修回日期: 2018-02-08
接受日期: 2018-03-08
在线出版日期: 2018-03-28
分子病理流行病学是在分子病理学和流行病学的基础上发展起来的一门新兴学科, 由美国哈佛大学医学院Shuji Ogino教授等在2010年正式提出. 肝癌分子病理流行病学研究的是肝癌危险因素、分子标志物和肝癌发生发展及预后三者之间的关系, 探索危险因素对肝癌发生发展影响的分子机制, 实现对高危人群的分子分型. 2型糖尿病已被确认为肝癌的危险因素之一, 肝癌分子病理流行病学有助于阐明2型糖尿病对肝癌发生发展影响的分子机制. 2017-12-20首届"中日肝癌分子病理流行病学专题研讨会"在北京成功举办. 肝癌分子病理流行病学为我们解决肝癌的部分问题提供了机遇和挑战, 有助于提升未来肝癌领域的早期预防、分子分型、早期诊断、个体化治疗、预后研究等方面的水平.
核心提要: 肝癌分子病理流行病学研究的是危险因素、分子标志物和肝癌发生发展及预后之间的关系, 为我们解决肝癌的部分问题提供了机遇和挑战, 有助于提升肝癌早期预防、分子分型、早期诊断、个体化治疗、预后研究等方面的水平.
引文著录: 高春. 肝癌分子病理流行病学. 世界华人消化杂志 2018; 26(9): 557-563
Revised: February 8, 2018
Accepted: March 8, 2018
Published online: March 28, 2018
Molecular pathological epidemiology (MPE) is a new discipline which emerged as an integrated approach of molecular pathology and epidemiology and was introduced for the first time by Professor Shuji Ogino and Professor Meir Stampfer in the year of 2010. MPE studies in hepatocellular carcinoma (HCC) investigate the relationship among risk factors, molecular biomarkers, and initiation, progression, and prognosis of HCC, which can be used for exploring the molecular mechanisms of HCC and for the molecular classification of the high risk population. Type 2 diabetes mellitus (DM) has been confirmed as an established risk factor for HCC, and MPE can be helpful to better understand the underlying molecular mechanisms. On December 20, 2017, the first China-Japan Symposium on HCC-MPE was held successfully in Beijing. HCC-MPE provides the opportunities and challenges to solve some problems of HCC, and I believe that it can be helpful to improve the early diagnosis, molecular typing, personalized prevention and treatment, and prognosis of HCC.
- Citation: Gao C. Molecular pathological epidemiology of hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(9): 557-563
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i9/557.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i9.557
肝癌分子病理流行病学是肝癌全新的、跨学科的研究领域, 为我们解决目前肝癌的部分问题提供了重要的机遇和挑战[1,2]. 2017-12-20首届"中日肝癌分子病理流行病学专题研讨会"在北京成功举办. 根据本次会议纪要, 结合本次会议的主要内容, 我们将向大家详细介绍这门新兴的流行病学的交叉学科.
分子病理学是指通过检测器官、组织和体液中的分子表达, 或者说分子标志物, 来对疾病, 包括各种恶性肿瘤, 进行研究和诊断的一门病理学的分支学科[3,4]. 流行病学是研究特定人群中疾病、健康状况的分布及其决定因素, 并研究防治疾病及促进健康的策略和措施的科学[4,5]. 流行病学是预防医学的一个重要组成部分, 是预防医学的基础. 分子流行病学针对的是分子标志物, 从分子或基因水平阐明疾病的病因及其相关的致病过程[4-6]. 在分子病理学、流行病学和分子流行病学的发展基础上, 2010年, 美国哈佛大学医学院的Shuji Ogino教授和Meir Stampfer教授等首次提出分子病理流行病学的概念, 并应用于肿瘤病因学的研究[7-10].
分子病理流行病学是分子病理学与流行病学两门学科的交叉融合, 流行病学在分子病理流行病学中处于中心地位, 分子病理学则发挥着关键作用[10-12]. 分子病理流行病学基于分子病理学和疾病的异质性为基础, 运用流行病学的研究设计方法, 分析暴露因素或生活习惯以及疾病个体分子水平上的改变对疾病发展、预后和结局的影响, 并探讨其相关的分子机制[7,8].
大多数疾病, 如恶性肿瘤, 包括肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等, 和其他慢性疾病, 包括糖尿病、冠心病、高血压等, 都是由于基因、遗传、转录、蛋白质、代谢、微生物等多种因素及其相互作用关系的改变所引起, 且个体所患疾病的机制亦不可能完全一致. 正是基于此基础, 为了更好的研究疾病的分子机制, 尤其是复杂的多因素疾病, 以及开展个性化预防与治疗, 分子病理流行病学的概念应运而生, 拟在分子、基因、细胞和人群水平上同时破译疾病[7-9].
分子病理流行病学研究的是疾病的危险因素, 包括内源性和外源性暴露因素, 疾病的分子表达, 或者说分子标志物, 以及疾病的发生、发展、转归和预后, 三者之间的关系. 分子病理流行病学主要解决两个问题: (1)某一疾病的特定暴露因素和特定分子表达之间的关系; (2)具有特定分子表达的特定暴露因素对疾病发生、发展和预后的影响. 经典肿瘤分子病理流行病学研究的是肿瘤危险因素、发生风险和分子标志物之间的关系. 当然, 分子病理流行病学同样适用于其他非肿瘤的慢性疾病, 如糖尿病等. 分子病理流行病学的提出和发展为我们解决恶性肿瘤和其他慢性病预防、筛查、早期预警和控制提供了机遇和挑战[1,2,12].
肝细胞癌是世界上严重威胁人类健康的十大恶性肿瘤之一, 全世界每年新发肝癌在100万例以上, 其中42.5%的肝癌分布在我国, 我国肝癌死亡率为20.4/10万, 占全部恶性肿瘤死亡的18.8%[13-16]. 2015年, 我国肝癌发病466100人, 列所有恶性肿瘤的第4位, 死亡422100人, 列所有恶性肿瘤的第3位[17]. 随着乙型肝炎疫苗的使用及推广、人民生活条件的改善及医疗水平的提高, 肝癌非但没有出现预料中的发病率明显下降, 在多个国家都表现出逐年上升的趋势[18-22]. 以美国为例, 1981-1983年肝癌的发病率为1.3/10万, 2015年, 发病率上升到2.55/10万, 2016年, 发病率为2.84/10万[19,20]. 2017年, 与2016年相比, 肝癌发病率在男性和女性中都在增长, 其中男性增长3%, 女性增长4%[21].
尽管有研究表明慢性丙型肝炎病毒感染和酒精性肝病是导致发病率上升的两大主要原因, 但事实上导致肝癌发病率上升的真正原因还是没有阐明清楚. 已经明确的肝细胞癌危险因素包括慢性乙型肝炎病毒感染、慢性丙型肝炎病毒感染、肝硬化、大量嗜酒、非酒精性脂肪性肝炎、黄曲霉毒素暴露、年龄的增大、男性和阳性家族史等[23-25]. 但是, 大约有15%-50%的肝癌患者在缺乏上述危险因素的情况下依然发生了原发性肝癌[13-16]. 根据上述现象, 我们推测可能存在其他的危险因素, 或者说, 肝癌的危险因素仍需进一步明确.
近年来, 有研究提示糖尿病是肝细胞癌潜在的危险因素, 医学著名杂志LANCET发表的一篇综述将糖尿病列为仅次于病毒性肝炎、大量嗜酒和肝硬化的肝癌第四大危险因素[23], 其结论主要是源于两项在美国和瑞典完成的大规模队列研究的结果[26,27]. 在瑞典进行并完成的队列研究中, 研究人员借助瑞典完善的医疗保健体系和计算机系统, 纳入1965年到1983年之间确诊的糖尿病患者153852例, 排除其他明确的原发性肝癌的危险因素, 随访至少六年, 得出最终的结论: 2型糖尿病患者发生原发性肝癌的危险性明显增加, 标准化发病比为4.1, 95%CI: 3.8-4.5[26]. 研究结果和结论随即被另外一项在美国进行并完成的大规模队列研究所证实, 该研究新纳入2型糖尿病患者173643例和对照人群650620例, 得出几乎相似的结论, 风险比为2.16, 95%CI: 1.86-2.52[27].
我国是世界上肝癌高发国家之一. 手术切除是肝癌的首选治疗方法, 而病理学则是肝脏外科最主要的支撑学科之一. 传统的肿瘤分子病理学侧重于研究肿瘤细胞的分子特征, 提高我们对肿瘤生物学行为和分子机制的认识和理解. 目前, 随着肝癌临床和病理学研究的进展, 肝癌分子病理学主要用于肝癌的分子诊断和分子分型, 肝癌异质性、生物学特性、分子分型和个体化治疗等新概念已经成为现代肝癌临床治疗学的基本指导思想[28].
肝细胞癌常用的诊断分子标志物包括: 肝细胞抗原(Hep Par-l); 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3; CD34(标记肿瘤新生血管); 多克隆性癌胚抗原; CD10; 精氨酸酶-1; 热休克蛋白70; 谷氨酰胺合成酶; 甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)[29-33]. 肝内胆管癌常用的诊断分子标志物包括细胞角蛋白 CK19、CK7和黏蛋白-1. 双表型肝细胞癌是肝细胞癌的一种特殊亚型, 表现为形态学上典型的肝细胞癌可同时显著表达肝细胞癌和胆管癌的标志物, 具有双重表型特征而侵袭性更强, 只能通过免疫组化检查才能做出亚型诊断.
肝癌分子分型是肝癌分子病理学研究发展的方向和趋势, 研究表明, 表皮生长因子受体与早期复发、转化生长因子-β与侵袭能力、肝细胞核因子3A/3B与转移潜能、肝细胞生长因子与预后和转移、细胞增殖上调因子和微小RNA-155与预后具有较好的相关性[34-36].
分子流行病学是应用先进的检测技术测量分子标志物的分布情况, 结合流行病学研究方法, 从分子或基因水平阐明疾病的病因及其相关的致病过程, 并研究疾病的防治和促进健康的策略和措施的科学[4-6]. 分子流行病学应用的主要研究方法包括检测基因表达的实验方法和检测基因结构变化的实验方法, 前者包括核酸杂交技术(Northern杂交、斑点杂交、原位杂交等), PCR技术(RT-PCR、原位PCR、半定量和定量PCR)和Western杂交技术, 后者则包括Southern杂交技术, PCR技术(PCR-SSCP、随机引物多态性PCR, 差异显示PCR、限制性长度多态性PCR), 核苷酸序列分析和Western杂交技术. 肝癌分子流行病学研究即是针对上述方面展开的深入研究, 为进一步揭示肝癌的病因和发病机制提供了有效手段, 肝癌分子标志物、相关基因的多态性以及乙肝基因突变相关研究等方面的进展, 为肝癌的预防、早期诊断和预后研究等提供了坚实的理论基础[1,2].
肝癌分子病理流行病学包含在广义的肝癌分子流行病学的范畴之内, 后者包括了传统的肝癌分子流行病学和肝癌分子病理流行病学, 两者的区别在于传统分子流行病学应用的是传统的疾病命名系统, 分子病理流行病学则采用的是分子分型[7,8]. 例如, 传统肝癌分子流行病学研究发现, p53基因的Arg72Pro位点突变与肝癌相关, AFP异质体升高≥10%的患者, 较正常人群发生肝癌的风险增加7倍[37-40]. 但是, 此类研究采用的疾病分类标准并未考虑到疾病的分子异质性. 肝癌分子病理流行病学则是先从分子水平对肝癌进行病理学分型, 然后再研究不同亚型肝癌的病因和流行因素等, 即考虑了疾病的异质性. 就研究方法而言, 分子病理流行病学均同于传统流行病学, 并彰显新的特征, 突出了分子标志物和分子病理学在其中的作用[1,2]. 目前分子病理流行病学多用于肿瘤病因研究, 但同样适用于非肿瘤性疾病, 如2型糖尿病[1].
2型糖尿病和肝癌均是国人常见疾病, 严重危害国人健康. 根据文献报道和我们既往的研究结果, 2型糖尿病已经被确定为肝癌独立的危险因素[41-48], 但是2型糖尿病对肝癌的发生、发展、预后、结局等影响的分子机制目前尚未明确[15]. 2008年开始, 我们针对肿瘤的高危人群, 关注危险因素对肿瘤发生发展的影响, 在国内率先进行糖尿病对肝细胞癌和结直肠癌影响的临床和基础研究, 已经发表SCI收录论文6篇, 呈现了我国在该方面研究的部分结果[13-16,49,50]. 2013年开始, 在北京市科技新星项目的资助下, 在国内率先进行肿瘤分子病理流行病学方面的研究[1,2,12], 借助分子标志物(分子分型)研究危险因素对肿瘤发生发展影响的分子机制. 2015-03作为Austin J Gastroenterol杂志的编委, 就分子病理流行病学研究领域, 应杂志邀请撰写并发表了Editorial: "Molecular pathological epidemiology: an interdisciplinary field for study of hepatocellular carcinoma", 第一次系统的把分子病理流行病学的原理和方法介绍到肝细胞癌研究领域[2].
目前公认2型糖尿病是由环境因素与遗传因素共同作用的结果, 其发病机制非常复杂, 至今尚未完全明了. 2型糖尿病的分子流行病学研究已经证实多个基因与2型糖尿病有关, 可视为其易感基因, 例如胰岛素受体(INSR)基因、胰岛素受体底物(ISR)基因、胰高血糖素受体(GCG-R)基因、胰淀素基因、瘦素受体(LepR)基因、钙蛋白酶10(CAPN-10)基因、磺脲类药物受体基因(SUR)、葡萄糖激酶基因(GCK)、葡萄糖转运蛋白、激素敏感脂酶(HSL)、解偶联蛋白(UCP)、线粒体基因突变、肝细胞核因子、载脂蛋白、肿瘤坏死因子(TNF)、3-肾上腺素能受体基因(3-AR)、原癌基因(C-)等[51,52]. 阐明这些易感基因及其与环境等因素相互作用的分子机制是做好2型糖尿病防治工作的前提之一. 这些易感基因(分子标志物)正是深入开展2型糖尿病和肝癌分子病理流行病学的前提基础和关键指标, 例如我们已经发现的ISR和肝癌的关系.
2型糖尿病作为肝癌危险因素的分子病理流行病学研究的是2型糖尿病、易感基因(或分子标志物)和肝癌发生、发展及预后之间的关系, 其中的经典研究涉及的是糖尿病、分子标志物和肝癌的发生风险三者之间的关系. 分子病理流行病学可以探讨2型糖尿病对肝癌发生发展影响的分子病理学机制, 可以辅助实现对高危人群的分子分型. 例如, 日本的一项研究是用来明确PNPLA3和JAZF1基因与非病毒性肝炎的2型糖尿病患者发生肝癌风险的关系. 按照分子病理流行病学的原理, 该研究探讨的是危险因素(2型糖尿病)、分子标志物(PNPLA3和JAZF1基因)和疾病发生发展(肝癌发生风险)三者之间的关系. 研究发现, PNPLA3和JAZF1基因表达增高与非乙型非丙型肝炎病毒感染的2型糖尿病患者发生肝癌的风险相关, OR值(比值比)为2.53[53].
分子病理流行病学, 以危险因素和高危人群为重点, 研究疾病危险因素与分子标志物(分子分型)的关系, 探索危险因素对疾病发生发展影响的分子机制, 实现对疾病高危人群的分子分型[1,2,12]. 从多方面展开的深入研究, 研究结果, 有助于有效缩小疾病高危人群的筛查范围, 合理调整我国医疗资源分配, 减低社会资源耗费, 减轻社会和家庭经济负担, 减轻患者及家属心理负担, 提高我国居民疾病自我管理能力, 提高国家慢性病的防控能力及效果.
北京医学会消化病学分会主办, 国家卫生计生委中日友好医院承办, 首届"中日肝癌分子病理流行病学专题研讨会"于2017-12-20在北京成功举办.
本次会议由北京医学会消化病学分会副主任委员、北京大学人民医院刘玉兰教授担任会议主席, 中日友好医院房龙教授、宋振梅教授担任主持. 会议邀请了来自北京大学医学部、北京协和医学院、首都医科大学、北京中医药大学等北京多所著名医学高校的消化内科学、肿瘤学、分子肿瘤学、流行病统计学、循证医学等多学科的专家共聚一堂, 针对该交叉学科及相关研究领域展开深入研讨.
按照会议安排, 中日友好医院高春详细介绍了肿瘤分子病理流行病学的学科形成及发展史, 2型糖尿病作为肝细胞癌危险因素的分子病理学、分子流行病学和分子病理流行病学, 概述了该学科的研究方法, 并对学科未来的应用前景提出展望. 来自北京大学第一医院的朱希山教授、中国医学科学院肿瘤医院的袁伟教授、首都医科大学公共卫生学院的王友信教授、北京中医药大学的刘兆兰教授等从各自的研究领域向参会人员传递了最新的交叉学科的相关信息. 多学科的激烈碰撞, 为肿瘤分子病理流行病学在国内的应用和发展指明了初步方向.
最后, 刘玉兰教授做总结发言. 本次学术研讨会是国内首次针对肿瘤分子病理流行病学及相关研究领域举办的专题研讨会. 分子病理流行病学是一个崭新的研究方向, 需要分子生物学、病理学、流行病学和统计学等多学科人士之间的紧密合作, 甚至需要改造和重塑现有的学科构架. 更好、更广泛的应用好这门学科, 可以为我们解决肿瘤和其他慢性病中的部分问题提供机遇和挑战.
分子病理流行病学是在分子病理学和流行病学基础上发展起来的一门新兴的交叉学科, 基于分子病理学和疾病的异质性为基础, 研究疾病的危险因素、分子标志物和疾病的发生发展及预后三者之间的关系. 肝癌分子病理流行病学研究的是肝癌危险因素、分子标志物和肝癌发生发展之间的关系, 其中流行病学处于中心地位, 分子病理学发挥关键作用. 分子病理流行病学, 以危险因素和高危人群为重点, 研究危险因素与分子标志物(分子分型)的关系, 探索危险因素对疾病发生发展影响的分子机制, 实现对高危人群的分子分型. 肝癌分子病理流行病学为我们目前解决肝癌的部分问题提供了机遇和挑战, 有助于提升未来肝癌领域的早期预防、分子分型、早期诊断、个体化治疗、预后研究等方面的水平.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 北京市
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编辑:闫晋利 电编:闫晋利
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