修回日期: 2017-12-04
接受日期: 2017-12-12
在线出版日期: 2018-02-08
中医药与微生态的交叉研究已成为目前的研究热点, 尤其是中药与人体肠道微生物的相互作用, 对于解释中药的作用机理与开发中药新药尤为重要. 苷类化合物在中药中分布广泛, 苷类化合物口服生物利用度较低, 一般进入人体后需经过肠道微生物代谢转化为活性更好的次级苷或苷元起药效. 本文从肠道微生物对不同苷类化合物的转化途径、代谢产物及转化后活性的变化等方面探讨肠道微生物转化苷类化合物, 为中药药效、药理及进一步研究苷类药物提供参考.
核心提要: 未来中药的研究将更多考虑药物与人体微生物的相互作用, 既包括药物如何调节人体微生态, 使之回归平衡; 又包括人体微生物如何作用于药物, 使之发挥药效.
引文著录: 谢果珍, 惠华英, 彭买姣, 谭周进. 肠道微生物对苷类化合物的脱糖转化及意义. 世界华人消化杂志 2018; 26(4): 221-227
Revised: December 4, 2017
Accepted: December 12, 2017
Published online: February 8, 2018
The interdisciplinary research between traditional Chinese medicine and microecology has become a current hot topic. The interplay between herbal medicines and gut microbiota contributes greatly to explaining the scientific basis of herbal medicines (HMs) and guiding new drug discovery. Glycosides, widely distributed in HMs, have a very low bioavailability. Gut microbiota can transform glycosides into smaller substances or genin that have better bioactivity. This paper discusses the significance of biotransformation of glycosides by gut microbiota, in order to promote the HMs-based drug development.
- Citation: Xie GZ, Hui HY, Peng MJ, Tan ZJ. Biotransformation of glycosides in herbal medicine by gut microbiota. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(4): 221-227
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i4/221.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i4.221
苷(glycosides)是糖或糖的衍生物与另一非糖物质[苷元(genin)]通过糖基端的碳原子连接而成的一类化合物. 凡具有羟基、羧基、氨基或巯基等基团的化合物都可能成为苷元. 因此, 苷类化合物广泛存在于中药中, 也是许多中药的有效成分. 大量药理研究提示苷类化合物在心血管系统、呼吸系统、消化系统、神经系统、免疫系统等表现出重要的药理活性. 中药常以口服为主, 特别是皂苷类成分, 因其大多具有溶血性, 临床多口服. 苷的极性大, 脂溶性低, 原型药物口服的生物利用率低, 但含苷类的中药及其制剂在临床上却表现出较好的疗效, 原因主要在于肠道微生物对药物的转化. 研究[1]认为, 中药可能必须通过人体肠道菌群的代谢后才能发挥作用. 中药成分通过人体肠道菌群的水解和还原反应被转化, 降低或消除其不良反应, 可提高药效, 改变药用功能[2]. 苷类化合物一般以"前药"形式进入体内经肠道微生物转化为极性小、脂溶性大的次级苷或苷元才能发挥药效. 本文将综述肠道微生物对苷类化合物的脱糖转化及其意义.
苷类化合物可根据其苷元的结构类型分为苯乙醇苷、香豆素苷、木脂素苷、蒽醌苷、黄酮苷、萜苷、甾体皂苷和生物碱苷等. 天然植物中黄酮苷及三萜皂苷种类最多, 其次是甾体皂苷, 最少的是生物碱苷[3].
黄酮类化合物广泛分布于豆科、蔷薇科、芸香科、伞形科、唇形科、玄参科、菊科等植物中, 并因其连接的糖的种类、数量、连接位置及方式的不同而组成多样的黄酮苷类化合物. 黄芩苷、黄芪苷、淫羊藿苷、大豆苷、甘草苷、芦丁、葛根素、芒柄花苷、柚皮苷、橙皮苷、枸橘苷、田蓟苷、藿香苷、蒙花苷、香叶木苷、香蜂草苷、陆地锦苷、金丝桃苷、落新妇苷、牡荆素与异牡荆素等均属于黄酮苷[3].
近年来, 三萜皂苷因其突出的抗肿瘤活性成为研究的热点. 如目前报道从中药人参中提取的人参皂苷已有100多种. 人参皂苷的主要苷元结构为原人参二醇和原人参三醇2种. 三七所含的皂苷成分与人参类似, 但三七没有人参所含的齐墩果烷型五环三萜皂苷[4]. 三萜皂苷还存在于白头翁、九节龙、积雪草、酸枣仁、黄芪、甘草、柴胡、合欢、地榆、绞股蓝等药材中.
环烯醚萜类是环戊烷单萜衍生物, 不稳定, 在植物体内多以苷的形式存在. 唇形科、茜草科、玄参科、龙胆科植物中多见. 栀子苷和京尼平苷、玄参苷、马鞭草苷、桃叶珊瑚苷、梓醇、梓苷、龙胆苦苷均为环烯醚萜苷. 另外, 从芍药中分离的芍药苷是蒎烷型单萜苷, 从甜叶菊分离的甜叶菊苷属于二萜苷[3].
甾体皂苷大多存在于百合科、石蒜科、玄参科和薯蓣科等单子叶植物中. 中药知母、百合、黄精、玄参、菝葜、麦冬、重楼、薯蓣等都含有大量甾体皂苷, 其苷元一般为螺旋甾烷及其衍生物[3].
苯乙醇苷主要存在于木兰科、菊科、蔷薇科、列当科、唇形科、苦苣苔科、木樨科、玄参科等植物中[3]. 类叶升麻苷, 又名毛蕊花糖苷, 存在于地黄、肉苁蓉、枇杷叶紫珠和益母草等药材中[5]. 此外, 从肉苁蓉中分离的松果菊苷、异麦角甾苷、肉苁蓉苷A[6]; 从连翘中提取的连翘酯苷A; 从广东紫珠中分离的金石蚕苷和连翘酯苷B[7]; 从红景天和女贞中分离的红景天苷[8]均属于苯乙醇苷.
蒽醌苷主要存在于茜草科、豆科、鼠李科、蓼科、百合科和马鞭草科植物中[3]. 中药虎杖、大黄、决明子、番泻叶和芦荟中都有蒽醌苷类成分. 番泻苷、茜草苷及芦荟苷是研究较多的蒽醌苷类.
木脂素苷是杜仲化学成分中研究最多的一类化合物, 包括松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、杜仲素A、橄榄素、柑桔素B、1-羟基松脂醇葡萄糖苷和1-羟基松脂醇二葡萄苷等[9]. 牛蒡子苷在牛蒡子中含量最高, 为牛蒡子药材的检测评价指标. 另外, 有学者从南柴胡、合欢、卷柏、菊叶千里光等提取得到木脂素苷类化合物[10-13].
香豆素苷广泛分布于伞形科、芸香科、豆科和菊科植物中. 杭白芷中的香豆素苷是研究较多的成分. 孙浩等[14]从杭白芷鲜药材中共分离鉴定了26个香豆素苷类成分.
健康成人肠道内的优势菌主要是拟杆菌族、链状细菌、螺菌属、消化链球菌等专性厌氧菌、双歧杆菌属及乳酸菌[15]. 肠道微生物所分泌的糖苷酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、脲酶、硫酸化酶及甲基化酶对苷类化合物的转化意义重大. 其中糖苷酶作用最为关键, 其他酶类起到协同转化的作用[16]. 比较特殊的是以碳苷键相连的糖苷, 因其化学性质稳定, 无法被一般的葡萄糖苷酶破坏, 一般需要苷自身诱导出相应的酶促使其水解才能形成苷元[17]. 这些酶不仅能破坏中药细胞壁, 使有效成分得以溶出, 提高中药利用率, 还可通过"生物活化"使无活性的物质变得有活性, 同时可使有毒物质无毒化. 反之, 某些活性成分能够作用于肠道微生物, 起到调节肠道微生态的作用[18].
药物进入机体后, 经肠道微生物和酶的作用发生脱糖基、脱甲基、脱羟基、水解、氧化还原等反应, 其化学结构相应发生改变, 活性也得以产生或增强[19]. 这为解释中药及其复方制剂的作用机理提供了有力的证据, 也为新药研发提供了新思路.
研究表明, 人体与动物肠道微生物对芦丁的转化具有一致性, 都以脱糖反应为主, 表现出2条代谢途径. 途径一为芦丁首先被肠道中α-L-鼠李糖苷酶水解成异槲皮苷, 然后在β-D-葡萄糖苷酶的作用下进一步水解成苷元槲皮素. 槲皮素在体内进一步发生羟基化、甲基化、开环、还原等反应. 途径二为芦丁在α-L-鼠李糖苷酶和β-D-葡萄糖苷酶的作用下转化为无色花青素[20,21]. 经微生物转化后, 槲皮素的脂溶性增加, 药物更易进入细胞而发挥细胞膜保护作用, 且脱糖后参与抽氢反应的羟基增多也加强了清除自由基的能力. 具体表现为槲皮素抗自由基的能力优于异槲皮素和芦丁[22]. 另外槲皮素舒血管作用强于芦丁[23], 这就意味着在延缓衰老和扩张血管方面槲皮素的开发潜力优于芦丁.
柚皮苷在肠道菌群中经乙酰化、水解和氢化反应得到乙酰化产物、苷元柚皮素及柚皮素还原代谢物, 且柚皮苷在人体与大鼠体内代谢具有一致性[24,25]. 柚皮苷本没有抗细胞凋亡作用, 经鼠李糖苷酶水解后转变为柚皮素才表现出来[26,27]. 还有研究表明柚皮素抗骨质疏松的效果优于柚皮苷[28]. 酰化产物因含有乙酰基常作为药物的中间体, 有利于增效减毒、改变异味、增强水溶性等[29]. 因此, 柚皮苷的乙酰化产物同样值得深入研究.
黄芩中的黄酮苷主要是黄芩苷和汉黄芩苷, 研究表明二者通过肠道菌群水解后转化为黄芩素、木蝴蝶素A和汉黄芩素而发挥药效[30]. 在抗炎实验中, 木蝴蝶素A抑制炎症的效果明显强于黄芩苷, 且抗炎效果与将黄芩苷代谢为黄芩素和木蝴蝶素A的β-葡萄糖醛酸酶活性有明显的正相关关系[31]. 尽管黄芩素的抗氧化性、螯合金属离子及抑制黄嘌呤氧化酶活性强于黄芩苷, 口服及外用的吸收情况也好于黄芩苷, 但黄芩素在黄芩中的含量只有0.04%-0.28%, 且难以提取[32,33]. 生物转化可很好的解决这个问题. 生物转化的实质是利用微生物或酶的转化快速大量得到有活性的苷元. 刘沛等[34]采用酶解法得到含黄芩素63.5%的黄芩素提取物代替黄芩浸膏粉入药制备得到素代三黄颗粒, 发现其解热、镇痛和抗炎作用比以黄芩浸膏粉入药制备得的三黄颗粒更好. 他们的实践为今后新药开发中是否可通过生物转化得到苷元代替原制剂的苷类中药提供了有力的支持.
甘草苷在肠道微生物的作用下可生成甘草素及其甲基化产物[35]. C环开环后形成了羟基和双键, 抗氧化的必要基团--酚羟基的增加使甘草素对羟自由基、金属离子螯合能力、DPPH、超氧阴离子清除率和对脂质过氧化的抑制率均优于甘草苷[36]. 韩洁等[37]的实验证实了甘草提取液经转化后甘草素的含量明显增加, 进而促进抗炎活性显著提高, 为生物转化合成产率高、反应专属性好、不良反应小等优势增加了新的证据.
人参与三七中有相似的皂苷成分, 这些成分进入肠道后从末端糖基开始, 逐级脱去糖基, 成为次生苷和苷元发挥药理作用. 人参皂苷代谢的基本规律为: 四糖苷→三糖苷→二糖苷→单糖苷→苷元[38,39]. 人体和大鼠的肠道菌群对人参皂苷Rb1和人参皂苷Re的转化具有一致性, 对三七皂苷R1的代谢则表现出差异. 在大鼠肠道菌群作用下, 三七皂苷R1经脱糖基反应先后转化为人参皂苷Rg1、人参皂苷Rh1和人参皂苷F1、原人参三醇, 然后原人参三醇羟基化后脱水得到产物脱氢原人参三醇[38]. 在李雪晴等[39]的研究中, 代谢方向为三七皂苷R1→三七皂苷R2→人参皂苷Rh1→原人参三醇. 研究[40]表明, 人参皂苷中糖分子数目与其抗癌活性呈负相关. 含糖分子较少的人参皂苷Rg3、Rh2、H901、PPT、PPD对不同种类的癌细胞都表现出抑制效果, 且一般与化疗具有协同效果[41], 据此开发了有效的抗癌药. 以人参皂苷Rg3为例, 人参皂苷Rg3对心脑血管疾病、冠心病、记忆力减退有很好的疗效, 也是抗肿瘤的主要药物之一. 以人参皂苷Rg3为主开发的参一胶囊, 与化疗配合用药, 有助于提高原发性肺癌、肝癌的疗效, 可改善肿瘤患者的气虚症状, 提高机体免疫功能. 郭巍怡等[29]通过水解三七总皂苷得到7个酰化产物, 并证实这些产物或对细胞周期分裂蛋白25B有一定的抑制活性, 或表现出舒张大鼠脑血管的作用, 为新药的研发提供了思路. 研究还发现三七皂苷R1可改善心肌损伤, 已作为冠心丹参滴丸的主要成分用于治疗心肌缺血性疾病[42].
柴胡皂苷的代谢依赖于人肠道中的真杆菌和双歧杆菌所产生的β-D-葡萄糖苷酶和β-D-岩藻糖苷酶. 柴胡皂苷a、b1、b2、d在β-D-葡萄糖苷酶的水解作用下转化为前柴胡苷元F、A、D、G, 再经β-D-岩藻糖苷酶代谢为柴胡皂苷元F、A、D、G[43]. 不同研究者对柴胡皂苷c在人体内的转化有不同观点. Yu等[44]在实验中发现不管在人体还是大鼠肠道菌群中均沿着柴胡皂苷c→前柴胡苷元E1、E2→前柴胡苷元E3→前柴胡苷元E的途径转化. 而严梅桢[45]则认为柴胡皂苷c的水解不形成中间产物前柴胡皂苷元, 仅形成最终产物柴胡苷元. 在柴胡皂苷元中较受关注的是柴胡皂苷元D, 因其表现出良好的抗炎活性[46]. 在中药配伍研究中发现柴胡皂苷a、d能促进芍药苷的吸收, 机制可能与打开Caco-2细胞间的紧密连接有关[47], 有助于解释四逆散中柴胡-芍药对的配伍机制.
刘亚丽等[48]发现白头翁皂苷B3在酶系作用下发生的3-位侧链脱糖基化是白头翁皂苷抗肿瘤机制的关键. 有研究比较了溃疡性结肠炎大鼠与正常大鼠对白头翁皂苷B4的吸收和生物利用度的差异, 发现溃疡性结肠炎的病理状态可导致白头翁汤中白头翁皂苷B4的吸收增强[49], 这为解释白头翁皂苷B4治疗溃疡性结肠炎提供了基础. 欧阳辉等[50]发现白头翁皂苷 D在体外肠道菌群中发生脱糖代谢及羟基化、甲基化、脱氢等代谢反应, 得到常春藤皂苷元等7种代谢产物. 虽有研究表明白头翁皂苷D和常春藤皂苷元对人多种癌细胞有显著的抑制作用, 但白头翁皂苷D口服生物利用度在5%以下[50], 如要发挥白头翁皂苷的抗肿瘤活性, 可在制剂时配合使用吸收促进剂以增加生物利用度, 或在体外将白头翁皂苷转化为常春藤皂苷元再制成药剂.
京尼平苷水解成苷元后被肠道菌群和动物体内存在的酯酶代谢成京尼平苷酸[30]. 京尼平苷酸在新药研发中潜力很大. 研究表明, 京尼平苷酸是杜仲的主要降压成分, 其机制可能是通过影响细胞内cAMP水平, 进而降低心率和心肌收缩力. 另外, 京尼平苷酸可显著加快肉芽肿形成和胶原蛋白合成, 可用于治疗软组织损伤. 京尼平苷酸还能促进成骨, 抑制破骨, 可作为治疗骨质疏松症的药物[51].
柯仲成等[52]发现芍药苷在离体的大鼠肠道菌群中发生水解、脱葡萄糖、脱苯甲酰基和四元环裂解重排等反应, 得到的代谢产物有芍药内酯苷、芍药内酯苷元、脱酰基-芍药内酯苷、脱酰基-芍药内酯苷元和芍药内酯B等. 研究表明, 白芍中的芍药内酯苷和芍药苷都可调节机体免疫而改善环磷酰胺导致的血虚, 且芍药内酯苷对造血负向调控因子作用更强, 与芍药苷协同发挥养血柔肝作用[53], 从药理角度阐释了白芍养血柔肝的作用机制. 有研究[54]表明, 当归提取物能显著促进芍药苷的肠道吸收, 且这种作用与当归提取物的浓度无关. 这一结论为中药配伍组方提供了合理的解释, 也为在药物制剂时是否可选择对某些中药在体内吸收及代谢有促进意义的中药作为辅料起吸收促进剂的作用, 为"药辅合一"理念提供理论支撑.
麦冬皂苷D'在离体和体内环境下的代谢产物为薯蓣皂苷元. 现代药理研究表明, 薯蓣皂苷元具有抗肿瘤、调节免疫、保护肝损伤、抗变态反应、保护心肌细胞、抗骨质疏松等多种药理作用, 是合成甾体激素类药物的重要原料[55-57].
知母皂苷AIII在体内发生了去糖基化、羟基化和糖基化等反应, 而知母皂苷BII在体内经过了脱水、单去糖基化、双去糖基化、羟基化、E环断裂和氧化等反应[58]. 金英的团队成员们[59,60]研究了知母皂苷元对淀粉样β蛋白和高糖引起的大鼠海马神经元损伤的影响, 发现知母皂苷元对海马神经元损伤具有明显的保护作用, 有助于改善记忆力, 可作为抗阿尔茨海默病的药物进一步研发. 另外, 杨茗等[61]认为知母皂苷元能调节多种激素水平, 改善大鼠去卵巢后出现的内分泌紊乱, 还可抑制骨髓细胞向破骨细胞的分化, 从而减少破骨细胞的产生. 这些成果有助于新药的开发.
连翘酯苷A在人肠道菌中首先水解为羟基酪醇和咖啡酸, 咖啡酸进一步在肠道菌群作用下还原生成3,4-二羟基苯丙酸[62]. 张文秀等[5]用大鼠肠道菌群对类叶升麻苷进行厌氧孵育, 代谢产物中未发现苷元, 据此推测苷元不稳定, 极易被肠道菌群代谢为3,4-二羟基苯乙醇和咖啡酸, 咖啡酸可能进一步发生氢化和脱羟基作用. 以上研究结果预示着苯乙醇苷类成分是中药发挥药效的活性物质而非其苷元. 现有对苯乙醇苷的药理研究多集中于连翘酯苷、毛蕊花糖苷、松果菊苷、肉苁蓉苷等进行. 在盐生肉苁蓉中分离的6种苯乙醇苷类成分中发现毛蕊花糖苷的抗氧化活性表现最强, 与其属于双糖苷, 且结构中有邻二酚羟基有关, 证实了酚羟基是决定苯乙醇苷类抗肿瘤和抗氧化活性的重要官能团[63]. 研究表明毛蕊花糖苷还有神经保护作用, 提示其在治疗神经系统性疾病中有潜在价值.
有研究表明, 蒽醌类成分经肠道菌群发挥泻下作用[64]. 番泻苷有2条肠道菌群代谢途径, (1)β-D-葡萄糖苷酶将番泻苷水解成番泻苷元, 然后通过还原反应降解生成药理活性最强的大黄酸蒽酮; (2)番泻苷首先被还原成8-葡糖基-大黄酸蒽酮, 再被β-D-葡萄糖苷酶水解生成大黄酸蒽酮[65]. 大黄酸蒽酮通过刺激肠黏膜抑制Na+的转运, 促进肠道蠕动、促进肠道水和电解质的分泌从而导致腹泻[66]. 在临床上含番泻苷的药品常用于治疗便秘和清肠.
连翘中的木脂素类化合物连翘苷在人肠道菌代谢作用下生成苷元连翘脂素、连翘脂素脱甲基产物Lantibetin、Lantibetin单键断裂产物和肠内脂[62]. 全云云等[67]在抗炎实验中, 未发现连翘苷的抗炎活性, 而连翘脂素、连翘酯苷A及连翘酯苷B显示出较强的抗炎活性. 另外, 连翘脂素对人胃癌细胞、肝癌细胞的抑制作用及治疗肝损伤与肝衰竭效果显著优于连翘苷[68], 说明生物转化是连翘表现出广泛药理活性的重要一环.
牛蒡苷通过水解、脱甲基、脱羟基的过程最终转化为动物木脂素肠内酯[69], 转化过程中的催化酶--脱甲基酶需要底物牛蒡苷元诱导一段时间后活体微生物才会产生. 另外, 脱甲基过程是控制转化的限速步骤. 研究[70]进一步认为牛蒡苷元和牛蒡苷元脱甲基化转化产物应该是牛蒡苷在体内发挥药效的物质基础. 现阶段对牛蒡子苷元的研究多于牛蒡子苷的研究, 研究[71-73]表明牛蒡子苷元具有抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗白血病、促进软骨细胞的增殖分化等药理活性, 且毒性低、不良反应小, 可进行深入的新药开发.
值得注意的是, 目前有关肠道微生物对苷类化合物的转化研究多是取人或动物肠菌与药物离体共孵, 或是动物在体研究, 而药物在人体内的转化研究较少; 研究多为定性结果, 即探讨苷类药物的代谢途径及代谢产物, 对于转化所得产物的含量, 苷元与药效的量效关系研究较少. 要探明肠道微生物对中药药效发挥的作用, 应注意定性定量研究相结合.
研究中药在肠道中的转化有助于认识药物真正的活性成分, 评价活性成分的药效, 进而开发新药. 综上所述, 苷类化合物在中药中广泛分布, 值得注意的是, 中药成分复杂, 一种中药可能含有多种苷类化合物. 因此, 今后的研究可沿着"化学成分-药理作用-药效"的思路层层推进, 除采用先进的提取分离技术发现新的苷类成分外, 还需通过药理研究分析哪些苷类是该种药材的有效成分. 对于活性成分为苷类的中药, 要系统研究这些成分在人和动物体内的代谢吸收特性, 计算药物口服生物利用度; 进一步在体内外环境下研究其在肠道微生物作用下的代谢途径及代谢产物. 以上研究可指导解决苷类化合物口服生物利用度差的问题, 提高药物疗效; 也可帮助阐明复杂中药体系的体内代谢过程与药效机制. 对于本身并不是最理想药用分子的苷类化合物, 有些人工无法合成或合成成本较高, 可利用生物转化进行结构修饰或改造制备出新型化合物.
虽然大量研究表明人和动物肠道微生物对苷类化合物的代谢途径及代谢产物具有一致性, 但种属差异不可忽视. 再者, 同一物种不同个体的肠道微生物不尽相同. 同一个体在不同的饮食、不同的气候、不同的情绪影响下其肠道微生物也会表现出差异性. 还有, 体内外代谢的差异也值得注意. 因此在分析肠道微生物和中药的相互作用时要注意比较这些差异对药物吸收的影响, 从而探讨药物可能的代谢机制和参与代谢的菌群及代谢酶, 为中药新药的研发提供理论指导.
中药对肠道微生物的调节作用是近几年研究的热点, 纵观肠道微生物对苷类化合物的转化, 肠道微生物对中药药效的发挥、作用机理的研究已经非常重要. 实际上肠道微生物和中药成分间的作用是相互的, 很多中药对肠道微生物有调节作用, 使肠道微生态趋向平衡, 而多样化的肠道微生态又有助于中药的转化. 考虑到中医药与肠道微生态的紧密联系, 学者们提出了"中医药微生态调节剂"的概念. 中医药微生态调节剂可同时着力于恢复人体健康、人体微生态健康以及保持人体和微生态动态平衡等功效, 开发前景广阔. 目前的研究多集中在某种中药或复方对肠道微生物的调节, 进一步解释该中药或复方的药效机制, 或是集中于肠道微生态对某一种中药成分的转化, 而通过肠道微生物对中药复方的转化研究解释其药效机制的研究较少. 今后的研究可多从这一方面入手.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 湖南省
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编辑:闫晋利 电编:闫晋利
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