抗H. pylori治疗对胆石症患者胆汁H. pylori DNA、PLA-2活性及免疫功能的影响

摘要

背景

胆石症发病与胆道系统动力学、胆汁成分改变、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染等因素有关. H. pylori感染一方面能引起胆汁中磷脂酶A₂(phospholipaseA_-2, PLA_-2)释放增加, 可促进胆固醇沉淀, 引发结石; 另一方面, H. pylori感染可对机体免疫反应产生刺激作用, 导致免疫功能下降. 胆石症合并H. pylori感染抗H. pylori治疗, 能否降低PLA_-2活性、改善免疫功能, 目前并不确切. 本研究初步探讨抗H. pylori治疗与胆汁H. pylori DNA、PLA_-2、免疫功能关系.

目的

探讨胆石症患者实施抗H. pylori治疗对其胆汁H. pylori DNA、PLA_-2活性以及免疫功能的影响.

方法

选取粤北人民医院2014-06/2018-03因胆石症行经内镜逆行性胰胆管造影术胆总管取石+鼻胆管引流术或外科胆管取石行T管引流术合并H. pylori感染患者80例. 通过随机数字法分为两组, 40例予以抗H. pylori治疗者为研究组, 40例常规施予质子泵抑制剂治疗者为对照组. 回顾性对比分析两组胆汁H. pylori DNA转阴率、PLA_-2活性、免疫功能变化.

结果

研究组胆汁H. pylori DNA转阴率为92.50%, 较对照组的67.50%高, 差异有统计学意义(P<0.05); 研究组治疗后PLA_-2低于对照组, 差异存在统计学意义(P<0.05); 两组治疗后免疫球蛋白A、免疫球蛋白M差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后免疫球蛋白G较治疗前升高, 差异有统计学意义(P<0.05), 且两组免疫球蛋白G差异有统计学意义(P<0.05); 研究组CD4⁺、CD8⁺水平优于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05).

结论

抗H. pylori治疗可通过提升H. pylori DNA转阴率、降低胆汁PLA_-2水平, 达到改善患者免疫功能.

关键词: 胆石症; 抗H. pylori治疗; 胆汁H. pylori DNA; 磷脂酶活性; 免疫功能

核心提要: 胆石症患者存在幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染时, 可导致磷脂酶A₂(phospholipaseA_-2, PLA_-2)活性增加、刺激免疫反应; 促进胆固醇沉淀, 引发结石. 分析抗H. pylori治疗对胆汁H. pylori DNA转阴率、PLA_-2水平及免疫功能影响. 明确抗H. pylori治疗对胆石症合并H. pylori感染患者是否带来益处.

Effect of anti-Helicobacter pylori therapy on bile H. pylori DNA and PLA₂ activity and immune function in patients with cholelithiasis

Man-Ran Zhu, Xue-Liang Ning, Wei-Min Yao, Yong-Hang Guo, Li-Juan He, Ru-Xiang Lu

Man-Ran Zhu, Xue-Liang Ning, Yong-Hang Guo, Li-Juan He, Ru-Xiang Lu, Department of Gastroenterology, Yuebei People's Hospital, Shaoguan 512025, Guangdong Province, China

Wei-Min Yao, Clinical Research Center of Affiliated Hospital of Guangdong Medical University, Zhanjiang 524000, Guangdong Province, China

Supported by: Shaoguan Science and Technology Program, No. 2014CX/K256.

Corresponding author: Man-Ran Zhu, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Yuebei People's Hospital, 133 Huimin South Road, Wujiang District, Shaoguan 512025, Guangdong Province, China. zhumanran1975@163.com

Received: March 4, 2019
Revised: June 19, 2019
Accepted: July 15, 2019
Published online: July 28, 2019

Abstract

BACKGROUND

The pathogenesis of cholelithiasis is related to many factors including the dynamics of the biliary system, the change of bile content, the infection with bacteria like Helicobacter pylori (H. pylori) and so on. H. pylori infection, on the one hand, may result in the increase of phospholipase A₂ (PLA₂) in bile, which could promote cholesterol precipitation and later cause bile stone formation. On the other hand, H. pylori infection could stimulate the body¡¯s immune response and then lead to the decline of immune function. It is still unknown whether anti-H. pylori therapy in patients with cholelithiasis complicated with H. pylori infection could reduce PLA₂ activity and improve immune function. The objective of this study was to investigate the effect of anti-H. pylori therapy on bile H. pylori DNA and PLA₂ and immune function in patients with cholelithiasis.

AIM

To investigate the effect of anti-H. pylori therapy on bile H. pylori DNA and PLA₂ and immune function in patients with cholelithiasis.

METHODS

A total of 80 patients who were treated by endoscopic retrograde cholangiopancreatography choledocholithotomy plus endoscopic nasobiliary drainage for cholelithiasis or who underwent surgical bile duct stone removal combined with T tube drainage and had H. pylori infection were selected. They were randomly divided into either a study group or a control group (n = 40 each). The study group was treated with anti-H. pylori therapy, and the control group underwent proton pump inhibitor treatment. Changes in the negative conversion rate of bile H. pylori DNA, PLA₂ activity, and immune function were compared between the two groups.

RESULTS

The negative conversion rate of bile H. pylori DNA in the study group was significantly higher than that in the control group (92.50% vs 67.50%, P < 0.05). PLA_-2 activity in bile in the study group was significantly lower than that in the control group after treatment (P < 0.05), but there was no significant difference in immunoglobulin A or immunoglobulin M between the two groups (P > 0.05). Immunoglobulin G was increased after treatment (P < 0.05), and there was a significant difference in immunoglobulin G between the two groups (P < 0.05). The levels of CD4⁺ and CD8⁺ T lymphocytes in the study group were better than those the control group (P < 0.05).

CONCLUSION

Anti-H. pylori therapy can improve the immune function in patients with cholelithiasis possibly by improving the negative conversion rate of H. pylori DNA and lowering the level of bile PLA₂.

Key Words: Cholelithiasis; Anti-H. pylori therapy; Bile H. pylori DNA; Phospholipase A₂ activity; Immune function

0 引言

胆石症是常见胆道系统疾病的一种, 发病与胆道系统动力学、胆汁成分改变、细菌感染等因素有关[1]. 研究指出, 胆石症患者胆汁幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)DNA与胃H. pylori呈正相关的关系, 胆石症患者被H. pylori感染后, 胆汁中磷脂酶A₂(phospholipaseA_-2, PLA_-2)水平会升高, H. pylori感染可对机体免疫反应产生刺激作用, 导致免疫功能下降[2]. 此次研究对本院2014-06/2018-03收治的80例胆石症并H. pylori感染患者展开分组对比研究, 分别行抗H. pylori治疗与常规质子泵抑制药治疗, 以进一步观察胆石症患者行抗H. pylori治疗的临床价值, 现将两组治疗情况分析如下.

1 材料和方法

1.1 材料

本次研究共纳入80例患者为对象, 均为患胆石症, 于2014-06/2018-03经内镜逆行性胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) 胆总管取石+鼻胆管引流术或外科胆管取石行T管引流术患者, 均符合纳入标准: (1)合并胆道感染以及无其他部位感染, 均予以三代头孢抗生素抗炎, 术前14C-尿素呼气试验阳性; (2)引流前胆汁中H. pylori DNA阳性; (3)同意参与研究并已签署知情同意书者; (4)粤北人民医院医学伦理会支持此研究. 排除标准: (1)合并血液、免疫系统严重疾病或其他机体器官疾病者; (2)过敏体质者; (3)无法配合研究者. 通过随机数字法分为两组: 研究组40例(予以抗H. pylori治疗), 性别: 男22例(55.00%), 女18例(45.00%); 年龄: 33-75岁, 平均年龄53.63岁±6.42岁. 对照组40例(未行抗H. pylori治疗), 性别: 男23例(57.50%), 女17例(42.50%); 年龄: 32-75岁, 平均年龄53.62岁±6.37岁. 统计并对比两组以上资料, 差异无统计学意义(P>0.05), 可比较.

1.2 方法

研究组行抗H. pylori治疗: 予以常规剂量质子泵抑制剂(奥美拉唑或兰索拉唑)+阿莫西林胶囊(剂量: 0.5 g, 珠海联邦制药股份有限公司, H44023994)1000 mg bid+克拉霉素片(剂量: 0.25 g, 金星制药有限公司, H20065652)0.50 g bid+果胶铋(剂量: 50 mg, 桂林华信制药有效公司, H20113216), 150 mg tid, 持续7 d. 对照组行常规剂量质子泵抑制(奥美拉唑或兰索拉唑), 持续7 d.

观察指标: (1)胆汁H. pylori DNA转阴情况. 两组均通过引流管留取引流第1 d、第7 d胆汁, 通过聚合酶链反应法测定胆汁H. pylori DNA, 观察治疗后两组胆汁H. pylori DNA转阴率[3]; (2)PLA_-2. 留取引流第1 d、7 d胆汁, 采用酸滴定法测定两组治疗前、治疗后7 d胆汁中PLA_-2水平[4]; (3)免疫功能. 分别于治疗前、治疗后应用通过酶联免疫吸附法测定两组患者免疫球蛋白A(immunoglobulin A, IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M, IgM)[5]. 同时, 以流式细胞仪测定两组Ｔ淋巴细胞亚群CD4⁺、CD8⁺水平.

统计学处理 本研究涉及数据均输入Excel表格进行统计, 并通过SPSS 20.0软件展开分析, mean±SD/t表示与检验计量资料, n(%)/χ²表示与检验计数资料, 结果显示P<0.05, 表明有统计学意义.

2 结果

2.1 对比两组胆汁H. pylori DNA转阴率

研究组胆汁H. pylori DNA转阴率为92.50%, 对照组是67.50%, 两组比较, 研究组较高, 差异存在统计学意义(P<0.05), 见表1.

表1 两组胆汁幽门螺旋杆菌DNA转阴率对比.

分组	例数(n)	转阴例数(n)	转阴率(%)
对照组	40	27	67.50
研究组	40	37	92.50a
χ2	-	-	7.812
P值	-	-	0.005

^aP＜0.05, 与对照组比较.

2.2 对比两组PLA_-2

治疗前, 两组PLA_-2对比差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后7 d, 两组PLA_-2均低于治疗前, 组间比较, 研究组更低, 差异有统计学意义(P<0.05), 见表2.

表2 两组治疗前后磷脂酶对比(mean ± SD, U/L).

分组	治疗前	治疗后7 d	t值	P值
对照组(n = 40)	479.31 ± 60.65	235.77 ± 47.08a	21.680	0.000
研究组(n = 40)	477.73 ± 76.49	211.28 ± 42.11ac	19.376	0.000
t值	0.103	2.453	-	-
P值	0.918	0.016	-	-

^aP＜0.05, 与治疗前比较; ^cP＜0.05, 与对照组比较.

2.3 对比两组免疫功能

治疗前, 两组IgA、IgG、IgM比较差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 两组IgA、IgM 与治疗前差异无统计学意义(P>0.05), 但治疗后两组IgG较治疗前升高, 差异有统计学意义(P<0.05), 且治疗后两组IgG差异有统计学意义(P<0.05)见表3. 治疗前, 两组CD4⁺、CD8⁺水平差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 两组CD4⁺、CD8⁺水平均较治疗前改善, 组间对比研究组优于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05), 见表4.

表3 两组免疫功能对比(mean ± SD, U/L).

分组	IgA		IgG		IgM
	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组(n = 40)	1.59 ± 0.49	1.61 ± 0.52a	10.72 ± 2.55	11.36 ± 2.30a	1.46 ± 0.43	1.49 ± 0.41a
研究组(n = 40)	1.64 ± 0.50	1.66 ± 0.47ac	10.98 ± 2.38	12.41 ± 2.15ac	1.49 ± 0.50	1.47 ± 0.49ac
t值	-0.434	-0.367	-0.456	-2.101	-0.278	0.245
P值	0.665	0.715	0.649	0.039	0.782	0.807
t值1	-1.417		-8.648		-1.272
P值1	0.164		0.000		0.211
t值2	-.679		-13.982		1.285
P值2	0.501		0.000		0.206

¹为对照组治疗前后对比;

²研究组治疗前后对比;

^aP＜0.05, 与IgG治疗前比较;

^cP＜0.05,与对照组比较. Ig: 免疫球蛋白.

表4 两组治疗前后免疫功能对比(n = 40, mean ± SD, %).

组别	CD4+		t值	P值	CD8+		t值	P值
	治疗前	治疗后			治疗前	治疗后
C对照组	29.87 ± 3.36	32.53±1.21a	4.962	0.045	31.19 ± 2.42	28.02 ± 1.03a	4.854	0.046
研究组	29.88 ± 3.34	35.20±2.15ac	11.427	0.039	31.20 ± 2.41	26.26 ± 1.24ac	15.991	0.036
t值	-0.125	7.915	-	-	-0.018	8.152	-	-
P值	0.872	0.039	-	-	0.682	0.039	-	-

^aP＜0.05, 与治疗前比较;

^cP＜0.05, 与对照组比较.

3 讨论

3.1 胆石症与H. pylori感染

胆石症在我国发病率约7.0%-10.0%, 其形成机制表现出复杂性特征[6,7]. 近年来, 关于H. pylori感染与胆石症关联性逐渐受临床重视. 综合既往临床研究, H. pylori导致胆石症发生的机制可能如下: (1)PLA_-2活性增加. H. pylori是肠道感染性疾病的主要致病菌, 可逆流进入胆道, 其PLA_-2活性较其他细菌高, 也可导致PLA_-2释放增多, 而PLA_-2释放增多, 而PLA_-2可促进胆固醇沉淀, 引发结石[8,9]; (2)刺激机体免疫反应. H. pylori感染可对机体免疫反应产生刺激作用, 使相关抗体、促成核代谢物增多, 致使促、抗成核因子平衡性下降, 吸附胆固醇、钙盐, 进而形成结石[10]; (3)诱导局部炎症反应, 致使胆道系统局部发生慢性损伤, 导致胆汁淤结, 促使结石形成; (4)促使胆管上皮增殖. 胆管受H. pylori感染后, 引起上皮增殖, 导致胆管狭窄, 影响胆汁顺利流动, 致使胆汁淤结, 进而导致胆石发生[11,12]. 因此, 对胆石患者实施治疗时, 临床上逐渐将抗H. pylori治疗视作新方向.

3.2 胆石症患者行抗H. pylori治疗的临床价值

通常情况下, H. pylori于动物、人体的胃黏膜黏液层定植, 但近年来, 临床研究不断发现通过分子生物学技术可从胆石症患者胆汁中检出H. pylori的DNA[13,14], 但未能从胆汁中培养出H. pylori. 同时, 随着胆石与H. pylori关联性的研究日渐深入, H. pylori在胆石发生、发展中的作用不断被重视, 且临床上逐渐将抗H. pylori治疗方案应用于胆石症患者[15]. 本次研究, 研究组施予抗H. pylori治疗, 对照组实施常规治疗, 结果显示, 研究组治疗后H. pylori DNA转阴率为92.50%, 较对照组的67.50%高, 差异有统计学意义, 提示抗H. pylori治疗可促进胆石症患者H. pylori DNA转阴. 本研究通过四联疗法展开抗H. pylori治疗, 可改变H. pylori生存环境, 并直接对H. pylori产生毒性作用, 四种药物共同发挥协同作用, 在杀灭H. pylori的同时, 可使H. pylori对抗生素的耐药性减少, 进而达到良好的抗H. pylori效果. 目前研究证实胆汁H. pylori DNA与胃内H. pylori感染呈正相关, 考虑胃肠道H. pylori逆流进入胆管有关. 通过四联法施予胆石症患者抗H. pylori治疗后, 其胃肠道及胆道系统中的H. pylori减少. H. pylori治疗后H. pylori DNA也随之减少, 但关于抗H. pylori治疗促进H. pylori DNA转阴的机制尚不明确, 可能抗H. pylori治疗后根除胃肠内H. pylori, 导致逆流进入胆管H. pylori减少、消失有关, 并实现胆汁中H. pylori DNA转阴. 但尚未见此方面的临床报道.

相较于其他细菌, H. pylori的PLA_-2活性较高, H. pylori可经Oddis括约肌进入胆道系统中, 致使胆道中H. pylori增多, 并释放出大量的PLA_-2[16]. 研究表明, 正常情况下, 胆汁中有少量的PLA_-2存在, 但无活性, 对胆石症患者胆汁实施检测, 可见PLA_-2高表达, 在一定程度上证实了胆石症发生存在H. pylori的作用[17]. 基于此, 对胆石症患者实施治疗时, 粤北人民医院尝试施予抗H. pylori方面的治疗. 本次研究, 研究组治疗后PLA_-2显著较对照组低, 差异有统计学意义, 提示抗H. pylori治疗可降低胆石症患者胆汁中的PLA_-2. 胆石患者胆汁中PLA_-2一般来源于胃液反流、胆道内细菌分泌、胆囊黏膜分泌等, 胆石患者大多伴有炎症, 炎症因子可对胆囊黏膜产生刺激作用, 促进其分泌大量的PLA_-2. 而经抗H. pylori治疗后, 药物对患者胃肠道H. pylori及其逆流胆汁中H. pylori产生杀灭作用. 此外, PLA_-2来源于多种途径, 四联方案不仅可以根除H. pylori, 还可以杀灭其他产PLA_-2细菌. 在控制H. pylori的基础上, 胆道引流通畅, 促使经胃液反流至胆汁中的PLA_-2减少、胆道黏膜炎症反应减轻对PLA_-2的释放量降低, 进而降低PLA_-2水平及活性[18].

H. pylori感染可对机体免疫反应产生刺激作用, 导致免疫功能下降, 进而致使胆道系统局部修复功能下降, 胆结石患者大多存在免疫功能水平下降[19,20]. 研究发现[21], 胆结石血清及胆汁H. pylori免疫印迹检测, 均可检出4种主要H. pylori感染相关蛋白免疫球蛋白Ig4G、IgA、IgM, IgG更为密切相关. 周玉宝等[22]研究发现胆石症取石术前、术后5 d测定CIC(循环免疫复合物)、Ig、T淋巴细胞亚群. 结果与对照组比较, 一方面胆结石患者术前IgG(g/L, 8.7±2.0 vs 11.2±3.2, P<0.05), 但术后恢复正常; 另一方面, T淋巴细胞的活性被恢复, CD4⁺、CD8⁺恢复正常. 因此, 对胆石症患者实施治疗时, 需重视对其免疫功能的及时改善, 以促进胆道系统修复能力的提升, 进而促进病情尽早康复. 一般而言, 胆石症患者多需接受ERCP微创或外科手术治疗, 本次研究, 两组治疗前IgG偏低, 治疗后IgG均能恢复正常, IgA、IgM治疗前后接近正常且变化不大; 但我们发现实施抗H. pylori治疗后IgG恢复更明显. 血清免疫复合物(circulating immune complex, CIC)中的抗体主要为IgG型, IgA及IgM关系不大. 另外, 本研究发现治疗后实验组CD4⁺、CD8⁺水平优于对照组. ERCP微创或外科手术取石治疗, 经引流通畅及控制细菌感染后; 胆道系统释放到血液中免疫复合物减少, 且形成血液CIC减少. 导致体内B细胞迅速增值分化, 产生大量新抗体; 随CIC减少, 血液封闭因子减少, 免疫耐受解除, 体液免疫增强, IgG随之升高[21,22]并CD4⁺、CD8⁺恢复正常[22]. 研究组因为实施抗H. pylori治疗后, 患者H. pylori减少, H. pylori感染相关蛋白免疫球蛋白IgG、IgA、IgM, 以IgG更为密切相关[23]. H. pylori对免疫功能的抑制作用减弱, 进而可能有助于改善患者IgG水平.

总之, 对胆石患者, 临床上可积极予以ERCP微创或外科手术取石治疗, 抗H. pylori治疗, 达到减少患者胆汁中H. pylori DNA、降低PLA_-2水平、改善患者IgG水平. 但本次研究所选样本量不大, 也未长期随访, 尚需增加样本量、延长随访时间展开进一步探究.

文章亮点

实验背景

胆结石患者存在幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染因素, 胆汁H. pylori DNA与胃内H. pylori感染呈正相关. H. pylori感染可刺激机体免疫反应及抑制局部正常的免疫调节和修复功能, 促进结石形成. H. pylori具有高于其他细菌的磷脂酶A₂(phospholipaseA_-2, PLA_-2)活性. 研究证实胆石症患者存在H. pylori感染时, 胆汁中PLA_-2活性呈现增高表达, 是H. pylori参与胆石症发生的重要机制之一. 假设能确定抗H. pylori治疗后胆汁H. pylori DNA转阴率提高及PLA_-2活性下降明显, 免疫功能改善. 祛除胆石症形成因素之一, 对胆石症预防及治疗均有意义.

实验动机

抗H. pylori治疗对胆石症胆汁H. pylori DNA、PLA_-2活性、免疫功能国内无相关性研究. 需要探讨抗H. pylori治疗胆汁中H. pylori DNA阴转率、PLA_-2活性下降、免疫功能改善有无意义.

实验目标

探讨胆石症患者合并H. pylori感染实施抗H. pylori治疗对其胆汁H. pylori DNA、PLA_-2活性以及免疫功能的影响. 进而为临床治疗胆石症合并H. pylori感染提供新的治疗靶点可能.

实验方法

选取行ERCP胆总管取石+鼻胆管引流术胆石症或外科胆管取石行T管引流术合并H. pylori感染患者, 随机平分两组. 研究组予以抗H. pylori治疗, 对照组常规施予质子泵抑制剂治疗. 对比分析两组胆汁H. pylori DNA转阴率、PLA_-2活性、免疫功能变化.

实验结果

抗H. pylori治疗对胆汁H. pylori DNA转阴率、PLA_-2下降、免疫球蛋白G改善、CD4⁺、CD8⁺水平优于常规质子泵抑制剂治疗.

实验结论

胆石症患者合并H. pylori感染, 采用抗H. pylori治疗可提升H. pylori DNA转阴率、降低胆汁PLA_-2水平, 达到改善患者免疫功能. 建议临床采用.

展望前景

本次研究所选样本量不大, 也未长期随访, 尚需增加样本量、延长随访时间展开进一步探究.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 广东省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C, C

D级 (一般): D

E级 (差): 0

编辑:崔丽君 电编:刘继红

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