临床实践
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世界华人消化杂志. 2018-03-28; 26(9): 564-568
在线出版日期: 2018-03-28. doi: 10.11569/wcjd.v26.i9.564
实时剪切波弹性成像评估拉米夫定对慢性乙型肝炎肝纤维化疗效的应用价值
矫敏, 董惠惠
矫敏, 杭州市江干区四季青街道社区卫生服务中心特检科 浙江省杭州市 310021
董惠惠, 浙江医院超声科 浙江省杭州市 310013
矫敏, 主治医师, 主要从事超声诊断工作.
ORCID number: 董惠惠 (0000-0002-4160-5183).
作者贡献分布: 课题设计、数据分析及论文写作由矫敏设计; 研究过程由矫敏与董惠惠共同完成; 试剂由董惠惠提供.
通讯作者: 董惠惠, 主任医师, 310013, 浙江省杭州市西湖区灵隐路12号, 浙江医院超声科. donghuihui2018@163.com
收稿日期: 2018-01-23
修回日期: 2018-02-12
接受日期: 2018-03-08
在线出版日期: 2018-03-28

目的

探讨运用实时剪切波弹性成像评估拉米夫定对慢性乙型肝炎肝纤维化疗效的临床应用价值.

方法

选取2015-02/2017-02浙江医院收治的84例慢性乙型肝炎肝纤维化患者作为研究对象, 根据治疗方法不同随机分为两组: 对照组(42例), 接受降酶、保肝等常规治疗; 观察组(42例), 在接受常规治疗基础上增加拉米夫定治疗. 所有患者治疗前后均接受血清纤维化指标测定及肝脏实时剪切波弹性成像检查, 并对数据进行比较分析.

结果

两组患者治疗后血清内透明质酸(hyaluronic acid, HA)、III型前胶原氨基端肽(III procollagen amino terminal peptide, PIIINP)、Ⅳ型前胶原(IV procollagen, ⅣC)、层黏蛋白(laminin, LN)水平以及肝脏杨氏弹性模量值均低于治疗前, 差异均有统计学意义(均P<0.05); 观察组患者治疗后HA、PIIINP、ⅣC、LN以及肝脏杨氏弹性模量值均低于对照组治疗后, 差异均有统计学意义(均P<0.05).

结论

实时剪切波弹性成像可及时动态评估拉米夫定对慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效, 指导临床治疗.

关键词: 弹性成像技术; 慢性乙型肝炎; 拉米夫定; 肝纤维化

核心提要: 实时剪切波弹性成像作为一种可准确评估器官组织弹性硬度的全新超声成像技术, 有着安全、无创、简便等优点, 本研究探讨其评估拉米夫定对慢性乙型肝炎肝纤维化疗效的临床应用价值.


引文著录: 矫敏, 董惠惠. 实时剪切波弹性成像评估拉米夫定对慢性乙型肝炎肝纤维化疗效的应用价值. 世界华人消化杂志 2018; 26(9): 564-568
Evaluation of efficacy of lamivudine for liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B by real-time shear wave elastography
Min Jiao, Hui-Hui Dong
Min Jiao, Department of Special Inspection, Sijiqing Street Community Health Service Center of Hangzhou Jianggan District, Hangzhou 310021, Zhejiang Province, China
Hui-Hui Dong, Department of Ultrasonography, Zhejiang Hospital, Hangzhou 310013, Zhejiang Province, China
Correspondence to: Hui-Hui Dong, Chief Physician, Department of Ultrasonography, Zhejiang Hospital, 12 Lingyin Road, Xihu District, Hangzhou 310013, Zhejiang Province, China. donghuihui2018@163.com
Received: January 23, 2018
Revised: February 12, 2018
Accepted: March 8, 2018
Published online: March 28, 2018

AIM

To evaluate the clinical efficacy of lamivudine in the treatment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B by real-time shear wave elastography (SWE).

METHODS

Eighty-four chronic hepatitis B patients with liver fibrosis treated at Zhejiang Hospital from February 2015 to February 2017 were included. According to the treatment method, the patients were randomly divided into either a control group (42 cases) to receive routine treatments (e.g., transaminase reducing and liver protecting liver drugs) or an observation group (42 cases) to receive routine treatments plus lamivudine. Measurement of serum fibrosis indexes and SWE were performed in all patients and compared between the two groups.

RESULTS

After treatment, serum hyaluronic acid (HA), procollagen III amino-terminal peptide (PIIINP), type IV procollagen (IVC), laminin (LN), and Young's elastic modulus in both groups were significantly lower than those before treatment (P < 0.05 for all). After treatment, serum HA, PIIINP, IVC, LN, and Young's elastic modulus were significantly lower in the observation group than in the control group (P < 0.05 for all).

CONCLUSION

SWE can be used to timely evaluate the efficacy of lamivudine in the treatment of liver fibrosis in patients chronic hepatitis B to guide clinical treatment.

Key Words: Elastography; Chronic hepatitis B; Lamivudine; Liver fibrosis

Citation: Jiao M, Dong HH. Evaluation of efficacy of lamivudine for liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B by real-time shear wave elastography. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(9): 564-568
0 引言

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)在我国具有较高的发病率, 是一种临床常见的进展性传染病, 主要是由乙型肝炎病毒长期感染所导致, 随着病情进展, 可引发肝纤维化及肝硬化, 对人们生命健康造成严重威胁[1]. 抗病毒治疗是目前CHB治疗的根本方法, 而拉米夫定属于核苷类似药物, 作为公认的有效抗病毒药物之一, 已被广泛应用于临床[2,3]. 实时剪切波弹性成像作为一种全新的超声成像技术, 有着安全、无创、简便等优点, 可准确评估器官组织的弹性硬度[4]. 本研究运用实时剪切波弹性成像技术监测CHB肝纤维化患者经拉米夫定治疗前后的肝纤维化状态变化, 进而评估拉米夫定的治疗效果, 为指导临床治疗提供参考.

1 材料和方法
1.1 材料

选取2015-02/2017-02浙江医院收治的84例CHB肝纤维化患者作为研究对象. 所有患者均符合我国2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》关于CHB诊断标准[5], 并经肝穿刺活检证实为肝纤维化. 排除合并酒精性肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎等其它肝病患者. 根据治疗方法不同随机分为两组: 对照组42例, 其中男28例, 女14例, 年龄36-69岁, 平均年龄55.76岁±10.19岁, 病程3-12年, 平均病程6.36年±2.26年, 肝纤维化病理分期S1期6例, S2期15例, S3期17例, S4期4例. 肝功能Child-Pugh分级A级21例, B级15例, C级6例; 观察组42例, 其中男30例, 女12例, 年龄39-71岁, 平均年龄56.12岁±9.70岁, 病程3-13年, 平均病程6.05年±2.13年, 肝纤维化病理分期S1期7例, S2期18例, S3期14例, S4期3例. 肝功能Child-Pugh分级A级24例, B级13例, C级5例. 所有患者治疗前后均接受血清纤维化指标测定及肝脏实时剪切波弹性成像检查. 两组间性别(χ2 = 0.223, P = 0.637)、年龄(t = 0.165, P = 0.870)、病程(t = -0.646 , P = 0.520)、肝纤维化病理分期(χ2 = 0.783, P = 0.854), 肝功能分级(χ2 = 0.434, P = 0.805)等一般资料比较, 差异均无明显统计学意义(均P>0.05).

1.2 方法

1.2.1 治疗: 对照组患者接受降酶、保肝等常规治疗; 观察组患者在接受常规治疗基础上增加拉米夫定治疗(苏州葛兰素史克制药有限公司), 口服, 1次/d, 100 mg/次. 两组患者治疗时间均为6 mo.

1.2.2 指标检测: 血清纤维化指标测定: 清晨空腹状态下, 抽取患者外周静脉血5 mL, 血清分离后, 采用酶联免疫吸附法测定血清纤维化指标: 透明质酸(hyaluronic acid, HA)、III型前胶原氨基端肽(III procollagen amino terminal peptide, PIIINP)、Ⅳ型前胶原(IV procollagen, ⅣC)、层黏蛋白(laminin, LN). 实时剪切波弹性成像检查: 采用Supersonic Imagine Aixplorer型超声诊断仪, 配有实时剪切波弹性成像技术及SC6-1凸阵探头(频率为1-6 MHz). 嘱患者取平卧位, 抬高右上肢, 首先将探头放置于右侧第4-7肋间隙作常规超声扫查. 清晰显示肝脏合适切面后, 启动实时剪切波弹性成像功能, 将取样框放置于右肝实质处, 距离肝包膜下约l cm并避开管道结构. 嘱患者屏住呼吸3-5 s进行成像, 选取成像区域内直径2 cm的圆形测量区域, 获得并记录该区域的杨氏弹性模量均值(单位: kPa). 重复测量5次, 取平均值(图1). 上述操作均由1名高年资超声医师完成.

图1
图1 患者实时剪切波弹性成像检查. A: 治疗前实时剪切波弹性成像检查, 获得杨氏弹性模量值为17.1 kPa; B: 治疗后实时剪切波弹性成像检查, 获得杨氏弹性模量值为8.1 kPa.

统计学处理 采用SPSS20.0版统计学软件包处理数据, 计数资料以(%)表示, 组间比较采用χ2检验; 计量资料以mean±SD表示, 组间比较采用独立样本t检验; 组内治疗前后比较采用配对t检验. P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果
2.1 两组患者治疗前后血清纤维化指标情况

两组患者治疗前血清内HA、PIIINP、ⅣC、LN水平比较, 差异均无明显统计学意义(t = -0.230、-0.091、0.175、0.249, 均P>0.05); 两组患者治疗后血清内HA(143.77 ng/mL±62.18 ng/mL vs 373.89 ng/mL±92.63 ng/mL; 186.39 ng/mL±79.07 ng/mL vs 378.65 ng/mL±97.41 ng/mL)、PIIINP(135.29 ng/mL±53.15 ng/mL vs 363.89 ng/mL±98.06 ng/mL; 193.53 ng/mL±67.22 ng/mL vs 365.79 ng/mL±93.44 ng/mL)、ⅣC(66.74 ng/mL±26.25 ng/mL vs 151.72 ng/mL±57.41 ng/mL; 98.93 ng/mL±36.05 ng/mL vs 149.34 ng/mL±66.80 ng/mL)、LN(82.98 ng/mL±38.30 ng/mL vs 137.44 ng/mL±44.74 ng/mL; 108.64 ng/mL±42.51 ng/mL vs 135.05 ng/mL±42.84 ng/mL)水平均低于治疗前, 差异均有统计学意义(均P<0.05); 观察组患者治疗后血清内HA(143.77 ng/mL±62.18 ng/mL vs 186.39 ng/mL±79.07 ng/mL)、PIIINP(135.29 ng/mL±53.15 ng/mL vs 193.53 ng/mL±67.22 ng/mL)、ⅣC(66.74 ng/mL±26.25 ng/mL vs 98.93 ng/mL±36.05 ng/mL)、LN(82.98 ng/mL±38.30 ng/mL vs 108.64 ng/mL±42.51 ng/mL)水平均低于对照组治疗后, 差异均有统计学意义(均P<0.05, 表1).

表1 两组患者治疗前后血清纤维化指标情况 (ng/mL).
分组HA
LN
ⅣC
PIIINP
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组373.89 ± 92.63143.77 ± 62.18ab137.44 ± 44.7482.98 ± 38.30ab151.72 ± 57.4166.74 ±26.25ab363.89 ± 98.06135.29 ± 53.15ab
对照组378.65 ± 97.41186.39 ± 79.07c135.05 ± 42.84108.64 ± 42.51c149.34 ± 66.8098.93 ±36.05c365.79 ± 93.44193.53 ± 67.22c
t-0.230-2.7460.249-2.9060.175-4.678-0.091-4.405
P0.8190.0070.8040.0050.8610.0000.9280.000
2.2 两组患者治疗前后肝脏杨氏弹性模量值情况

两组患者治疗前肝脏杨氏弹性模量值比较(18.51 kPa±3.39 kPa vs 18.03 kPa±3.70 kPa), 差异无明显统计学意义(P>0.05); 两组患者治疗后肝脏杨氏弹性模量值(11.16 kPa±3.25 kPa vs 18.51 kPa±3.39 kPa; 14.93 kPa±3.77 kPa vs 18.03 kPa±3.70 kPa)均低于治疗前, 差异均有统计学意义(均P<0.05); 观察组患者治疗后肝脏杨氏弹性模量值(11.16 kPa±3.25 kPa vs 14.93 kPa±3.77 kPa)低于对照组治疗后, 差异有统计学意义(P<0.05, 表2).

表2 两组患者治疗前后肝脏杨氏弹性模量值情况 (kPa).
分组杨氏弹性模量值
治疗前治疗后
观察组18.51 ± 3.3911.16 ± 3.25ab
对照组18.03 ± 3.7014.93 ± 3.77c
t0.615-4.919
P0.5400.000
3 讨论

CHB患者在炎症反应长期刺激作用下, 可活化肝星状细胞而引发细胞外基质大量沉积, 随着疾病发展, 最终可导致肝纤维化, 甚至肝硬化[6,7]. 肝纤维化是CHB进展为肝硬化的重要环节, 研究证实该环节具有可逆性, 若能对其及早发现, 准确评估其严重程度, 及时给予干预, 对于控制肝纤维化病情、改善预后有着重要的临床意义[8,9].

目前认为治疗肝纤维化最有效的方法是病原学治疗, 拉米夫定是一种核苷类似药物, 作为一种公认有效的抗病毒药物, 其主要药理机制是: 能有效阻止乙肝病毒DNA链的合成和延长, 从而抑制乙型肝炎病毒在感染细胞内复制; 能通过代谢转换成拉米夫定三磷酸盐, 抑制乙肝病毒聚合酶的生物作用, 阻断乙肝病毒复制, 减轻肝细胞炎症性坏死; 能有效阻断肝脏星状细胞激活, 抑制肝纤维化和肝硬化的发生发展. 由于拉米夫定不影响患者机体内的DNA合成, 具有较高的安全性, 目前已作为CHB常用治疗药物被广泛应用于临床[10]. 而准确评估肝纤维化程度, 对评估拉米夫定的药物疗效、指导临床用药, 有着重要意义. 肝穿刺活检仍然是目前临床诊断评估肝纤维化及肝硬化的"金标准", 但其存在一定局限性(有创性、操作复杂、易发生并发症等), 不利于反复多次进行, 而且肝纤维化的病理过程本身就是一个动态修复过程, 仅仅通过一次肝穿刺活检并不能准确有效反映肝纤维化的整个动态变化过程[11,12]. 大量研究表明血清内HA、PIIINP、ⅣC、LN等纤维化指标与肝纤维化程度有着密切关系, 能很好反映肝脏细胞外基质代谢情况及肝纤维化程度, 是临床常用来评估肝纤维化程度及监测肝纤维化疗效的非创伤性可靠指标[13]. 本研究结果中, 两组患者治疗后血清内HA、PIIINP、ⅣC、LN水平均低于治疗前, 而观察组患者治疗后血清内HA、PIIINP、ⅣC、LN水平均低于对照组治疗后, 差异均有统计学意义(均P<0.05), 证实了拉米夫定能通过有效抑制乙型肝炎病毒, 进一步改善CHB肝纤维患者的肝纤维化程度, 从而有效降低血清肝纤维化指标水平.

肝脏发生纤维化时, 其硬度将增加[14,15]. 实时剪切波弹性成像技术通过多波成像平台发射不同模式超声波, 并连续聚焦于不同深度, 形成"马赫锥"现象, 继而产生剪切波, 可对感兴趣区域内的组织密度进行检测, 获得该区域内组织的杨氏弹性模量值, 从而定量分析特定区域内的组织弹性硬度, 目前已成为无创性评估器官组织硬度的重要方法[16,17]. 本研究结果中, 两组患者治疗后肝脏杨氏弹性模量值均低于治疗前, 差异均有统计学意义(均P<0.05), 而观察组患者治疗后肝脏杨氏弹性模量值低于对照组治疗后, 差异有统计学意义(P<0.05), 提示使用拉米夫定治疗能够进一步改善CHB肝纤维患者的肝纤维化状态, 使患者的肝脏硬度进一步下降, 从而提高临床疗效. 而运用实时剪切波弹性成像量化指标可以动态监测并准确评估拉米夫定治疗CHB肝纤维化的临床疗效. 结合本研究中, 血清肝纤维化指标治疗前后的变化趋势情况与肝脏杨氏弹性模量值治疗前后的变化趋势情况相同, 进一步提示实时剪切波弹性成像所获得的肝脏杨氏弹性模量值可以作为定量评估拉米夫定治疗CHB肝纤维化的无创性有效指标.

总之, 拉米夫定能有效改善CHB肝纤维化患者的肝纤维化状态, 而运用实时剪切波弹性成像可动态反映肝脏硬度治疗前后的变化情况, 有助于及时评估拉米夫定的药物疗效, 指导临床治疗.

文章亮点
实验背景

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)可引发肝纤维化及肝硬化, 而拉米夫定作为公认的有效抗病毒药物之一, 已被广泛应用于临床. 本研究运用实时剪切波弹性成像技术监测CHB肝纤维化患者经拉米夫定治疗前后的肝脏硬度状态以评估拉米夫定的治疗效果.

实验动机

本研究运用实时剪切波弹性成像评估拉米夫定对CHB肝纤维化的疗效, 探讨其临床应用价值, 这将有助于指导临床治疗.

实验目标

本篇论文研究的主要目标是探讨实时剪切波弹性成像评估拉米夫定对CHB肝纤维化疗效的应用价值. 结果显示实时剪切波弹性成像可动态反映肝脏硬度治疗前后的变化情况, 有助于及时评估药物疗效, 指导治疗.

实验方法

本篇论文为了达到目标采用了实时剪切波弹性成像技术, 该技术在评估器官组织弹性硬度方面具有安全、无创、简便、准确等优点.

实验结果

本篇论文的研究达到了实验目标, 研究成果显示: 拉米夫定能有效改善CHB肝纤维化患者的肝纤维化状态, 而运用实时剪切波弹性成像可动态反映肝脏硬度治疗前后的变化情况, 为临床评估拉米夫定疗效提供了一种安全可靠的影像学方法.

实验结论

拉米夫定能有效改善CHB肝纤维化患者的肝脏硬度状态, 实时剪切波弹性成像可动态反映肝脏硬度治疗前后的变化情况. 实时剪切波弹性成像不仅能用于判定器官组织的弹性硬度, 而且可用于评估药物疗效. 本研究运用实时剪切波弹性成像评估拉米夫定对CHB肝纤维化疗效时, 具有安全、无创、准确等优点, 值得临床推广应用.

展望前景

本研究的经验教训: 实时剪切波弹性成像实施前, 应对患者进行屏气训练, 这有助于检查顺利进行并减少误差. 本研究未来研究的方向是实时剪切波弹性成像所反映的肝脏硬度变化与病理肝纤维化程度的相关性. 本研究未来研究的最佳方法是实时剪切波弹性成像结合拉米夫定治疗前后的肝穿刺活检病理结果进行研究.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

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编辑:闫晋利 电编:闫晋利

1.  严 丽波, 唐 红. 慢性乙型肝炎诊治进展和展望. 实用医院临床杂志. 2016;13:5-9.  [PubMed]  [DOI]
2.  成 军. 慢性乙型肝炎治疗的过去、现在和未来. 中华实验和临床感染病杂志(电子版). 2015;23:1-3.  [PubMed]  [DOI]
3.  European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167-185.  [PubMed]  [DOI]
4.  张 植兰, 朱 才义. 实时剪切波弹性成像技术在肝脏中的应用现状. 中华医学超声杂志(电子版). 2014;18:15-17.  [PubMed]  [DOI]
5.  中华医学会传染病与, 寄生虫病学分会, 肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华内科杂志. 2000;40:324-329.  [PubMed]  [DOI]
6.  刘 大凤, 刘 亚玲, 张 鸿, 陈 竹, 兰 丽娟, 欣 怡, 王 永, 胡 芯华, 包 蕾. 慢性乙型肝炎患者影响肝纤维化的主要代谢因素分析. 中华实验和临床感染病杂志(电子版). 2015;9:58-63.  [PubMed]  [DOI]
7.  Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507-539.  [PubMed]  [DOI]
8.  Papatheodoridis GV, Chan HL, Hansen BE, Janssen HL, Lampertico P. Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: assessment and modification with current antiviral therapy. J Hepatol. 2015;62:956-967.  [PubMed]  [DOI]
9.  覃 小梅, 范 宸颖, 李 双杰, 彭 慧云. 慢性乙型肝炎患儿HBV DNA载量与肝脏病理、肝功能、肝纤维化血清学指标的相关性分析. 临床肝胆病杂志. 2016;32:472-475.  [PubMed]  [DOI]
10.  杨 三龙, 朱 旭江. 药物干预慢性HBV感染肝组织纤维化的随访观察. 中国现代药物应用. 2016;10:5-6.  [PubMed]  [DOI]
11.  Venkatesh SK, Wang G, Lim SG, Wee A. Magnetic resonance elastography for the detection and staging of liver fibrosis in chronic hepatitis B. Eur Radiol. 2014;24:70-78.  [PubMed]  [DOI]
12.  唐 情容, 何 清, 唐 奇远. 慢性乙型肝炎肝纤维化无创性诊断模型的研究进展. 临床肝胆病杂志. 2015;31:1355-1359.  [PubMed]  [DOI]
13.  张 玲荣, 郝 彦琴, 任 姣龙, 张 建华. 慢性乙肝患者肝纤维化与肝硬度、超声量化指标、血清肝纤维化指标的相关性. 山西医科大学学报. 2015;21:45-48.  [PubMed]  [DOI]
14.  刘 平, 慕 永平, 刘 成海. 加强肝纤维化的诊断与治疗研究. 中华肝脏病杂志. 2012;20:561-562.  [PubMed]  [DOI]
15.  刘 芳, 魏 琳, 王 珊珊, 黄 斌. 瞬时弹性成像技术联合血清学指标对慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断价值研究. 中国全科医学. 2016;19:3039-3044.  [PubMed]  [DOI]
16.  Leung VY, Shen J, Wong VW, Abrigo J, Wong GL, Chim AM, Chu SH, Chan AW, Choi PC, Ahuja AT. Quantitative elastography of liver fibrosis and spleen stiffness in chronic hepatitis B carriers: comparison of shear-wave elastography and transient elastography with liver biopsy correlation. Radiology. 2013;269:910-918.  [PubMed]  [DOI]
17.  毛 翠莲, 林 红军, 巩 海燕. 实时剪切波弹性成像技术在慢性乙型肝炎肝纤维化程度定量评估中的临床研究. 南京医科大学学报(自然科学版). 2015;16:1142-1145.  [PubMed]  [DOI]