, 男性: 女性 = 118:123. 文献报道的患者平均年龄50-55岁, 整体年龄范围在12-83岁.
5.2.1 原发性HNENs的特点: 纳入的60篇报原发性HNENs文献中, 总共241名患者. 大部分文献报道了HNENs的临床表现、肿瘤分布以及病理分级等, 我们进行总和, 分析结果如下: 46.6% HNENs患者表现为腹痛、腹胀或者腹部不适患者(103/221), 但有48.4%(107/221)患者无临床症状, 其他少数患者表现为黄疸、腹泻、皮疹、头晕等. 最常见体征为腹部发小包块, 部分病人有腹部压痛. 实验室检查, 仅有18.2%(38/209)患者可表现为轻度肝功能异常, 另有4%-12%患者可有肿瘤标志物的轻度升高, 如CA199、CA125、CEA等.
术前进行肝穿刺检查的有49.6%(58/117)患者, 且病理组织进行免疫组化染色阳性率最高的是NSE(44/55, 80%), Syn(168/211,79.6%)其次还有CgA(145/215,67.4%). 根据世界卫生组织及国际癌症研究机构最新的肿瘤病理分级[1], 纳入分析的158名患者, 其中G1、G2、G2分别有7%、42.4%、50.6%.
5.2.2 原发与转移性HNENs的比较: 我们纳入了三篇[2-4]比较原发与转移性HNENs的文献, 总共包括144名患者(原发47例, 转移97例). 从结果来看, 原发性HNENs女性患者(27.7%)明显少于转移性HNENs(51.5%). 两组是否有临床症状、术前检查是否有肿瘤标志物升高无明显差异. 转移组多发肿瘤的发生率(55.4%)明显高于原发组(12.8%), 并且原发性HNENs更多发生于肝右叶(64%), 而转移性肿瘤更多见于左右两叶均发生肿瘤(64.6%)(表1).
| 纳入研究 | 文献一 | 文献二 | 文献三 | 共计 | P值 | ||||
| 分组 | 原发 | 继发 | 原发 | 继发 | 原发 | 继发 | 原发 | 继发 | |
| 患者总数 | 4 | 30 | 35 | 35 | 8 | 32 | 47(32.6%) | 97 (67.4%) | |
| 性别(女) | 2 | 17 | 10 | 19 | 3 | 14 | 13(27.7%) | 50 (51.5%) | 0.007a |
| 平均年龄(范围) | 17-52 | 22-75 | 59.3 (30-77) | 59.6 (32-76) | |||||
| 有临床症状 | 3 | 20 | 6 | 15 | 9(75%) | 35 (56.6%) | 0.039a | ||
| 肿瘤标志物升高 | 1 | 11 | 1(25%) | 11 (36.7%) | 0.06 | ||||
| 肿瘤多发 | 0 | 12 | 5 | 24 | 5 (12.8%) | 36 (55.4%) | 0.001a | ||
| 肿瘤位置 | <0.001a | ||||||||
| 右叶 | 1 | 4 | 24 | 12 | 25 (64%) | 16 (24.6%) | |||
| 左叶 | 3 | 2 | 8 | 5 | 11 (28.2%) | 7 (10.8%) | |||
| 左右叶 | 0 | 24 | 3 | 18 | 3 (7.7%) | 42 (64.6%) | |||
| 病理分级 | 0.7 | ||||||||
| G1 | 1 | 3 | 1 | 4 | 1 | 3 | 3 (6.4%) | 10 (10.3%) | |
| G2 | 1 | 15 | 14 | 11 | 3 | 12 | 18 (38.3%) | 38 (39.2%) | |
| G3 | 2 | 12 | 17 | 15 | 4 | 17 | 23 (48.95) | 44 (45.4%) | |
| 免疫组化 | 0.02a | ||||||||
| Syn (+) | 4 | 15 | 8 | 29 | 12 (100%) | 44 (71%) | |||
| CgA (+) | 4 | 15 | 8 | 28 | 12 (100%) | 43 (69.4%) | |||
| 手术切除 | 4 | 15 | 35 | 35 | 7 | 11 | 46 (97.9%) | 61 (62.9%) | <0.001a |
两组肿瘤的病理分级结果显示, G3均为病例数最多(原发48.95%, 转移45.4%)且G1为最少(原发6.4%, 转移10.3%)两组都无显著差异. 免疫组织化学染色, 主要是Syn和CgA两个指标, 其阳性率在原发组分别为100%和71%, 在转移组为100%和69.4%. 最后我们还统计了两组手术切除率, 原发组100%显著高于转移组62.9%(表1).
5.2.3 转移性HNENs的原发部位分析: 我们将纳入的三篇文献[2-4]中转移性HNENs的原发部位进行了分析, 结果显示, 转移性HNENs主要来源于胰腺(33.7%), 且此为胃肠道(21.8%)和肺(15.8%), 也有不少患者无法明确其原发部位(12.9%). 其他少见的原发部位还包块胆囊或者胆总管、胸腺、乳腺、宫颈、甲状腺、食管和后腹膜(表2).
| 文献一 | 文献二 | 文献三 | 总计 | |
| 患者总数 | 34 | 35 | 32 | 101 |
| 胰腺 | 11 | 8 | 15 | 34 (33.7%) |
| 胃肠道 | 1 | 17 | 4 | 22 (21.8%) |
| 肺 | 4 | 3 | 9 | 16 (15.8%) |
| 不明 | 13 | 13 (12.9%) | ||
| 胆囊/胆总管 | 3 | 5 | 1 | 9 (9%) |
| 胸腺 | 1 | 1 (1%) | ||
| 乳腺 | 2 | 2 (2%) | ||
| 宫颈 | 1 | 1 (1%) | ||
| 甲状腺 | 1 | 1 (1%) | ||
| 食管 | 1 | 1 (1%) | ||
| 后腹膜 | 1 | 1 (1%) |
5.2.4 HNENs的预后: 我们仅纳入了一篇文献[5]对HNENs的预后做了详细分析, 该作者纳入60名患者, 并将其分为中高分化(G1G2)和低分化(G3)组, 对两组肿瘤进行分析发现, 不同病理分化的患者年龄、性别和采用的治疗措施没有明显差异, 但低分化组肿瘤直径显著大于中高分化组. 而对两组进行生存分析比较提示, 中高分化组中位生存期为79.3 mo, 而低分化组仅12 mo, 并证实G3是患者预后的独立危险因素. 同时作者对是否进行TACE的患者进行分组生存比较分析, 结果提示TACE是患者生存的保护因素.
NENs是一组能够分泌生物活性胺和多肽类激素的异质性肿瘤, 可发生于全身各个存在神经内分泌细胞的器官和组织, 主要发生于消化道或者胰腺, 原发于肝脏的NENs仅占所有NENs的0.3-0.4%[6-8]. 肝脏是NENs的第二好发转移处, 仅次于淋巴结[9], 因此HNENs大都为转移性, 但原发性和转移性的HNENs的临床症状和影像学表现等缺乏特异性, 因此两者难以区分, 且由于HNENs往往表现类似于肝脏的其他恶性肿瘤, 术前误诊率很高[10]. 了解HNENs的临床及肿瘤学特征, 对于更好的诊断和治疗有深刻意义, 为此我们对文献进行了系统性的回顾. 我们最终纳入了64篇文献, 共445名HNENs, 是至今病例数最多的报道.
HNENs曾经被认为是一种罕见疾病, 美国数据报道其发病率在5.25/10万, 而我国目前没有具体的流行病学数据显示准确的发病率, 但是近年来个案报道文献也在逐渐增加[11]. 据美国流行病学库数据显示, 49%NENs局限, 24%可有局部转移, 27%有远处转移; 欧洲数据库报道的的转移率可达44%-73%[12]. 张文书等[4]回顾了复旦大学附属中山医院十年的数据, 报道了35例原发性HNENs是目前最大样本量的论著, 但由此我们也可以推测, 原发性HNENs的发病率比预测可能更高. 但由于转移性和原发性HNENs往往难以区分, 不排除某些"假原发"报道. 但总的来说, 我们需要更加深入了解HNENs的特点以及特性, 减少误诊率.
HNENs没有特异性的临床表现, 诊断需要病理检查. 根据欧洲神经内分泌肿瘤学会(european neuroendocrine tumor society, ENETS)的指南共识[12], 对转移性HNENs的诊断主要依据病理检测结果确诊, 除非有原发肿瘤的组织学报告, 否则在计划治疗方案之前始终需要进行转移灶的组织学检查. 从我们的结果显示, 原发性HNENs的临床表现缺乏特异性. 患者男女比例差异不大(118:123), 平均年龄在50-55岁左右. 且48.4%患者无临床症状, 有症状的患者, 以腹痛、腹胀、腹部不适为主(46.6%). 术前检查仅有少部分患者有肿瘤标志物的轻度升高以及肝功能的轻度异常. 因此, 从临床症状很难对HNENs做出诊断, 其确诊需要穿刺或者切除的病理检查结果. 根据2010年WHO分类标准, NENs为G1期(有丝分裂指数<2/10HPF, Ki67阳性≤2%)、G2(有丝分裂指数在2-20/10HPF, Ki67阳性在3%-20%)和G3(有丝分裂指数>20/10HPF, Ki67指数>20%)[13,14]. 有我们的结果显示, 原发性HNENs的病理组织免疫组化染色Syn和CgA染色阳性率可达100%, 而转移性HNENs两者的阳性率分别为71%和69.4%. 但由于样本量偏小, 可能存在偏倚, 但是我们依然可以得出, Syn和CgA对于诊断HNENs有很高的特异性, 尤其是原发性HNENs.
HNENs的影像学表现对诊断有一定的指示作用[15-18]. 根据美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[9]推荐, 对于NENs肝转移患者可行多想CT或者MRI扫描进行评估, 具有诊断和指导价值. 从我们结果来看, 原发性HNENs往往为单一病灶, 且多见于肝右叶, 而转移性HNENs以多发病灶多见, 且往往分布于左、右肝. 影像学表现易与肝细胞癌和肝脏胆管细胞癌想混淆, 但近来多个研究[17,19-22]对其影像学表现进行比较分析后得出, NENs的CT结果往往显示为单个或者多个低密度影, 但增强CT表现, 动脉期不均匀强化或者环形强化明显, 静脉期持续强化, 与肝细胞癌的"快进快出"样强化或者胆管细胞癌的"渐进性"轻中度强化有所区别. 总的来说, 当患者术前影像学出现疑似恶性肿瘤征象, 但没有典型表现时, 要考虑到HNENs的可能, 提高准确诊断率.
HNENs的治疗方式以手术切除为主[2,14,16,23-25]. 根据ENETS的指南要求[12], 对于转移性HNENs高分化(G1/G2)病变, 不论起源部位建议积极手术, 且5年生存率60-80%, 而不进行肝转移切除患者5年生存率仅30%, 根据NCCN指南建议[9], 胃肠道转移性HNENs手术时, 科优先切除或者同时切除肝脏转移灶以避免肝周败血症风险. 而对于有肝脏广泛转移无法进行手术切除患者, 考虑多学科讨论治疗方案, 包括肝区域治疗、细胞减灭术或者全身治疗.
总的来说, 手术对于HNENs肝转移灶的好处是明确的. 虽然我们的结果显示, 原发性HNENs的切除率达到了97.9%, 而继发性HNENs切除率是62.9%, 但是实际切除率远不及于此. 这是因为, 我们纳入文献的标准是病理证实为HNENs的研究, 而且纳入的样本量偏少, 所以有明显偏倚. 而有研究提出, HNENs的实际手术切除率不到30%. 而有学者进行生存分析后发现, 手术切除后患者预后明显优于非手术患者, 但包括手术在内的综合治疗组患者生存显著优于单纯手术患者, 换句话说, 对于HNENs患者, 联合肝动脉栓塞、化疗以及手术的综合治疗是目前最佳的选择.
HNENs临床表现缺乏特异性, 误诊率高, 确诊需要病理学检查结果. 对于单发于肝右叶的病灶、联合影像学特征可能对HNENs有一定的提示作用. 目前的治疗方式, 依旧以手术切除为主, 但手术前后联合肝动脉栓塞、化疗等的综合治疗, 能提高患者手术切除率并明显提高患者预后. 需要更多的临床大样本研究以及循证医学证据来了解我国HNENs的精准发病率以及提高诊断率和患者预后.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 四川省
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编辑:王禹乔 电编:刘继红
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