基础研究
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世界华人消化杂志. 2019-10-08; 27(19): 1193-1200
在线出版日期: 2019-10-08. doi: 10.11569/wcjd.v27.i19.1193
TMPRSS4在胃癌中的表达及其与患者预后相关性: 基于Oncomie和Kaplan-Meier Plotter数据库分析
徐朝波, 陈正伟, 梅祎军
徐朝波, 陈正伟, 梅祎军, 丽水市人民医院胃肠外科 浙江省丽水市 323000
徐朝波, 住院医师, 主要从事胃肠肿瘤临床和基础研究工作.
作者贡献分布: 本课题由梅祎军设计; 研究过程由徐朝波操作完成; 数据分析由陈正伟完成; 本论文写作由徐朝波完成.
通讯作者: 梅祎军, 323000, 浙江省丽水市莲都区大众街15号, 丽水市人民医院胃肠外科. x53now@163.com
电话: 0578-2780150
收稿日期: 2019-08-22
修回日期: 2019-09-09
接受日期: 2019-09-18
在线出版日期: 2019-10-08

背景

胃癌(gastric cancer, GC)是癌症相关死亡的重要原因, 也是消化系统最为常见的肿瘤. 然而, GC预后相关因素并不完全清楚. 本文从生物信息角度探讨GC预后的分子标志物.

目的

探讨应用Oncomie和Kaplan-Meier Plotter数据平台分析跨膜丝氨酸蛋白酶4(transmembrane protease serines 4, TMPRSS4)在GC组织与正常胃组织中的差异表达及与患者生存期的关系.

方法

深入挖掘Oncomie和Kaplan-Meier Plotter数据平台中TMPRSS4基因表达与GC相关性数据集, 并应用在线分析软件比较癌组织和正常胃组织TMPRSS4基因mRNA表达水平是否存在差异. 绘制生存曲线比较TMPRSS4高低表达患者生存期是否存在差异, 探讨TMPRSS4作为GC患者预后分子标记物的可行性. 同时, 回顾性分析手术治疗的50例GC患者的临床资料, 采用免疫组织化学法检测50例患者癌组织中TMPRSS4蛋白的表达情况, 并分析TMPRSS4表达与患者临床特征是否存在相关性.

结果

Oncomine数据库中共收录了GC、乳腺癌等常见肿瘤组织与对应正常组织中TMPRSS4基因差别表达的相关数据集共185项, 其中存在差异表达10项, 有9项在肿瘤组织中高表达, 有1项在肿瘤组织中低表达. 通过聚类层次聚类分析显示, TMPRSS4基因在GC中呈现共表达的基因有LAMB3, LAD1, ANXA4等. TMPRSS4LAMB3, LAD1, ANXA4的共表达相关系数分别为0.57, 0.51和0.43. Oncomine数据库中, 有2项基因表达芯片数据关于TMPRSS4基因在GC组织与正常组织中差异表达的研究, 2项基因表达芯片结果均提示在GC组织中, TMPRSS4表达水平高于正常胃组织(P<0.05). Kaplan-Meier Plotter分析显示TMPRSS4高低表达组总中位生存时间分别为22.0 mo和32.6 mo, 高表达组显著低于低表达组(HR = 1.31, 95%CI: 1.09-1.57, P<0.05). 高低表达组中位无疾病进展生存时间分别为22.40 mo和13.87 mo, 高表达组显著低于低表达组(HR = 1.27, 95%CI: 1.03-1.58, P<0.05). 免疫组化显示TMPRSS4阳性表达与患者肿瘤是否侵犯血管存现相关性, TMPRSS4阳性患者肿瘤侵犯血管比显著高于阴性者(P<0.05).

结论

与正常胃组织比较, GC组织中TMPRSS4基因mRNA表达水平明显上调, 其高表达与患者的预后不良相关, 且高表达者肿瘤侵犯血管比例较高.

关键词: 胃癌; TMPRSS4基因; 表达谱芯片; Oncomine数据库; 生存期

核心提要: 本研究通过分析Oncomie和Kaplan-Meier Plotter等数据库, 采用生物信息学方法探讨TMPRSS4在胃癌(gastric cancer, GC)中的表达及其作为预后分子标志物的可信性. 同时采用免疫组化对生物信息分析结果进行证实. 研究结果提示TMPRSS4在GC中高表达并与GC患者预后不良有关, 可作为GC预后相关分子标志物.


引文著录: 徐朝波, 陈正伟, 梅祎军. TMPRSS4在胃癌中的表达及其与患者预后相关性: 基于Oncomie和Kaplan-Meier Plotter数据库分析. 世界华人消化杂志 2019; 27(19): 1193-1200
Association of TMPRSS4 expression with prognosis in gastric cancer based on data from Oncomine and Kaplan-Meier plotter databases
Chao-Bo Xu, Zheng-Wei Chen, Yi-Jun Mei
Chao-Bo Xu, Zheng-Wei Chen, Yi-Jun Mei, Department of Gastrointestinal Surgery, Lishui People's Hospital, Lishui 323000, Zhejiang Province, China
Corresponding author: Yi-Jun Mei, Department of Gastrointestinal Surgery, Lishui People's Hospital. No. 15, Dazhong Road, Liandu District, Lishui 323000, Zhejiang Province, China. x53now@163.com
Received: August 22, 2019
Revised: September 9, 2019
Accepted: September 18, 2019
Published online: October 8, 2019

BACKGROUND

Gastric cancer (GC) is one of the leading causes of cancer related death worldwide and the most frequently diagnosed malignancy of the digestive system. However, the factors related to GC prognosis are not clear yet. In this study, we investigated a potential biomarker for GC prognosis through bioinformatics analysis.

AIM

To investigate the transmembrane protease serine 4 (TMPRSS4) mRNA expression in GC through data mining of the Oncomine and Kaplan-Meier Plotter databases.

METHODS

TMPRSS4 gene expression in GC was investigated and compared between cancer and normal gastric tissues in the Oncomie and Kaplan-Meier Plotter data platforms. The survival curves were drawn to compare the survival time of patients with high and low expression of TMPRSS4, and to explore the feasibility of TMPRSS4 as a prognostic molecular marker in patients with GC. Meanwhile, the clinical data of 50 patients with GC treated by surgery were retrospectively analyzed. The expression of TMPRSS4 protein in these 50 patients with GC was examined by immunohistochemistry. The correlation between TMPRSS4 expression and clinical characteristics was analyzed.

RESULTS

The Oncomine database contained 185 datasets on the TMPRSS4 expression in GC, breast cancer, and other common cancer tissues and corresponding normal tissues. There are 10 datasets on differentially expressed TMPRSS4, of which 9 showed highly expressed TMPRSS4 in cancer tissues, and 1 showed lowly expressed TMPRSS4 in cancer tissues. Hierarchical cluster analysis showed that genes co-expressed with TMPRSS4 in GC were LAMB3, LAD1, ANXA4, etc. The co-expression correlation coefficients of TMPRSS4 with LAMB3, LAD1, and ANXA4 were 0.57, 0.51, and 0.43, respectively. TMPRSS4 may have similar functions to LAMB3, LAD1, ANXA4, and other co-expressed genes. In the Oncomine database, three gene expression microarray datasets were used to study the differential expression of TMPRSS4 gene in GC tissues and normal tissues. The results showed that the expression level of TMPRSS4 in GC tissues was higher than that in normal gastric tissues (P < 0.05). Kaplan-Meier Plotter analysis showed that the total median survival time of the high and low TMPRSS4 expression groups was 22.0 mo and 32.6 mo, respectively, and the median survival time of the high expression group was significantly lower than that of the low expression group (HR = 1.31, 95%CI: 1.09-1.57, P < 0.05). The median disease-free survival time of the high expression group was also significantly lower than that of the low expression group (13.87 mo vs 22.40 mo, HR = 1.27, 95%CI: 1.03-1.58, P < 0.05). Immunohistochemistry showed that the positive expression of TMPRSS4 was correlated with vascular invasion. The percentage of TMPRSS4 positive patients with vascular invasion was significantly higher than that of TMPRSS4 negative patients (P < 0.05).

CONCLUSION

Compared with normal gastric tissues, the expression level of TMPRSS4 gene in GC tissues is significantly up-regulated. The high expression of TMPRSS4 gene is associated with vascular invasion and a poor prognosis in GC patients.

Key Words: Gastric cancer; TMPRSS4 gene; Expression profile chip; Oncomine database; Survival time


0 引言

胃癌(gastric cancer, GC)是较为常见的实体恶性肿瘤, 近年来其发病率明显增高, 且呈现年轻化趋势[1]. 2018年美国癌症流行报告研究显示, 2018年美国新发GC患者26240例, 而当年因GC死亡患者10800例, GC已成为癌症相关死亡的重要原因[2]. 我国尚缺乏全国范围内的肿瘤流行病学报告, 但区域性的肿瘤发病率研究显示, 我国GC发病率也呈现出逐年增加并且年轻化的趋势[3-5]. 目前, GC的整体预后较差, 术后复发和远处转移是治疗失败的重要原因. 影响GC预后的因素较多, 如临床分期, 病理分级及治疗方案等[6,7]. 同时也有研究报道, 一些癌基因或抑癌基因的异常表达也与GC患者的预后存在相关性[8]. 跨膜丝氨酸蛋白酶4(transmembrane protease serines, TMPRSS4)近年来发现在多种肿瘤中呈现异常表达, 并与肿瘤的恶性生物学行为有关[9]. 但TMPRSS4在GC中的表达情况及其与患者预后的关系鲜有报道. 因此, 我们对相关基因表达数据库进行了挖掘, 探讨TMPRSS4在GC组织与正常胃组织中的差异表达及其与患者生存期的关系.

1 材料和方法
1.1 材料

选取基因表达数据库Oncomine和Kaplan-Meier plotter作为本次数据挖掘对象. 筛选上述数据库中关于GC患者癌组织和正常胃组织中TMPRSS4基因mRNA的表达情况并对比癌组织和正常组织中是否存在差异. 同时回对丽水市人民医院手术治疗的50例GC患者的临床资料, 进行回顾性分析. 病例资料纳入标准: (1)手术治疗的GC患者; (2)病理组织切片资料完整; (3)术后病理证实为GC; (4)术前未进行新辅助放化疗及生物治疗; (5)患者组织标本获取经患者同意, 并经丽水市人民医院医学伦理委员会讨论通过.

1.2 方法

首先我们在最大的肿瘤基因表达数据库Oncomine中分析TMPRSS4基因在多种肿瘤中是否存在差异表达, 然后分析GC患者癌组织和正常胃组织中TMPRSS4基因的差异情况. 数据挖掘限定条件为: (1)肿瘤类型: 胃肿瘤; (2)组织对比: 肿瘤组织vs正常组织; (3)数据类型: mRNA; (4)显著性: P<1E-4; (5)差异表达级别: 大于2倍; (6)基因排序: 前10%. 然后利用Kaplan-Meier Plotter数据平台挖掘TMPRSS4表达的芯片数据, 然后利用在线分析软件绘制GC患者TMPRSS4高低表达生存曲线, 分析TMPRS4S高低表达组患者预后是否存在差异. 回顾性分析手术治疗的50例GC患者的临床资料, 采用免疫组织化学法检测50例患者癌组织中TMPRSS4蛋白的表达情况, 并分析TMPRSS4表达与患者临床特征是否存在相关性. 免疫组化检测根据试剂盒步骤进行.

统计学处理 Oncomine数据库中中分析TMPRSS4表达差异显著性条件为P<1E-4; 差异表达级别>2倍; 基因排序为前10%. 纳入研究的50例GC患者数据分析采用STATA 10.0软件完成, 计量资料应用mean±SD表示, 组间比较采用t检验; 计数采用率表示, 组间采用χ2检验; 生存分析绘制生存曲线并进行Log-rank检验, P<0.05为存在统计学差异.

2 结果
2.1 TMPRSS4基因mRNA在肿瘤与正常组织中的整体表达

Oncomine数据库中共收录了GC、乳腺癌等常见肿瘤组织与对应正常组织中TMPRSS4的差异表达相关数据集共185项, 其中存在差异表达10项, 有9项在肿瘤组织中高表达, 有1项在肿瘤组织中低表达(图1).

图1
图1 TMPRSS4基因mRNA在肿瘤与正常组织中的整体表达.
2.2 TMPRSS4在胃肿瘤中与其他基因共表达分析及信号通路分析

通过聚类层次聚类分析显示, TMPRSS4基因在GC中呈现共表达的基因有LAMB3LAD1ANXA4等(图2). TMPRSS4LAMB3LAD1ANXA4的共表达相关系数分别为0.57, 0.51和0.43. TMPRSS4LAMB3LAD1ANXA4等共表达基因在功能上可能具有相似性. 我们采用STRING数据库进行了信号通路富集, 信号通路提示TMPRSS4相关蛋白主要集中于细胞增殖和肿瘤相关信号通路(图3).

图2
图2 TMPRSS4基因共表达聚类分析.
图3
图3 TMPRSS4及其相关蛋白信号通路分析.
2.3 TMPRSS4在胃肿瘤的中表达

Oncomine数据库中, 有2项基因表达芯片数据关于TMPRSS4基因在GC组织与正常组织中差异表达的研究[10,11](图4). 2项基因表达芯片结果均提示在GC组织中, TMPRSS4表达水平高于正常胃组织(P<0.05)(图5).

图4
图4 TMPRSS4在胃肿瘤的中差异表达的芯片研究数据集.
图5
图5 胃癌组织与正常组织中TMPRSS4差异表达芯片数据比较的箱式图. A: 数据来自Cho Gastric Statistics; B:数据来自Cui Gastric Statistics.
2.4 TMPRSS4高低表达GC患者生存分析

Kaplan-Meier Plotter数据库中, TMPRSS4表达与GC患者相关数据进行了多因素Cox回归分析[12], 在Cox回归模型中, 我们将患者肿瘤分期、性别、Lauren分型、治疗方法及肿瘤分化程度等因素加到同一个模型中, 并绘制了TMPRSS4高低表达的生存曲线, 并计算HR, 图5. 结果显示, TMPRSS4高低表达组总中位生存时间分别为22.0 mo和32.6 mo, 高表达组显著低于低表达组(HR = 1.31, 95%CI: 1.09-1.57, P<0.05). 高低表达组中位无疾病进展生存时间分别为22.40 mo和13.87 mo, 高表达组显著低于低表达组(HR = 1.27, 95%CI: 1.03-1.58, P<0.05), 图6. 根据GC患者不同分期及性别进行了生存分析的亚组Cox回归分析(我们将患者肿瘤分期、性别、Lauren分型、治疗方法及肿瘤分化程度等因素加到同一个模型中, 并绘制了TMPRSS4高低表达的生存曲线, 并计算HR)(表1).

表1 TMPRSS4表达与患者总生存及中为生存相关性亚组分析.
组别总生存(mo)
HR(95%CI)P无疾病进展生存(mo)
HR(95%CI)P
低表达高表达低表达高表达
临床分期Ⅰ(n = 69)93.248.71.52 (0.57-4.10)0.4093.230.01.64 (0.55-4.90)0.37
Ⅱ(n = 145)28.757.130.57 (0.29-1.09)0.085125.339.30.69 (0.38-1.28)0.24
Ⅲ(n = 319)25.535.10.68 (0.51-0.90)0.0074119.534.30.66 (0.46-0.97)0.031
Ⅳ(n = 152)17.4313.001.20 (0.81-1.77)0.367.6710.600.85 (0.58-1.26)0.43
性别男(n = 476)29.021.41.20 (0.96-1.50)0.1118.6313.871.13 (0.87-1.46)0.35
女(n = 209)65.022.41.58 (1.11-2.25)0.011143.4313.11.70 (1.15-2.50)0.0068
治疗方法单纯手术(n = 393)45.157.80.80 (0.59-1.09)0.1526.2034.300.79 (0.58-1.06)0.11
5-FU辅助化疗(n = 158)11.811.31.39 (0.98-1.98)0.0677.405.501.38 (0.97-1.95)0.07
其他辅助化疗方案(n = 134)NANA0.43 (0.18-1.04)0.05512.1373.730.42 (0.18-0.98)0.039
图6
图6 TMPRSS4高低表达胃癌患者生存曲线. A: 总生存比较; B: 无疾病进展生存比较.
2.5 TMPRSS4蛋白在GC组织中的表达及临床意义

TMPRSS4蛋白主要表达于细胞膜和细胞质, 程棕褐色颗粒, 图7. 50例GC患者中, TMPRSS4阳性表达者18例, 阳性率为36.0%. TMPRSS4阳性表达与患者临床病理特征如性别、年龄、肿瘤分期、等无明显相关性(P>0.05), 然而TMPRSS4阳性表达与患者肿瘤是否侵犯血管存现相关性, TMPRSS4阳性患者肿瘤侵犯血管比显著高于阴性者(P<0.05)(表2).

表2 TMPRSS4表达与入组患者基本临床特征相关性.
临床特征n = 50TMPRSS4
χ2P
阳性(n = 18)阴性(n = 32)
性别男性4516290.130.72
女性5230.130.72
年龄(岁)<508350.010.92
≥504215270.010.92
肿瘤部位贲门258170.210.66
胃体11470.210.66
幽门14680.210.66
侵犯血管3710274.970.021
13854.970.021
临床分期198110.650.88
13490.650.88
13490.650.88
5230.650.88
浸润深度黏膜或黏膜下层12481.060.58
肌层289191.060.58
浆膜层10551.060.58
分化程度高分化166100.280.86
中分化15690.280.86
低分化196130.280.86
图7
图7 TMPRSS4蛋白主要表达于细胞膜和细胞质, 程棕褐色颗粒. A: TMPRSS4蛋白高表达×400; B: TMPRSS4蛋白低表达×200.
3 讨论

TMPRSS4是一类定位于细胞膜上具有保守丝氨酸蛋白酶结构域的蛋白. 该蛋白由TMPRSS4基因编码, cDNA全长4.1 kb. 现有研究认为TMPRSS4在多种实体肿瘤中呈现高表达, 如结直肠癌、乳腺癌、肺癌等[9]. 皇甫深强等[13]采用免疫组化方法探讨TMPRSS4蛋白在直肠癌中的表达及临床意义, 结果发现TMPRSS4蛋白表达患者5年总生存率明显低于阴性表达者, 提示TMPRSS4蛋白可能与肠癌患者的预后不良有关. 李培超等[14]采用免疫组化方法探讨了TMPRSS4再非小细胞肺癌中的表达情况及其与肿瘤组织中微血管密度的关系, 研究提示TMPRSS4蛋白高表达与肿瘤中血管密度增高及肺癌肿瘤浸润深度有关. TMPRSS4在GC中的表达已有相关研究[15,16], 但大多采用免疫组化或qPCR方法检测TMPRSS4基因mRNA或蛋白表达与患者临床特征和预后的关系, 且样本量较小, 无法进行高通量大检测. 同时, 免疫组化为半定量分析, 其提供的TMPRSS4基因表达水平信息有限, 且各个研究间存在一定的差异. 因此, 在本研究中, 我们通过对相关基因芯片数据库进行数据挖掘, 探讨TMPRSS4在GC组织与正常胃组织中的差异表达及其与患者生存期的关系.

基因表达谱芯片就有高通量、标准化及对已知基因进行全面检测的优点. 同时对芯片数据进行标准化出来后上传相关数据库, 可进行后续深入分析. 在本研究中, 我们对Oncomine和Kaplan-Meier Plotter数据平台中储存的GC TMPRSS4基因表达数据进行了挖掘和分析, 结果显示与正常胃组织比较, GC组织中TMPRSS4基因mRNA表达水平明显上调, 其高表达与患者的预后不良相关, 且高表达者肿瘤侵犯血管比例较高. TMPRSS4高表达可能是GC患者预后不良的独立危险因素.

Oncomie数据库中TMPRSS4基因mRNA在GC组织样本中, 大多数呈现高表达, 说明TMPRSS4基因在GC的发生发展中可能发挥了重要作用. 然而, 其如何调控胃黏膜细胞恶性转化并不清楚. 共表达聚类分析显示, TMPRSS4基因在GC组织中与LAMB3, LAD1等基因存在共表达, 说明TMPRSS4LAMB3LAD1可能在GC转化过程具有相似的生物学功能. 因此, 提示上述基因可能存相关调控信号通路.

总之, TMPRSS4在包括GC等的多种肿瘤组织中高表达, 并与患者预后不良相关, 可作为预测GC术后复发转移的潜在生物学标记物.

文章亮点
实验背景

胃癌(gastric cancer, GC)是消化系统最为常见的恶性肿瘤之一, 且全世界范围内高发. GC患者预后与肿瘤分期、临床病理类型、治疗方法等多种因素有关. 近年来研究认为, 某些肿瘤相关基因的差异表达可能是GC患者预后的独立因素. 跨膜丝氨酸蛋白酶4(transmembrane protease serines, TMPRSS4)近年来发现在多种肿瘤中呈现异常表达, 并与肿瘤的恶性生物学行为有关, 而其在GC中的表达及其与患者预后关系仍不十分清楚.

实验动机

探讨TMPRSS4基因在GC中的表达及其与患者预后关系.

实验目标

采用生物信息分析方法分析TMPRSS4基因在GC的表达情况, 评估其作为GC患者预后分子标志物的可行性.

实验方法

在Oncomie数据库中分析TMPRSS4基因在GC中的差异表达情况. 采用Kaplan-Meier Plotter数据平台绘制生存曲线比较TMPRSS4高低表达患者生存期是否存在差异. 采用免疫组织化学法检测50例患者癌组织中TMPRSS4蛋白的表达情况, 并分析TMPRSS4表达与患者临床特征关系.

实验结果

GC组织中TMPRSS4基因表达水平高于正常胃组织(P<0.05). TMPRSS4高表达组显著低于低表达组(HR = 1.31, 95%CI: 1.09-1.57, P<0.05). 高低表达组中位无疾病进展生存时间显著低于低表达组(HR = 1.27, 95%CI: 1.03-1.58, P<0.05). 免疫组化显示TMPRSS4阳性表达与患者肿瘤是否侵犯血管存现相关性, TMPRSS4阳性患者肿瘤侵犯血管比显著高于阴性者(P<0.05).

实验结论

GC患者癌组织中TMPRSS4基因表达水平明显升高, 其高表达与患者的预后不良相关, 且高表达者肿瘤侵犯血管比例较高.

展望前景

TMPRSS4基因在GC组织中高表达并与肿瘤侵犯血管有关, 其高表达者预后不良. TMPRSS4可作为GC患者预后不良的潜在分子标志物.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

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编辑:王禹乔 电编:刘继红

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