文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2019. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2019-03-08; 27(5): 336-340
在线出版日期: 2019-03-08. doi: 10.11569/wcjd.v27.i5.336
调节Th17/Treg细胞平衡的因素及其对炎症性肠病的影响
王凯强, 温红珠, 吴清远, 郑沁薇, 王孟然, 苑致维, 杨丹, 郝微微
王凯强, 郑沁薇, 王孟然, 苑致维, 杨丹, 郝微微, 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院消化内科 上海市 200437
王凯强, 研究生, 主要从事消化系统疾病中炎症性肠病的实验研究.
温红珠, 吴清远, 郝微微, 上海市中医药研究院脾胃病研究所 上海市 200032
ORCID number: 郑沁薇 (0000-0001-6648-9847); 郝微微 (0000-0001-9619-402X).
基金项目: 国家自然科学基金项目, Nos. 81874450, 81403362, 81703986; 中医药适宜技术社区提升项目(上海市虹口区"国医强优"三年行动计划); "治未病"预防保健服务人员培训现状和体系研究(上海市三年行动计划"治未病"项目子项目).
作者贡献分布: 文本综述由王凯强撰写; 温红珠与郝微微共同指导; 选题由郝微微与温红珠共同完成; 文献收集由郑沁薇、吴清远、王孟然、苑致维及杨丹共同完成; 郝微微审校.
通讯作者: 郝微微, 教授, 主任医师, 200437, 上海市虹口区甘河路110号, 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院消化内科. hao2364@hotmail.com
收稿日期: 2018-10-02
修回日期: 2018-11-02
接受日期: 2018-11-29
在线出版日期: 2019-03-08

在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)中, 自身免疫由辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)细胞驱动并被调节性T细胞(regulatory cells, Tregs)抑制, 因此重塑Th17/Treg细胞的平衡对于治疗IBD至关重要. 有许多因素参与影响了Th17/Treg平衡, 其中包括TCR信号, 共刺激信号, 细胞因子信号, 代谢水平, 微生物群等. 下面, 本文将讲述它们在调节Th17/Treg平衡中的作用以及对IBD的影响.

关键词: 辅助性; T细胞17; 调节性T细胞; 平衡; 炎症性肠病

核心提要: 在近几年的实验研究中有大量证据表明炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)与辅助性T细胞17(T-helper cell 17, Th17)/调节性T细胞(regulatory cells, Tregs)平衡受损有关, 且近来的动物模型中人们发现了各种新颖的分子有利于重新塑造Th17/Treg的平衡. 本文就将从它们在调节Th17/Treg平衡中的作用以及对IBD的影响进行论述.
引文著录: 王凯强, 温红珠, 吴清远, 郑沁薇, 王孟然, 苑致维, 杨丹, 郝微微. 调节Th17/Treg细胞平衡的因素及其对炎症性肠病的影响. 世界华人消化杂志 2019; 27(5): 336-340
Factors involved in balance of Th17/Treg cells: Clinical implications in inflammatory bowel disease
Kai-Qiang Wang, Hong-Zhu Wen, Qing-Yuan Wu, Qin-Wei Zheng, Meng-Wan Wang, Zhi-Wei Wan, Dan Yang, Wei-Wei Hao
Kai-Qiang Wang, Qin-Wei Zheng, Meng-Wan Wang, Zhi-Wei Wan, Dan Yang, Wei-Wei Hao, Department of Gastroenterology, Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China
Hong-Zhu Wen, Qing-Yuan Wu, Wei-Wei Hao, Research Institute of Spleen and Stomach Diseases, Shanghai Institute of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81874450, No. 81403362, and No. 81703986; Community Promotion Project on Traditional Chinese Medicine Appropriate Technology (Three-year Plan for Improvement of Traditional Chinese Medicine in Hongkou District of Shanghai); Current Situation and Systematic Research on Training of Preventive Health Care Service Personnel (Subproject of Three-year Plan for Preventive Treatment of Diseases in Shanghai).
Corresponding author: Wei-Wei Hao, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 110 Ganhe Road, Hongkou District, Shanghai 200437, China. hao2364@hotmail.com
Received: October 2, 2018
Revised: November 2, 2018
Accepted: November 29, 2018
Published online: March 8, 2019

T-helper 17 (Th17) cells promote tissue inflammation and T-regulatory (Treg) cells inhibit autoimmunity in inflammatory bowel disease (IBD). Thus, the balance between Th17 and Treg cells is crucial. Many factors that influence the generation and maintenance of these cells are also important for appropriate regulation of the Th17/Treg balance; these include TCR signals, costimulatory signals, cytokine signals, Foxp3 stability, metabolic processes, and the microbiota. This article will focus on what we know about these factors, their roles in regulating the Th17/Treg balance, and their clinical implications in IBD.

Key Words: T-helper 17; T-regulatory; Balance; Inflammatory bowel disease
0 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组病因及发病机制尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症, 主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(crohn's disease, CD)[1]; 其病因可能包括环境、感染、免疫和遗传因素等. 近年来的研究发现肠黏膜免疫系统异常反应在炎症性肠病的发生、发展、转归过程中发挥着重要的作用, 其中辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)/调节性T细胞(regulatory cells, Tregs)失衡与IBD密切相关已经大量研究证实; 而影响Th17/Treg平衡的因素主要包括以下5个方面: T细胞受体信号、共刺激信号、细胞因子信号、代谢水平和肠道菌群. 本文将结合近年来的研究热点, 对上述5个因素及其对IBD的影响进行概述.

1 Th17/Treg平衡

Th17细胞和Treg细胞均为CD4+T细胞的重要亚群. 初始CD4+T淋巴细胞接受抗原信号的刺激, 在共刺激信号以及共刺激分子的共同作用下被活化, 在不同的条件下分化为不同的T淋巴细胞, 包括传统的Th1、Th2型效应细胞和辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)、调节性T细胞(regulatory cells, Tregs). 胸腺来源的Treg细胞称为tTreg细胞, 而外周组织中由抗原刺激T细胞分化出来的Treg细胞称为pTreg细胞, 其分化依赖于TGF-β的参与[2]. 初始CD4+T细胞在TGF-β的诱导下分化为Treg细胞, 在TGF-β和IL-6或IL-21的共同作用下分化为Th17细胞, Th17细胞产生IL-17, IL-22和IL-23, 募集中性粒细胞, 并在感染部位促进炎症. 相反, Treg细胞在被同源抗原激活后发挥着负性免疫调节作用, 主要分泌IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子, 抑制多种免疫细胞的活性, 从而抑制免疫应答[3].

2 炎症性肠病中的Th17/Treg平衡

Thl7和Treg细胞在分化上相互联系, 在功能上相互抑制, 共同维持着机体免疫微环境的平衡, 一旦这种平衡被打破, 多种自身免疫性疾病包括IBD就随之发生[4]. Th17细胞是炎症性肠病的主要参与者, 研究发现, 与正常组织相比, IBD患者的肠黏膜中Th17细胞大量浸润, 并且由Th17细胞特异性分泌的细胞因子IL-17数量增加[5]. 而经流式细胞术分析显示, 在UC小鼠模型中, 小鼠外周血中同样出现了Thl7细胞数量的上升[6]. 与Th17细胞相反, Treg细胞除了具有抑制自身免疫性疾病发生的能力, 同时还具有控制肠道炎症的作用[7]. 在UC小鼠模型中, 小鼠外周血Treg细胞的数量下降[8], 而通过增加IL-10、TGF-β的分泌可以使小鼠腹泻症状得到显著改善[5], 故Treg细胞可能是通过调节IL-10、TGF-β以及其它抗炎因子的分泌来抑制肠道炎症级联和放大反应, 从而改善IBD的临床症状[9]. 相关的临床观察和动物实验显示Treg细胞及其抑制机制对抑制自发性肠道炎症至关重要[10,11], 因此Treg细胞缺陷可能是IBD发病机制的中心环节[12].

3 Th17/Treg细胞平衡的影响因素
3.1 T细胞受体信号

幼稚T细胞的激活需要接受来自T细胞受体(T cell receptor, TCR)的信号. 当TCR与共受体CD4或CD8一起结合抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC)表面上的肽-MHC复合物时, 会激活CD3链尾部于细胞质中的基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)[13], 之后通过一系列复杂的化学反应最终激活幼稚T细胞. 研究表明, 在Itk−/−细胞中衰减的TCR信号可以通过抑制Akt/mTOR途径将幼稚T淋巴细胞诱导优先分化为Treg细胞而非Th17细胞[14], 从而调节Th17/Treg平衡. 此外, 在对活动期UC患者体外黏膜T细胞的研究中发现, N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)可导致T细胞受体支链N-糖基化的增强, 从而抑制Th1/Th17免疫应答并减弱其细胞活性[15].

3.2 共刺激信号

共刺激分子是由参与适应性免疫的免疫细胞表面所表达的不同共刺激分子及其受体相互结合而产生的. 幼稚T细胞的激活和分化需要来自APC的共刺激信号. APC表面上的共刺激分子B7.1(CD80)和B7.2(CD86)与幼稚T细胞上的CD28结合. CD28的细胞质尾部含有信号分子的对接位点, 其中膜近端YMNM基序与PI3K结合, 远端PYAP基序与Grb2和Lck结合[16]. tTreg和pTreg细胞生成都需要共刺激信号. 多项研究表明, 缺乏CD28信号传导的小鼠Treg数量减少或者丧失了抑制活性[17,18], 从而导致自身免疫性疾病的发生. 然而, 有研究表明, 选择性共刺激调节剂阿巴西普(abatacept)对中重度CD和UC患者无明显作用[19]. 这可能与Treg细胞的抑制活性有关[20], 又或者阿巴西普未靶向的其他共刺激分子如OX40/OX40L可能在肠道炎症中发挥了重要作用[21].

3.3 细胞因子

细胞因子是细胞分泌的具有多重生物活性的、采用自分泌与旁分泌作用方式的小分子蛋白和多肽. 研究发现参与Th17/Treg平衡调节的细胞因子包括TGF-β、IL-6和IL23等[5,22]. TGF-β作用于初始CD4+T细胞诱导Th17和Treg细胞发育, 而IL-6则在后续细胞增殖分化中起着关键作用. IL-6通过磷酸化和激活STAT3, 诱导Th17细胞特异性基因, 驱动Th17细胞分化RORC、IL17和IL23R[22,23]. 另一方面, TGF-β和IL-2对于Treg细胞的分化是必需的, 同时IL-2信号传导也是维持Treg细胞稳态的重要因素. 有趣的是, 在IBD患者的肠道中, TGF-β高度产生但其介导的免疫抑制却明显受损. 研究者发现这与Smad7有关, Smad7是一种细胞内蛋白质, 可与TGF-β受体结合并抑制TGF-β1驱动的Smad依赖性信号传导. 有研究表明, 用特异性反义寡核苷酸沉默Smad7可恢复TGF-β1/Smad信号传导, 从而下调炎症细胞因子的产生并改善小鼠的实验性结肠炎[24]. 最新有关CD患者的研究显示, 其结肠组织中肿瘤抑制因子(cylindromatosis, CYLD)的剪接形式增加, 而sCYLD可介导Smad7的泛素化和核转位, 从而减少Treg细胞中TGF-β的信号传导[25]. 此外有研究发现STAT3可通过下调Foxp3中TGF-β表达抑制Treg细胞分化[26].

3.4 代谢途径

当T细胞被TCR及共刺激分子等信号激活后, 细胞代谢由静息状态下的分解代谢(异化作用)转变成为合成代谢(同化作用). 这主要是因为初始T细胞所需的能量仅用于维持自身代谢平衡, 而活化的效应T细胞则需要大量的能量及生物原料进行增殖分化, 形成新一代的子细胞. 静息状态下初始T细胞的无氧酵解代谢活性降低, 主要通过葡萄糖的有氧氧化或脂肪酸氧化来产生ATP[27,28]. 细胞一旦被激活后, 体积明显增大, 并且对葡萄糖的利用从原先的有氧氧化途径向糖酵解途径转变. 在这过程中, 一些细胞因子如IL-2和共刺激分子CD28可以引起PI3K介导的AKT通路的激活, 激活的AKT可以引起mTOR信号通路转导, 从而促进氨基酸和葡萄糖代谢[29]. 通过检测mTOR, 我们可以发现代谢重编程对T细胞分化和功能的影响. 当幼稚T细胞被激活时, mTOR会被激活并作为调节T细胞分化和功能的关键调节因子[30]. 研究发现在离体培养细胞和人类移植模型中, 雷帕霉素(一种mTOR抑制剂)可将Th17/Treg平衡转向Tregs[31]. 另一项实验发现AZD8055(一种mTOR抑制剂)能抑制UC小鼠的CD4+T、CD8+T细胞的增殖和Th1、Th17细胞的分化, 从而促进Treg细胞生成, 并通过调节T辅助细胞极化和增殖发挥抗炎作用[32]. 另一项研究亦发现mTOR抑制剂INK128可能通过调节骨髓来源的抑制性细胞来促进Treg细胞生成从而减弱DSS诱导的结肠炎[33].

3.5 肠道菌群

肠道微生物是指定植于肠道内各种微生物的组合, 近年来的研究表明菌群失调可能与IBD相关. 如在无菌饲养和使用抗生素的条件下, 肠道的Th17细胞显著降低[34]. 还有研究发现某些肠道菌群能驱动Th17/Treg细胞平衡的转化, 如分段丝状菌、脆弱拟杆菌等[35]. 分段丝状菌(SFB)可通过诱导肠道中Th17细胞的分化产生自身免疫性炎症[36,37]. 脆弱拟杆菌可通过释放多糖A(PSA), 可促进Foxp3+Treg细胞生成从而缓解实验性结肠炎症状[38]. 虽然肠道菌群如何在肠道中诱导Treg/Th17细胞分化的机制目前尚不明确, 但微生物代谢物在触发Treg细胞分化中的作用正变得越来越清晰[36]. 现认为肠道菌群所产生的短链脂肪酸Clostridales可诱导Treg细胞分化[37,39]. 有实验表明SCFAs(短链脂肪酸)的口服给药通过诱导G蛋白受体(GPR)15促进Treg细胞向结肠运输[40], 从而将Th17/Treg平衡倾向于Th17细胞.

4 结论

Th17/Treg失衡在IBD的发生发展中起着重要作用. Th17/Treg平衡主要受到TCR信号、共刺激信号、细胞因子信号、代谢水平和肠道菌群等因素的影响, 目前已有研究证实可通过调节这些影响因素, 进而恢复Th17/Treg失衡, 从而治疗IBD, 这些研究结果为IBD的治疗提供了新的方向. 但是目前研究多在动物模型层面, 未来需要开展更多高质量的临床研究进一步探讨调节Th17/Treg平衡影响因素治疗IBD的有效性及安全性.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 上海市

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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