修回日期: 2020-06-25
接受日期: 2020-07-15
在线出版日期: 2020-10-08
环状RNA(circular RNA, circRNA)是一类广泛表达于各种真核细胞, 具有高度稳定性、保守性和特异性的内源性闭合环状非编码RNA. 研究揭示, circRNA与心血管系统疾病、神经系统疾病、肿瘤等众多疾病的发生、发展过程密切相关. 越来越多的研究表明, circRNA在消化系统肿瘤的诊断、治疗中有着巨大的潜能, 有望成为该类疾病诊断的生物标志物和治疗药物研发的新靶点, 而这一方向已成为当前研究者们关注的热点. 在消化系统肿瘤的病理衍变过程中, circRNA主要以微小RNA"海绵"的形式发挥调控作用. 本文简单介绍了circRNA的生物学功能, 详细综述了circRNA在消化系统肿瘤中的研究进展, 展望了未来circRNA成为消化系统肿瘤预防、诊断和治疗新靶点的潜力.
核心提要: 本文综述了近年来环状RNA(circular RNA, circRNA)在消化系统恶性肿瘤如食管癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌中的研究进展, 展望了未来circRNA成为消化系统恶性肿瘤潜在的临床诊断标志物、预后评估及新型治疗药物研发靶点的广阔应用前景.
引文著录: 谭晓勇, 赵在林, 林芳, 罗茂. 环状RNA在消化系统肿瘤中的研究进展. 世界华人消化杂志 2020; 28(19): 951-958
Revised: June 25, 2020
Accepted: July 15, 2020
Published online: October 8, 2020
Circular RNAs (circRNAs), a class of endogenous closed-loop noncoding RNAs, are expressed widely in all kinds of eukaryotic cells and have the characteristics of stable structure, high conservation, cell specificity, and tissue specificity. Several studies have revealed that circRNAs are closely related to the occurrence and development of cardiovascular system diseases, nervous system diseases, tumors, and other diseases. Recently, more and more studies have indicated that circRNAs have good clinical efficacy in the diagnosis and treatment of digestive system tumors, and they are expected to become biomarkers for early diagnosis and new therapeutic targets for the development of novel anticancer drugs. Therefore, it has become a hot topic of the current and future development direction in clinical research. circRNAs play a dual role in the pathological evolution of digestive system tumors, wherein they acting as miRNA sponges could play significant roles in carcinogenesis and anticarcinogenesis. This paper reviews the biological characteristics of circRNAs, summarizes the research progress of circRNAs in digestive system tumors, and discusses the potential use of circRNAs as targets for prevention, diagnosis, and treatment of digestive system tumors in the future.
- Citation: Tan XY, Zhao ZL, Lin F, Luo M. Role of circular RNAs in digestive system tumors. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2020; 28(19): 951-958
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v28/i19/951.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v28.i19.951
环状RNA (circular RNA, circRNA)是一类由5'末端帽子结构和3'末端poly(A)尾巴以共价键形式结合而成的高度保守的闭合环状非编码RNA, 1976年, circRNA首次被发现表达于植物病毒中[1]. 目前, circRNA的形成机制尚不明确, 主要有以下几种理论: (1)外显子跳读; (2)内含子配对驱动环化; (3)内含子套索及剪接驱动环化; (4)RNA结合蛋白驱动环化. 根据来源及构成序列不同circRNA分为3类: 外显子circRNA (exonic circRNA, ecircRNA)、内含子circRNA (intronic circRNA, ciRNAs)及由外显子和内含子共同形成的circRNA (exon-intron circRNA, ElciRNA), 其中, ecircRNA主要存在于细胞质中, 而EIciRNA和ciRNA主要表达于细胞核中. 越来多的研究表明, circRNA具有微小RNA (microRNA, miRNA)"海绵"、RNA结合蛋白及核转录调节等功能. 作为一种特殊的"中间体", circRNA在诸如心血管系统疾病[2]、神经系统疾病[3]、椎间盘退变[4]和肿瘤[5]等众多疾病的发生和发展过程中扮演着十分重要的角色. 有研究者提出circRNA可作为较为理想的诊断肿瘤的分子标志物, 通过敲除或者过表达细胞中的circRNA, 调控其下游靶基因的表达, 从而达到预防、治疗肿瘤性疾病发生的目的.
随着我国社会经济的不断发展, 人们生活水平不断提高, 生活习惯、饮食结构逐步改变, 我国居民的疾病谱亦发生了明显的变化. 近年来, 我国食管癌(esophageal cancer, EC)、胃癌(gastric carcinoma, GC)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发病率和死亡率均逐步上升至我国恶性肿瘤的前5位. 消化系统肿瘤俨然已成为危害我国人民生命健康最主要的疾病之一. 因此, 探索消化系统肿瘤的病理发生机制以及其中的分子调控网络、信号通路, 进而研发新型诊断、预防和治疗消化系统肿瘤的药物已成为公共卫生最重要的任务之一. 越来越多的证据表明, circRNA能通过吸附、结合消化系统组织细胞内多种miRNA, 抑制miRNA对下游靶基因的调控作用, 进而直接参与调控消化系统肿瘤的病理发生过程[6]. 本文综述了circRNA的特点及功能, 详细介绍了circRNA在消化系统肿瘤中的研究进展, 揭示了circRNA参与调控消化系统肿瘤发生、发展的分子调控机制, 展望了circRNA作为消化系统恶性肿瘤潜在的临床诊断标志物、预后评估及新型治疗药物研发靶点的广阔应用前景.
作为内源性竞争RNA, circRNA包含多个miRNA结合位点, 能通过吸附、结合游离miRNA, 抑制miRNA与其靶mRNA结合, 阻断miRNA对靶基因的调控作用, 从而改变靶基因的表达水平, 这种功能称为"miRNA海绵", 研究发现, 小脑变性相关蛋白-1反义转录物(circular RNA sponge for miR-7, ciRS-7)含有70多个miR-7结合位点, 能通过调控miR-7/miR-671/ciRS-7轴在肿瘤等疾病中发挥重要作用[6]. Yang等[7]研究发现circ-Foxo3作为8个miRNA的海绵, 含有25个miRNA结合位点, 能通过调控miRNA靶基因表达, 抑制癌细胞增殖、浸润和肿瘤生长. 然而, 关于circRNA的miRNA海绵作用一直争论不断. 如Jeck等[8]研究表明哺乳动物细胞中的circRNA很少含有一个miRNA的10个以上结合位点, 多数外显子circRNA亦含有少量的miRNA结合位点. 同时, Guo等[9]认为circRNA丰度低, 长度小, 起不了miRNA海绵的作用. 因此, circRNA是否是真核细胞生物miRNA活性的调节者, 以及circRNA、miRNA和ceRNA构成的分子网络是如何调节细胞内稳态的, 还有待于进一步深入研究.
表达于细胞核内的ElciRNA和ciRNA可作为基因表达的调控因子广泛参与机体的转录调控, 在人体众多生命活动中发挥着重要的作用. Li等[10]研究揭示, circEIF3J和circPAIP2可能通过U1小核糖核蛋白颗粒和EIciRNA之间特异的RNA-RNA相互作用显著提高其亲本基因的聚合酶Ⅱ的转录效率. ciRNA作为circRNA的一种亚型, 含有很少的miRNAs结合位点, 广泛表达于细胞核内, 参与基因表达的调控. 如ci-ankrd52和ci-sirt7等ciRNA分子作为聚合酶Ⅱ的调节因子, 在其亲本基因的高效转录中发挥重要作用[11]. 研究表明, circRNA能通过与pre-mRNA的剪接位点竞争性结合来调节线性剪接. 如甘露聚糖结合凝集素蛋白可以直接与circMbl结合并促进circMbl的生成, 竞争性抑制经典剪接[12]. 与经典剪接产生线性转录不同, ecircRNA主要由同源结构域相互作用蛋白激酶2/3的外显子通过"选择性"剪接而来, 而ecircRNA的环化将抑制正常的蛋白编码和转录过程[13].
研究表明, 部分circRNA作为蛋白质海绵, 含有一个或多个RNA结合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)结合位点, 可与RBPs结合形成RNA蛋白复合体进而影响机体基因表达水平. 如Hansen[14]等研究发现, ciRS-7广泛表达于人和小鼠大脑细胞中, 能以miR-7依赖的方式与AGO蛋白高度结合, 进而抑制miR-7的活性, 上调miR-7靶基因的表达. Du等[15]研究发现由Foxo3基因编码的circ-Foxo3能与细胞周期蛋白依赖性激酶2 (cyclin dependent kinase 2, CDK2)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1 (cyclin-dependent kinase inhibitor 1, p21)等5种蛋白结合, 而异常表达的circ-Foxo3能与CDK2和p21结合形成circ-Foxo3-p21-CDK2三元复合物, 抑制肿瘤细胞增殖, 阻断肿瘤细胞周期衍变进程.
传统观念认为, 蛋白质是先由DNA转录成线性mRNA, 然后在mRNA的基础上翻译而来. 但近几年来, 越来越多的研究表明, 作为单链闭合环状的circRNA也具备翻译蛋白质的功能. 2014年, AbouHaidar等[16]研究发现共价闭合circRNA含有核糖进入位点, 并通过两个或三个完全重叠的开放阅读框被真核细胞核糖体直接翻译. 目前, circ-ZNF609[17]、circMbl[18]、circ-FBXW7[19]和circ-SHPRH[20]等4种circRNA已被证实具有翻译蛋白质的功能. Yang等[21]研究揭示, N6甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A)能直接参与启动circRNA的翻译, 而热休克条件下m6A启动的circRNA翻译显著增强, 表明circRNA编码的蛋白质在机体内环境改变的情况下, 可能发挥着保护机体的重要作用. 众多研究表明, circRNA翻译蛋白质的功能在肿瘤细胞中可能普遍存在, 而研究这其中的具体分子机制和调控网络将拓展人类转录基因的编码领域, 为今后的circRNA研究提供新的方向.
越来越多的研究表明, circRNA广泛参与细胞增殖、凋亡和自噬, 与消化系统肿瘤的病理过程密切相关, 有望成为此类疾病诊断的生物标记物和治疗药物研发的新靶点(表1总结了circRNA与消化系统肿瘤关系的详细信息).
| circRNA | 肿瘤类型 | 表达情况 | 信号通路 | 功能 | Ref. |
| cir-ITCH | ESCC | 下调 | cir-ITCH-miR-7/miR-17/miR-214-ITCH-Wnt | 降低ESCC细胞活力和增殖能力 | Yang等[21] |
| CRC | 下调 | cir-ITCH-Wnt | 抗肿瘤 | Huang等[35] | |
| HCC | 下调 | - | 抑制HCC发生, 增加HCC患者存活率 | Guo等[51] | |
| hsa_circ_0067934 | ESCC | 上调 | - | 促进ESCC细胞增殖和迁移 | Xia等[23] |
| circPVT1 | GC | 上调 | circPVT1-miR-125-E2F2 | 影响GC细胞增殖 | Chen等[27] |
| ciRS-7 (CDR1as) | GC | 上调 | ciRS-7-miR-7-PTEN/PI3K/AKT | 产生更具侵略性的致癌表型 | Pan等[28] |
| CRC | 上调 | ciRS-7-miR-7-EGFR/RAF1/MAPK | 肿瘤患者生存率的独立影响因素 | Weng等[36] | |
| HCC | 上调 | ciRS-7-miR-7-EGFR or PI3K/AKT/mTOR | 肝脏微血管浸润的独立影响因素, 促进HCC细胞增殖 | Yang等[44] | |
| hsa_circ_0001895 | GC | 下调 | - | 影响GC细胞分化、浸润 | Shao等[29] |
| circLARP4 | GC | 下调 | circLARP4-miR-424-LATS1-YAP | 抑制GC细胞增殖、浸润, 与肿瘤大小、淋巴转移有关 | Zhang等[30] |
| hsa_circ_0000745 | GC | 下调 | hsa_circ_0000745-miRNAs | 影响肿瘤分化 | Huang等[31] |
| hsa_circ_000984 | CRC | 上调 | hsa_circ_000984-miR-106bCDK6 | 促进CRC细胞增殖、迁移、浸润和肿瘤形成 | Xu等[38] |
| hsa_circ_001569 | CRC | 上调 | hsa_circ_001569-miR-145-E2F5/BAG4/FMNL2 | 促进CRC细胞增殖和浸润 | Xie等[39] |
| circCCDC66 | CRC | 上调 | circCCDC66-miRNAs-oncogenes | 促进CRC细胞增殖、迁移和浸润 | Hsiao等[40] |
| circHIPK3 | CRC | 上调 | c-Myb-circHIPK3-miR-7-FAK,IGF1R, EGFR, YY1 | 促进CRC细胞转移 | Zeng等[37] |
| circMTO1 | HCC | 下调 | circMTO1-miR-9-p21 | 抑制HCC细胞增殖和浸润 | Han等[45] |
| hsa_circ_0004018 | HCC | 下调 | hsa_circ_0004018-miR-30e-5p/miR-626-MYC | 与HCC细胞分化、分期密切相关 | Fu等[46] |
| circZKSCAN1 | HCC | 下调 | circZKSCAN1-miRNA-Mrna | 抑制HCC细胞生长、迁移和浸润 | Yao等[47] |
| cSMARCA5 | HCC | 下调 | cSMARCA5-miR-17-3p/miR-181b-5p-TIMP3 | 抑制HCC细胞增殖、迁移 | Yu等[48] |
| circRNA_100338 | HCC | 上调 | circRNA_100338-miR-141-3p | 影响合并乙肝患者的HCC转移 | Huang等[49] |
| circARSP91 | HCC | 下调 | AR-ADAR1-CircARSP91 | 抑制肿瘤生长 | Shi等[50] |
| hsa-circRNA-0007334 | PC | 上调 | hsa-miR-144-3p/hsa-miR-577-MMP7/COL1A1 | 促进癌细胞的侵袭作用 | Yang等[52] |
| hsa-circ-0000977 | PC | 上调 | hsa-miR-874-3p-PLK1 | 促进PC的发生和发展 | Huang等[53] |
研究表明, EC已成为世界上最常见的六大恶性肿瘤之一, 是一类发生于食管上皮组织细胞的恶性肿瘤, EC的早期发生隐匿, 发生到中晚期后存在预后效果差、死亡率高等问题, 因此, 探寻特异性的早期诊断分子标记物以及研发后期治疗药物对降低EC患者的发生率和死亡率具有重大意义. Li等[22]利用RT-qPCR技术对我国684例食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)患者癌细胞中的circRNA进行定量分析发现, 与邻近非肿瘤细胞相比, ESCC细胞中cir-ITCH的表达水平显著降低, 进一步研究发现, cir-ITCH能作为miR-7、miR-17和miR-214的海绵, 显著上调atrophin 1相互作用蛋白4 (atrophin 1 interacting protein 4, ITCH)的表达, 促进磷酸化Dvl2的泛素化和降解, 通过抑制Wnt/β-catenin途径, 抑制ESCC细胞的增殖, 在EC的发生过程中扮演着重要角色. 相反, Xia等[23]研究证实, hsa-circ-0067934能促进ESCC细胞的增殖和迁移. 此外, circRNA已被证实与EC的放疗抵抗密切相关. 如Su等[24]研究揭示, 人EC耐药细胞株KYSE-150R中57个circRNA表达显著上调, 而17个circRNA表达显著下调, 进一步研究发现circRNA可通过影响Wnt信号通路来调节癌细胞放疗敏感性. 最近, Sun等[25]利用RNA测序和生物信息学分析技术已探明EC细胞中circRNA表达谱, 证实了circRNA广泛参与EC细胞的代谢、凋亡、增殖和迁移. Niu等[26]通过荟萃分析技术对4篇circRNA与EC相互关系的研究进行分析发现, circRNA在EC患者与健康人鉴别诊断中具有较高的诊断价值, 提出, 它们可能成为EC诊断的潜在临床生物标志物.
GC是一种起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤, 在全球癌症发病率中高居第五位, 是癌症患者死亡的三大原因之一. 近几年来, 我国每年有近40万人确诊为GC患者, 而死亡人数约30万人. 研究发现, 早期诊治的GC患者, 5年生存率超过90%. 因此, 寻找有效的早期诊断方法对于提高GC患者的生活质量、诊断率和生存率至关重要. 而circRNA与GC的相互关系则成为最新的研究焦点. Chen等[27]研究揭示, GC细胞中存在大量异常表达的circRNA, circPVT1在GC细胞中的表达水平显著提高; circPVT1能通过充当miR-125家族成员的海绵促进GC细胞增殖. Pan等[28]通过检测102个原发性GC组织细胞和癌旁组织细胞中ciRS-7的表达水平发现, ciRS-7在GC细胞中的表达水平显著上调, 而多因素生存分析显示ciRS-7可能是影响总生存率的独立危险因素; 进一步研究证实, ciRS-7作为miR-7的海绵, 能通过拮抗miR-7介导的PTEN/PI3K/AKT通路, 阻断miR-7诱导的MGC-803和HGC-27细胞的肿瘤抑制, 产生更具侵袭性的致癌表型, 提示ciRS-7可作为GC预后的生物学标志物和一个有前途的治疗靶点. 同样的, 三项独立研究揭示, 与邻近的非癌组织相比, GC组织中hsa-u-circh-0001895[29]、circLARP4[30]和hsa-u-circh-0000745[31]的表达水平均显著下调. Zhang等[30]研究证明, circLARP4主要位于GC细胞的胞浆中, 表达水平显著下调, 能通过调控miR-424靶基因大肿瘤抑制基因的表达抑制GC细胞的增殖和侵袭. 最新研究揭示, hsa-u-circh-0000745与GC细胞分化和TNM分期密切相关, 结合癌胚抗原的表达, GC患者血浆中hsa-circ-u0000745的表达水平可能成为诊断GC较有希望的指标[31]. 而Zhang等[32]建立四个圆环的分类模型可以预测根治术后Ⅲ期GC的早期复发, 与传统TNM分期相结合, 可进一步提高其准确性. 总之, circRNA在GC发生过程中起着重要作用, 是临床GC早期诊断、预后评估的潜在生物标志物. 此外, circRNA表达的组织特异性结合常用的生物标志物可能有助于提高GC筛查的敏感性和特异性. 谢富佳等[33]利用基因芯片技术查明GC相关circRNA表达谱, 发现与正常人相比, GC患者血浆中566种circRNA存在差异表达, 其中68种circRNA表达水平差异超过2倍; 进一步研究表明, hsacirc0033634通过circ-0033634/miR-331-3p/RAS-ERK调控网络促进GC细胞增殖, 并增强GC细胞的迁移和侵袭能力, 在肿瘤发生发展过程中发挥正性调控作用. 潘志宏等[34]利用Stata 15.0软件荟萃学分析发现circRNA在GC的诊断中表现出较高的效率.
越来越来的研究表明, 在CRC的发生发展过程中, circRNA既可作为抑癌基因, 又可作为癌基因. Huang等[35]利用PCR技术, 分析了45例CRC和配对癌旁组织中cir-ITCH表达水平与CRC发生的关系. 研究发现, 与癌周组织相比, CRC细胞中cir-ITCH的表达水平明显下调; 后续研究表明, cir-ITCH可以增加ITCH的表达水平, 而这与抑制Wnt/β-catenin途径密切相关. Weng等[36]研究表明, 多变量生存分析显示ciRS-7是影响总生存率的独立危险因素, 而与匹配的正常粘膜相比, CRC组织细胞中ciRS-7显著上调, 其过度表达与患者生存率低呈正相关; 进一步研究显示, ciRS-7在HCT116和HT29细胞中的过表达能显著下调miR-7的表达, 随后激活表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和RAF1癌基因, 从而导致更具侵袭性的致癌表型产生. 最新研究显示, circHIPK3在结肠癌组织细胞中显著上调, 过表达的circHIPK3能促进CRC细胞的增殖、迁移、侵袭和诱导凋亡, 促进CRC的生长和体内转移; 这一作用可能与circHIPK3高表达促进miR-7靶向癌基因EGFR等表达水平显等著上调; 有效地逆转miR-7诱导的CRC细胞恶性表型的衰减. 提出, 通过敲除circHIPK3基因抑制c-Myb/circHIPK3/miR-7轴可能是治疗CRC患者很有希望的治疗方法[37]. 在CRC的发生过程中, 还有其他几种可作为癌基因的circRNA, 如hsa-circ-000984[38]、hsa-circ-001569[39]和circCCDC66[40], 一方面, 它们能促进CRC细胞的增殖、侵袭, 和转移; 另一方面, 它们通过circRNA/miRNA/靶基因轴或直接调控癌基因亚群发挥功能. Li等[41]研究表明, 大肠癌组织中有48个circRNA存在差异表达, 其中上调的394个, 下调的54个, 进一步研究显示, circDDX17在CRC组织中表达明显下调. 体外实验表明, 沉默circDDX17能促进大肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭和抑制凋亡. Tian等[42]研究表明, hsa-circ-0004585在大肠癌患者组织和外周血中的表达均显著上调, 并且hsa-circu-0004585与肿瘤大小呈正相关, 提示hsa-circu-0004585在大肠癌的发生、转移中扮演着重要的作用.
HCC是肝脏中最常见的恶性肿瘤, 具有高复发率、高转移率和高致死率等特点. 目前, 早期HCC主要以外科手术切除或肝移植治疗为主, 生存率为70%, 然而, 到临床就诊的患者多数已发展成为中晚期HCC, 已发生血行转移, 治疗效果和预后极差. 因此, 寻找新的HCC早期特异性的筛查、诊断标志物对提高HCC治愈率显得尤为迫切. 近年来, 许多miRNAs被发现与HCC的发生密切相关[43]. 虽然circRNA在HCC中的具体功能和调控机制尚不清楚, 但越来越多的证据表明circRNA参与了HCC的发生发展. ciRS-7是迄今为止最为人所熟知的circRNA, 作为miR-7的海绵ciRS-7在HCC中高表达, 与肝微血管侵犯、甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)水平及年龄的增长密切相关. 同样的, Yang等[44]研究证明, ciRS-7可通过抑制miR-7的表达靶向调控EGFR在HCC细胞中的表达, 发挥其致癌的功能. 研究表明, circMTO1在HCC细胞中显著下调, circMTO1能充当癌基因miR-9的海绵, 促进p21的表达来抑制HCC的进展. 肝细胞癌组织中低水平的circMTO1表达可能是患者生存期缩短的预后预测因子[45]. 同样, Fu等[46]研究表明hsa_circ_0004018在HCC细胞中的表达亦明显减少, hsa_circ_0004018的低表达与AFP水平、HCC直径、分化程度、巴塞罗那临床HCC分期、TNM分期密切相关, 更重要的是, hsa-circ-0004018在从慢性肝炎、肝硬化到HCC的各种慢性肝病中显示出阶段特异性表达的特征, 提示, hsa_circ_0004018在HCC细胞的转移和致癌作用中扮演着重要的角色. Yao等[47]研究表明ZKSCAN1基因及其相关的circRNA通过不同的下游信号途径抑制HCC细胞的生长、迁移和侵袭. 最新研究表明, circRNA-cSMARCA5能通过刺激miR-17-3p和miR-181b-5p的表达, 显著上调金属蛋白酶组织抑制因子的表达, 抑制HCC细胞的增殖和迁移, 进而抑制HCC的发生; 在HCC中cSMARCA5表达的下调与HCC的侵袭性密切相关, 它可能是HCC患者肝切除术后总生存率和无复发生存率的独立危险因素[48]. Huang等[49]研究表明HCC细胞中高表达的circRNA_100338与HCC合并乙型肝炎患者的低累积生存率和高转移率密切相关, 同时证实雄激素受体(androgen receptor, AR)能通过显著上调RNA依赖性腺嘌呤脱氨酶(adenosine deaminase acting on RNA 1, ADAR1)的表达, 进而抑制circRNA的表达. Shi等[50]研究表明AR可以通过上调ADAR1 p110抑制hsacirc0085154的表达, ADAR1的异常高表达与HCC的AR呈正相关; 提示, ADAR1的表达可以有效预测HCC患者的预后. Guo等[51]利用流行病学随访研究调查分析高表达的circ-ITCH与HCC患者的生存率呈正相关.
Yang等[52]利用RNA测序技术分析了10个胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)组织及其相邻非肿瘤组织中circRNA的表达谱, 发现278个circRNA在PDAC组织中差异表达. 其中, hsa-circRNA-0007334显著上调, 可作为一种竞争性内源性RNA竞争性吸附hsa-miR-144-3p和hsa-miR-577调节PDAC中基质金属肽酶7和胶原Ⅰ型α1链的表达和功能. Huang等[53]利用高通量微阵列分析发现hsa-circ-0000977在胰腺癌(pancreatic carcinoma, PC)组织中显著上调, 并利用qRT-PCR技术对这一发现进行了验证, 进一步研究发现沉默hsa-circ-0000977能通过与hsa-miR-874-3p相互作用抑制Polo样激酶1蛋白(Polo-like kinase 1, PLK1)的表达, 进而抑制PC的进展, 提出对hsa-circ-0000977的深入研究可能成为未来PC诊断和治疗提供一个有希望的新思路. 黄文杰等[54]研究表明, circRNA NOL10在PC组织中异常高表达, 并且circRNA NOL10表达高的患者预后均较差, 进一步研究揭示, circRNA NOL10可以通过"海绵效应"吸附miR-874-3p引起PLK1表达水平升高并促进PC的生长. 张水生等[55]研究揭示Hsacirc0007564在PC患者的外周血中高表达, 可作为一个新的诊断标志物用于PC的诊断及鉴别, 同时证实在PC患者中, hsacirc0007564的高表达是预后不良的独立影响因素.
circRNA曾被认为是基因转录过程中的副产物, 为深入探索circRNA的潜在功能, 研究者在不同的细胞类型和组织中进行了大量的研究, 诸如cRNA_finder, CIRCexplorer, find_circ, UROBORUS, KNIFE, CIRI, MapSplice, segemehl和NCLscan等circRNA研究工具应运而生. 目前, circRNA已被证实具有调节转录、剪接、充当miRNA海绵、与RBPs相互作用、翻译蛋白质等多种生物学功能, 广泛参与人体多种疾病尤其是肿瘤性疾病的发生发展过程. 随着越来越多消化系统肿瘤相关circRNA的发现, circRNA已成为消化系统肿瘤诊断、治疗的一个新靶点研究的突破口, 越来越多的研究表明, 消化系统组织细胞中异常表达的circRNA与肿瘤细胞的增殖、迁移、分化、浸润密切相关. circRNA可作为促癌或抑癌基因在消化系统肿瘤的发生、发展以及转归过程中发挥十分重要的作用. 众多研究表明, circRNA能在消化系统肿瘤患者组织细胞中差异表达, 而在外周血中稳定并持续表达, 有望成为消化系统肿瘤性疾病诊断、治疗的新一代生物分子标志物. 因circRNA的非侵入性、结构稳定性、组织特异性和发育阶段特异性, 在未来消化系统肿瘤的综合治疗中circRNA有望替代传统的生化指标来指导临床医生制定治疗方案.
尽管circRNA参与调控消化系统肿瘤性疾病发生发展过程的分子作用机制及信号通路研究已取得较大进步, 然而circRNA最终发展成为临床上有效的诊断、治疗消化系统肿瘤性疾病的生物标志物还存在许多困难, 其主要原因是, 单个circRNA的表达还不能作为特定消化系统肿瘤的生物标志物, 因为单个circRNA的异常表达不仅与多种类型的消化系统肿瘤有关, 还参与对其他系统的肿瘤或疾病的调控; 并且, 部分circRNA在不同的肿瘤性疾病中存在相反的表达情况. 同时, 单个消化系统肿瘤中存在多个异常表达的circRNA, 而具体选择哪一个circRNA作为肿瘤的生物标记物有待进一步深入研究. 因此, 只有全面深入地挖掘消化系统肿瘤中circRNA的表达情况, 找出某种消化系统肿瘤中特异性表达的circRNA才能给临床医生提供更可靠的参考依据.
综上所述, circRNA与消化系统肿瘤相互关系的研究拓展了当前研究的视野, 增加了消化系统肿瘤分子调控机制研究的复杂性. circRNA为解释消化系统肿瘤发病机制提供了新的可能性, 深入了解circRNA在消化系统肿瘤中的作用, 无疑将为消化系统肿瘤的发病机理提供有益的见解, 并产生新的假说, 最终可能在临床应用上取得突破.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 四川省
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科学编辑:张晗 制作编辑:刘继红
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