文献综述
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世界华人消化杂志. 2018-12-08; 26(34): 2008-2017
在线出版日期: 2018-12-08. doi: 10.11569/wcjd.v26.i34.2008
肝细胞癌的分子靶向治疗
石娟娟, 党双锁
石娟娟, 党双锁, 西安交通大学第二附属医院感染科 陕西省西安市 710004
党双锁, 教授, 主任医师, 博士生导师, 主要从事病毒性肝炎、肝癌及肝硬化等肝脏疾病的基础与临床研究.
ORCID number: 党双锁 (0000-0002-9257-5711).
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 31500650.
作者贡献分布: 党双锁与石娟娟负责选题及查找文献; 石娟娟负责论文撰写.
通讯作者: 党双锁, 教授, 主任医师, 710004, 陕西省西安市西五路157号, 西安交通大学医学院第二附属医院感染科. dang212@126.com
电话: 029-87679688
收稿日期: 2018-09-07
修回日期: 2018-10-17
接受日期: 2018-10-29
在线出版日期: 2018-12-08

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)死亡率居所有肿瘤的第二位, 且近年在我国有上升趋势. 因其发病隐匿、进展快、预后差, 一直是研究的热点和难点. 近10年来, HCC的治疗方法有了显著性进展, 尤其是分子靶向药物的使用和研究, 开启了HCC治疗方法的新阶段. 本文就目前HCC发生发展相关信号通路及潜在分子靶点的研究现状、分子靶向治疗药物临床使用状况以及新药研发进展做了比较详细地叙述.

关键词: 肝细胞癌; 分子机制; 靶向治疗; 靶向药物

核心提要: 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)死亡率居所有肿瘤的第二位, 且近年在我国有上升趋势. HCC分子靶向药物的使用和研究, 开启了HCC治疗方法的新阶段.


引文著录: 石娟娟, 党双锁. 肝细胞癌的分子靶向治疗. 世界华人消化杂志 2018; 26(34): 2008-2017
Recent advances in molecular targeted therapy of hepatocellular carcinoma
Juan-Juan Shi, Shuang-Suo Dang
Juan-Juan Shi, Shuang-Suo Dang, Department of Infectious Diseases, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, Shaanxi Province, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 31500650.
Corresponding author to: Shuang-Suo Dang, Professor, Chief Physician, Department of Infectious Diseases, the Second Affiliated Hospital of Medical School of Xi'an Jiaotong University, 157 Xiwu Road, Xi'an 710004, Shaanxi Province, China. dang212@126.com
Received: September 7, 2018
Revised: October 17, 2018
Accepted: October 29, 2018
Published online: December 8, 2018

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second most common cause of mortality from any type of cancer, and its mortality has risen in recent years in China. Because of its insidious onset, rapid progression, and poor prognosis, HCC has become a hot and difficult research topic. HCC therapy, especially the use and research of molecular targeted drugs, has achived significant advances and opened up a new avenue for the treatment of HCC. In this paper, we will describe the recent advances in the research of of signaling pathways and potential molecular targets, the clinical use of molecular targeted drugs, and new molecular targeted drugs for HCC.

Key Words: Hepatocellular carcinoma; Molecular mechanism; Targeted therapy; Targeted drug


0 引言

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占原发性肝癌的90%以上, 是严重危害我国甚至全世界人民生命健康的重大疾病, 目前HCC发病率和死亡率仍呈上升趋势[1]. 由于HCC发病隐匿、病程进展迅速、不易早期发现, 因此大多数患者确诊时已经处于中晚期, 预后极差. 中晚期HCC往往无法行手术切除, 一般可采用经皮肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)和内科综合治疗, 但是总体疗效不理想[2]. 2007年是HCC分子靶向药物索拉非尼应用的元年, 临床使用以来在部分晚期HCC患者的生存和预后均有一定的效果[3], 从而引起和鼓舞了国内外学者们对HCC分子靶向治疗的研究热情. 目前瑞戈非尼(Regorafenib)和乐伐替尼(Lenvatinib)先后分别以二线和一线用药被FDA批准应用于临床[2], 更多值得期待的有关HCC分子靶向治疗的新药也处于试验阶段. 为此, 了解有关HCC分子靶向药物研发历程和现状就亟待需要了.

1 HCC分子发病机制及潜在的分子靶点

分子靶向治疗是以肿瘤细胞特异性异常表达的关键分子标志物为靶点, 选择与之相应的阻断剂, 干预或彻底阻断该标志性分子调控和(或)密切相关的信号传导通路, 从而达到抑制肿瘤生长、进展以及转移的效果[4]. 而HCC分子靶向治疗是基于对HCC发病机制的了解.

HCC发生是机体中原始及触发癌症基因组改变和积累的结果. 肿瘤的触发因素可以在肿瘤发展的任何阶段如起始、进展、转移和治疗耐受, 促进肿瘤细胞发生自主或非自主改变, 即细胞增殖、存活、侵袭和免疫耐受等[5]. 因此, 肿瘤形成是基因改变和表观遗传修饰独特组合的结果. 这些发现强调了HCC发生发展的复杂性和巨大的差异性. 然而, 肿瘤基因组改变不是随机积累的, 而是一些危险因素通过特定的信号通路促进肿瘤的发生[5]. 在HCC发生发展过程中涉及到多条信号通路, 见表1.

表1 HCC相关信号通路及潜在分子靶点.
信号通路潜在靶点参与HCC的作用机制参考文献
VEGF/VEGFR, PDGF/PDGFR, FGF/FGFRVEGF, VEGFR, PDGFR, FGFR血管生成以及成熟血管的维护[4,6]
IGF/IGFRIGFR细胞增殖、运动和凋亡抑制[4]
HGF/c-Metc-Met肿瘤生长、侵袭以及血管再生过程[7]
PI3K/AKT/mTORAKT, mTOR细胞增殖、调控细胞周期、抗细胞凋亡[10]
RAS/RAF/MEK/ERKRAF, MEK细胞生长、生存并调控细胞分化[11]
JAK/STATSTAT细胞分化、增殖、凋亡[4,17]
1.1 异常的生长因子激活通路

在HCC发生发展过程存在许多表达异常的细胞生长因子, 如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血小板衍生的生长因子(plateletderived growth factor, PDGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)等, 分别与其相应的受体如VEGFR、PDGFR、EGFR、FGFR、IGFR、c-Met结合后, 激活下游特定的信号通路调控基因转录, 从而发挥促进肿瘤发生发展的功能[4]. 其中, VEGF/VEGFR信号通路主要参与HCC新生血管的生成, 其中VEGFR2在血管发生和生成中起着首要作用[6]. HGF/c-Met信号通路在肝损伤后引起的肝再生过程和HCC发生发展中发挥着关键作用, c-Met在50%的晚期HCC中被激活, 并且不易发生突变[7]. 异常的生长因子激活通路中所有的细胞生长因子及受体均可以成为HCC分子靶向治疗的潜在靶点, 通过调控相应基因的表达, 抑制HCC血管生成、细胞再生及增殖, 从而抑制肿瘤生长.

1.2 细胞分裂信号途径的持续活化

细胞分裂信号途径主要包括PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK信号通路, 参与调控细胞生存、增殖及凋亡[4]. PI3K/AKT/mTOR信号通路在40%-50%的HCC中被激活[8]. 酪氨酸激酶受体如EGFR、IGFR可激活该信号通路, 而纤维母细胞生长因子3(fibroblast growth factor 3, FGF3)、FGF4、FGF19扩增(5% HCC)、肿瘤抑制基因磷酸酶和张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homologue, PTEN)(1%-3% HCC)、结节性硬化症1(tuberous sclerosis, TSC1)或TSC2(3%-8% HCC)的失活突变则可抑制该信号通路[9,10]. RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在50%的早期和晚期的HCC中被激活[11]. 其诱发因素包括EGF、IGF、c-Met等因子的活化, 以及核糖体蛋白S6激酶多肽3(ribosomal protein S6 kinase polypeptide 3, RPS6KA3)突变引起核糖体蛋白S6激酶α3(也称为RSK2; 5%-9% HCC)失活[12], 可激活RAS-MAPK信号通路. 然而激活RAS蛋白突变的基因, 如KRAS, HRAS, NRAS或BRAF仅在小于2% HCC患者中表达[12]. 针对该信号通路的分子靶点主要集中在mTOR、RAF、MEK、AKT等, 通过调控这些基因的表达, 从而抑制HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡、调控细胞周期等.

1.3 p53激活的信号途径失调

肿瘤抑制因子p53是一种转录因子, 在调控细胞凋亡、细胞周期和衰老中发挥极为重要的作用. p53激活诱导的细胞周期改变与HBV感染显著相关; 感染黄曲霉毒素B1的HCC患者出现特异性TP53突变位点(R249S)[12,13]. 视网膜母细胞瘤1(retinoblastoma 1, RB1)突变(3%-8% HCC)或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKI 2A)缺失(2%-12% HCC)最终引起视网膜母细胞瘤途径的失活. 这些分子的缺陷与预后不良相关, 并且可能有助于HCC侵袭性表型的表达[12,14]. 另外, p53还可以激活线粒体凋亡通路, 调控Bcl-2家族成员的表达, 如Bax、Bak、Bcl-XS、PUMA和Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等[15]. 由此可知, p53、Bcl-2、Bcl-X等均可以作为该信号通路的分子靶点, 通过调控该基因的表达激活p53诱导的细胞周期和细胞凋亡信号途径.

1.4 其他

(1)端粒酶有助于逃避细胞衰老. 端粒酶在90%的HCC中过表达, 这种过表达60% HCC中的端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)启动子突变相关, 与5% HCC中的基因扩增相关[5,8,12]. (2)Wnt/β-catenin信号通路与HCC细胞分化相关, 通过CTNNB1基因突变激活β-连环蛋白(11%-37% HCC), 特别是在没有HBV感染的患者和分化良好的HCC患者中, 进而频繁地激活该通路[16]; 在HCC患者中还发现其它基因突变或缺失, 如AXIN1(10% HCC)、腺瘤性息肉病大肠杆菌(adenomatous polyposis coli, APC; 1%-2% HCC)、锌指结构3(zinc and ring finger 3, ZNRF3; 3% HCC), 均可导致WNT/β-catenin通路活化[8,12]. (3)染色质重塑和表观遗传调节因子, 这些改变包括BRG1或HRBM相关因子(BRG1- or HRBM-associated factors, BAFs)和PBAF(polybromo-associated BAF)染色质复合物中的突变[5,8]. (4)氧化应激信号通路, 氧化应激相关分子NFE2L2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)的激活或KEAP1的失活(5%-15% HCC)可以激活该信号通路. 有趣的是, NFE2L2可以保护慢性肝病在发展期间向HCC转变, 但是其激活后却可以促进晚期肿瘤的进展[5,12].

2 HCC分子靶向治疗药物
2.1 抗血管生成剂

血管生成是肿瘤生成和转移的必要步骤. 因此, 在肿瘤领域人们对研究肿瘤血管生成的分子机制十分感兴趣. 血管生成是一个高度复杂的动态过程, 由许多促或抗血管生成分子调节, 其中VEGF/VEGFR路径是这一过程中的关键调节者. 通过启用VEGF/VEGFR信号通路, 从而促进血管内皮细胞生长、存活、转移和分化、血管渗透等[6]. 肝癌作为典型的富血管肿瘤, 其发生发展和代谢需要持续的血管生成, 同时肝癌本身还可以分泌大量的促血管生成因子, 促进了肿瘤血管生成. VEGF促进肿瘤血管生成的作用与人类肿瘤的发病机制的关系是确定的, 因此, VEGF/VEGFR轴已经是肿瘤学领域药物发展和基础研究的焦点.

2.1.1索拉菲尼(Sorafenib): Sorafenib是目前唯一被批准用于治疗HCC的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 通过作用于BRAF、突变型(V600E)BRAF、CRAF、c-Kit、Fms样酪氨酸激酶3(FLT-3)、VEGFR-2/3、PDGFR-β等靶点, 抑制肿瘤细胞生长和新生血管生成[3]. 2007年Llovet等首次报道了Sorafenib治疗晚期HCC的一项前瞻性、双盲、随机对照的Ⅲ期临床试验(SHAPP研究)结果, 该研究共纳入既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者602例, 随机分为Sorafenib治疗组299例和安慰剂组303例, 与安慰剂组相比较, Sorafenib治疗组的中位总生存期(overall survival, OS)显著延长(10.7 mo vs 7.9 mo), 中位疾病进展时间(time to progression, TTP)明显延长(5.5 mo vs 2.8 mo)并且获得了较高的疾病控制率(diseade control rate, DCR)(43% vs 32%)[18]. 随后又在亚太地区开展了一项随机对照、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验(Oriental研究), 研究结果显示Sorafenib能延长晚期HCC患者的中位生存期(6.5 mo vs 4.2 mo, P = 0.014)[19]. 通过这两项研究可知, Sorafenib治疗晚期HCC患者具有较好的临床效果和良好的安全性. 由此, 多个HCC临床指南将Sorafenib作为一线推荐药物用于无法手术或晚期的HCC患者.

Sorafenib为基础的联合方案治疗晚期HCC已成为研究热点, 目前已有重要的进展. 一项多中心的Ⅲ期临床试验(STORM研究)显示, Sorafenib联合TACE治疗后HCC患者的中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)和TTP分别为12.8 mo和13.8 mo, 显著延长了TACE治疗的间隔时间, 并且具有良好的安全性. 但是, HCC切除术后联合Sorafenib治疗组的不良反应事件(adverse drug event, ADE)发生率高, 从而使停药率较高(17% vs 6%), 最终该临床试验被终止[20]. 另一项有关Sorafenib联合DEB-TACE(drug-eluding beads-TACE)治疗晚期HCC的SPACE研究显示, 与对照组相比较, Sorafenib联合组可显著降低疾病进展风险[21]. 另外, 其他联合研究如Sorafenib联合多柔比星(Johns Hopkins研究)、Sorafenib联合厄罗替尼(SEARCH研究)也在进行中[22,23]. 由此可知, Sorafenib联合方案使HCC患者临床获益并不完全一致, 这就需要我们设计更加完善的临床试验, 同时不断的探索, 最终寻求HCC的最佳联合治疗方案.

2.1.2 瑞戈非尼(Regorafenib): Regorafenib是在Sorafenib基础上合成的多靶点强效酪氨酸激酶抑制剂, 其主要作用于CRAF、V600E/BARF、VEGFR-2/3、TIE-2、PDGFR、FGFR-1等靶点, 抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤血管的生成. 目前Regorafenib已被批准用于胃肠间质瘤(伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后)和晚期结直肠癌. 一项关于Regorafenib推荐作为二线用药治疗使用Sorafenib后进展的HCC患者的随机、对照、双盲的Ⅲ期临床试验(RESORCE研究), 573名病例来自21个国家152家医疗机构随机分为379例Regorafenib组和194例安慰剂组, 与对照组相比较, Regorafenib可改善患者的总生存时间(10.6 mo vs 7.8 mo), 中位PFS(3.1 mo vs 1.5 mo)以及中位TTP(1.5 mo vs 3.2 mo), 并且具有良好的安全性[24]. 未来的临床试验应倾向于Regorafenib与其他系统药物联合的疗效, 进而更快地推进其应用于HCC患者.

2.1.3 乐伐替尼(Lenvatinib, E7080): Lenvatinib是一个以VEGFR、FGFR、PDGFR-β、RET、c-Kit等为主要靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂. 基于Lenvatinib治疗晚期HCC患者Ⅱ期临床试验的良好效果[25], 随后开展了一项随机对照、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验(NCT01761266), 954名病例来自20个国家154家医疗机构, 随机分为Lenvatinib组(478例)和Sorafenib组(476例), 中位OS分别为13.6 mo和12.3 mo, 中位PFS分别为7.4 mo和3.7 mo; 不良反应的发生率分别为27%和52%, 常见不良反应主要有高血压(42% vs 30%)、腹泻(39% vs 46%)、纳差(34% vs 27%)、体重下降(31% vs 22%)、乏力(30% vs 25%)等, Lenvatinib的治疗效果和不良反应均优于Sorafenib, 极有可能用于无法行手术切除的HCC患者[26]. 据最新消息, FDA于2018-08-16批准Lenvatinib(商品名Lenvima)用于不可手术切除的HCC一线治疗. 其在中国已经进入上市申请阶段, 有望获准上市.

2.1.4 阿帕替尼(Apatinib): Apatinib(YN968D1)是我国自主知识产权、自我研发的一种新型口服小分子抗血管生成制剂, 可高度选择性地结合并且抑制VEGFR2, 同时可以适度地抑制PDGFR-β、c-Kit、Ret以及c-src等酪氨酸激酶的活性, 抑制肿瘤血管生成, 从而抑制肿瘤生长[27]. 由于在胃癌Ⅲ期临床试验中Apatinib显示出良好的临床效果, 我国食品药品监督管理总局(CFDA)于2014-10批准其上市, 用于治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌. 但是目前尚未批准用于治疗HCC, 相关临床试验正在进行中. 一项随机、开放、多中心的Apatinib治疗晚期HCC的Ⅱ期临床试验显示, 121例患者随机分配至Apatinib 850 mg/d组(70例)和750 mg/d组(51例), 结果显示两组中位TTP分别是4.2 mo和3.3 mo, 两组中位OS分别为9.7 mo和9.8 mo, DCR分别为48.57%和37.25%, 两组常见不良反应的发生率类似, 且在可控范围内[28]. 基于其临床效果, 于2014年启动了一项Apatinib治疗晚期HCC的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验, 其研究结果有待公布.

2.1.5 舒尼替尼(Sunitinib): Sunitinib亦是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 主要作用于VEGFR1-3、PDGFR-α/β、Ret、c-Kit、FLT-3等靶点, 阻滞信号转导, 抑制肿瘤新生血管生成达到抗HCC的作用. 目前, Sunitinib已被批准用于晚期肾癌、胰腺内分泌瘤及胃肠间质瘤等. 2008年开展了一项随机、开放、多中心的Ⅲ期临床试验, 比较Sunitinib(530例)和Sorafenib(544例)治疗晚期HCC的临床效果, 两组的中位OS分别为8.1 mo和10.0 mo, 中位TTP分别为4.1 mo和4.0 mo; 两组严重不良事件的发生率分别为44%和36%. 由此可知, Sunitinib的临床疗效并不优于Sorafenib, 且毒副作用显著, 已于2010-04被迫提前终止该试验[29].

2.1.6 布立尼布(Brivanib): Brivanib是一种口服的VEGFR和FGFR双重抑制剂, 可同时抑制这两种信号传导通路, 从而发挥抑制肿瘤细胞增殖和抗肿瘤血管生成的作用. 鉴于Brivanib治疗HCCⅡ期临床试验的有效性, 随后同时开展了4项Brivanib治疗HCC的Ⅲ期临床试验. 第一项是有关Brivanib与Sorafenib治疗HCC效果比较的多中心、双盲、随机对照研究(BRISKFL), 共纳入HCC患者1155例, 结果显示两组的中位OS分别为9.5 mo和9.9 mo(P = 0.31), 两组TTP和ORR结果相仿, 但是Brivanib组ADE的发生率稍高于Sorafenib组(11.7% vs 11.3%)[30]. 第二项研究是Brivanib治疗Sorafenib无法耐受或治疗无效的晚期HCC患者(BRISKPS), 以安慰剂为对照组, 全球共纳入395例HCC患者, 两组的中位OS分别为9.4 mo和8.2 mo(P = 0.33)[31]. 第三项研究是观察亚洲HCC患者中Brivanib的治疗效果, 实验分组同第二项研究, 共纳入252例患者, 主要观察终点为OS, 其结果有待公布. 第四项有关TACE联合Brivanib的临床试验研究(BRISK-TA), 以TACE为空白对照, 共纳入502例HCC患者, 各249例(实验组)和253例(对照组), 两组中位OS分别为26.4 mo和26.1 mo, 以及治疗效果均无显著性差异[32]. 遗憾的是, 四项临床试验中有三项未达到预期效果, 其原因有待进一步研究.

2.1.7 雷莫芦单抗(Ramucirumab): Ramucirumab是一种口服的特异性作用于VEGFR2的抑制剂, 目前已被FDA批准用于胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌. 一项随机对照、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验研究(REACH), 来自27个国家154家医疗机构的535例经Sorafenib治疗无效或无法耐受的HCC患者予以Ramucirumab治疗, 安慰剂作为对照, 两组的中位OS分别为9.2 mo和7.6 mo(P = 0.14), 严重不良反应的发生率分别为5%和4%, 均无显著性差异[33], 由此可知Ramucirumab与安慰剂相比并不能使HCC患者生存获益. 然而, 在甲胎蛋白(AFP)≥400 ng/mL的组别中, 与安慰剂相比, Ramucirumab中位OS显著增加(7.8 mo vs 4.2 mo), 表现出了较好临床效果, 且具有较好的安全性[34]. 基于此临床效果, 目前已经开启了一项新的Ⅲ期临床试验研究, 用于评价Ramucirumab治疗AFP升高的晚期HCC患者的疗效.

另外, 其他抗血管生成剂如Linifanib(ABT-869)因Ⅲ期临床试验研究结果未达到预期目标而被迫终止. 如Cediranib、Axitinib、Tivozanib、Nintedanib等进行了Ⅰ、Ⅱ期临床试验, 均表现出了一定的抗HCC效果[4], 但其确切效果需要Ⅲ期临床试验进行证实.

2.2 mTOR抑制剂

mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白, mammalian target of rapamycin)是一类进化上保守的大分子蛋白, 属于蛋白激酶家族成员之一. mTOR是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的重要组成部分, 在40%-50%的HCC中被激活, 主要参与HCC细胞增殖、分化和转移等, 是肿瘤细胞增殖的控制中心[10]. 因此, mTOR已成为HCC分子靶向治疗的重要靶点.

2.2.1 依维莫司(Everolimu): Everolimu是由诺华公司研发的一种口服mTOR抑制剂, 目前已被FDA批准用于治疗晚期肾癌、乳腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤, 而用于HCC治疗仍在研究中. 其Ⅱ期临床研究证实HCC患者予以Everolimu治疗后, 中位OS和中位无PFS分别为7.56 mo和2.96 mo, DCR为44%, 证实对进展期HCC治疗有效[35]. 由此展开了一项随机、双盲的Ⅲ期多中心临床试验研究(EVOLVE-1, NCT01035229), 病例来自17个国家111家医疗机构共546例(Everolimu 362 vs placebo 184), 结果显示两组中位OS无显著性统计学意义[7.6(95%CI: 6.7-8.7)mo vs 7.3(95%CI: 6.3-8.7)mo, P>0.05]; 中位TTP分别为3.0(95%CI: 2.8-4.0)mo和2.6(95%CI: 1.5-2.8) mo; DCR分别为56.1%和45.1%. Everolimu常见不良反应包括口腔炎、纳差、水肿、腹泻、发热、乏力等均显著低于placebo组[36]. 由此可知, Everolimu并不能显著改善Sorafenib治疗后无效或不能耐受的HCC患者的整体生存情况. 最新的另一项随机、多中心的Everolimu联合Sorafenib的Ⅱ期临床试验(NCT01005199)研究显示, 联合治疗组与Sorafenib单药相比, 中位OS [10(95%CI: 7.9-14.3)mo vs 12(95%CI: 9.9-17.9)mo]、中位TTP[6.3(95%CI: 4.7-9.2)mo vs 7.6(95%CI: 7.5-8.5)mo]均无显著性差异[37]. 因此, Everolimu用于HCC的治疗并未得到临床满意的效果.

2.2.2 西罗莫司(Sirolimus)和坦西莫司(Temsirolimus): Sirolimus和Temsirolimus均是口服mTOR抑制剂, 其中Sirolimus还可以抑制VEGF分泌以及阻断VEGF下游相关信号通路的激活, 进而抑制HCC血管生成[4]. 一项小型的Ⅱ期临床试验显示, 25例晚期HCC患者予以Sirolimus平均治疗20.6 wk后, 中位OS为6.6 mo, 中位TTP为3.8 mo, 客观缓解率(objective response rate, ORR)为8%, 证实Sirolimus作为一线药物在晚期HCC患者中显示出抗肿瘤疗效, 因此需要大规模的临床试验进一步证实其效果[38]. Temsirolimus是Sirolimus的丙酸酯衍生物, 该药物已经被FDA批准用来治疗晚期肾细胞癌, 在HCC方面的研究仍处于Ⅱ期临床试验. 一项36例HCC患者的小样本Ⅱ期临床研究显示, 予以Temsirolimus治疗后中位OS为8.89(95%CI: 5.89-13.30)mo, 中位PFS为2.83(95%CI: 1.63-5.24)mo, 遗憾的是主要研究终点PFS并未达到预期目标, 但是中位OS已经达到[39], 接下来可以进一步选择合适HCC患者进行较大样本的研究.

2.3 c-Met抑制剂

现已证实在晚期HCC中c-Met活性发生异常, 提示c-Met抑制剂可能作为HCC治疗的潜在靶点, 于是临床上已研发多种c-Met抑制剂, 现大多数已进入临床试验阶段. 然而迄今为止, 具有c-Met活性的非选择性激酶抑制剂的临床试验(tivantinib, cabozantinib, foretinib和golvatinib)在HCC患者中疗效并不显著, 原因可能与试验设计、病例选择、普遍药物脱靶活性等因素有关, 进一步证实可能与c-Met抑制不完全有关[40]. 相反, 选择性的c-Met抑制剂(tepotinib, capmatinib)预计可以达到完全抑制肿瘤c-Met的活性. 同时, 早期临床试验的初步结果表明, 选择性c-Met抑制剂在HCC中具有抗肿瘤活性, 并且在肝功能Child-Pugh A患者中具有可接受的安全性和耐受性[40]. 目前正在进行的临床试验旨在评估选择性c-Met抑制剂的疗效与安全性. 因此, c-Met抑制仍然是HCC研究的一个活跃领域, 目前正在通过设计良好的临床试验研究选择性c-Met抑制剂的临床效果. 接下来主要介绍几个代表性的药物.

2.3.1 Tivantinib: Tivantinib为口服的非选择性c-Met酪氨酸激酶的抑制剂, 推荐其作为二线用药用于晚期HCC患者. 一项随机、双盲、多中心对照的Ⅱ期临床试验(NCT00988741)显示, 晚期HCC患者予以Tivantinib治疗后, 中位TTP[1.6(95%CI: 1.4-2.8)mo vs 1.4(95%CI: 1.4-1.5)mo, P = 0.04]与中位OS [6.6(95%CI: 4.6-9.0)mo vs 6.2(95%CI: 3.8-9.4)mo]均轻度增加; 然而更重要的是, c-Met高表达HCC患者较低表达患者中位TTP明显增加(2.7 mo vs 1.4 mo, P = 0.01), 且安全性良好[41]. 随后针对c-Met高表达晚期HCC患者进行了一项随机、双盲、多中心对照的Ⅲ期临床试验(NCT01755767), 研究显示Tivantinib单药组的中位OS为8.4(95%CI: 6.8-10.0)mo, 与安慰剂组(9.1 mo, 95%CI: 7.3-10.4)比较, 两者之间无显著差异(HR = 0.97, 95%CI: 0.75-1.25, P = 0.81). 由此可知, Tivantinib并不能改善c-Met高表达晚期HCC患者的生存期, 但是该研究显示了对晚期HCC患者进行整体组织生物标志物研究的可行性[42]. 另一项日本的Ⅲ期临床试验(NCT02029157)即针对索拉非尼或系统化疗失败HCC患者进行Tivantinib单药治疗的研究, 目前正在招募研究对象.

2.3.2 Cabozantinib: Cabozantinib可同时抑制c-Met、VEGFR2、RET、c-Kit等表达, 是多靶点的口服小分子抑制剂, 于2012年被FDA批准用于晚期甲状腺髓样癌的治疗. 一项Ⅱ期临床研究显示, Cabozantinib治疗HCC患者12 wk DCR, 即部分缓解(partial response, PR)和疾病稳定(stable disease, SD)分别为66%和73%, 中位PFS为2.5(95%CI: 1.3-6.8)mo, 而安慰剂组为1.4(95%CI: 1.3-4.2)mo, 两者之间有显著差异; 同时中位OS可达11.5(95%CI: 7.3-15.6)mo. 由此可知, Cabozantinib对HCC患者具有较好的临床效果, 可以通过调整药物剂量预防不良反应的发生[43]. 鉴于其较好的临床效果, 由此开展了一项Ⅲ期临床试验(NCT01908426), 针对系统化疗或索拉非尼治疗失败的HCC患者, 观察Cabozantinib的临床效果, 结果有待公布.

2.4 MEK/ERK抑制剂

RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在肿瘤发生发展的过程中发挥着至关重要的作用, 特别是该通路可以参与到肿瘤血管生成的过程中. 由此, MEK抑制剂通过抑制MEK1和(或)MEK2的表达, 从而发挥抗HCC作用. 目前进入临床试验的药物主要有Selumetinib、Refametinib、Trametinib、Pimasertib等[44]. 其中, Selumetinib是口服小分子MEK1/2抑制剂, 其Ⅱ期临床研究显示, 在19例晚期HCC患者中, 予以Selumetinib治疗后, 患者生存获益并不显著, 中位TTP仅为8 wk, 由此认为Selumetinib单一用药可能得不到较好的抗肿瘤效果. 进而又开展了一项与Sorafenib联合治疗晚期HCC患者的临床试验, Ⅰb期结果显示, 联合Sorafenib治疗抗肿瘤效果显著且副作用可接受, 可以开展进一步的试验研究[45](表2).

表2 HCC分子靶向药物临床试验研究进展.
分类药品靶点对照临床试验阶段数量(总)OS (m)(药物/对照)结果参考文献
抗血管生成剂SorafenibBRAF, VEGFR, PDGFRPlacebo602(299/303)10.7 vs 7.9Yes[18]
SorafenibBRAF, VEGFR, PDGFRPlacebo226(150/76)6.5 vs 4.2Yes[19]
RegorafenibTIE2, VEGFR, PDGFRPlacebo573(379/194)10.6 vs 7.8Yes[24]
Lenvatinib(E7080)c-Kit, FGFR, VEGFRSorafenib951(478/476)13.6 vs 12.3Yes[26]
Sunitinibc-Kit, VEGFR, PDGFRSorafenib1074(530/544)7.9 vs 10.2termination[29]
BrivanibFGFR, VEGFRSorafenib1155(577/588)9.5 vs 9.9No[30]
BrivanibFGFR, VEGFRPlacebo395(263/132)9.4 vs 8.2No[31]
LinifanibVEGFR, PDGFRSorafenib10359.1 vs 9.8No[50]
RamucirumabVEGFR2Placebo553(277/276)9.2 vs 7.6No[33]
ApatinibVEGFR2-Ⅱ/Ⅲ121/3609.7 vs 9.8Yes/Ongoing[27,28]
mTOR抑制剂EverolimusmTORPlacebo546(363/184)7.6 vs 7.3No[36]
SirolimusmTOR-256.6No[38]
TemsirolimusmTOR-368.89No[39]
c-Met抑制剂Tivantinibc-MetPlacebo1071.6 vs 1.4Yes[41]
Tivantinibc-MetPlacebo3408.4 vs 9.1No[42]
Cabozantinibc-Met, RET, VEGFR,KITPlaceboⅡ/Ⅲ41/76011.5/-Yes/Ongoing[43]
Foretinibc-Met, TIE-2, VEGFR2Placebo45-Yes[51]
Golvatinibc-Met, VEGFR2Ⅰ/Ⅱ-Ongoing*
Capmatinibc-MetPlaceboⅠ/Ⅱ33/280-Ongoing*
Tepotinibc-MetPlaceboⅠ/Ⅱ21/140-Ongoing*
ERK抑制剂SelumetinibMEK1/2-194.2No[45]
Refametinib + sorafenibMEK-709.7Yes(RAS突变)[52]
PimasertibMEK1/2-Ⅰ/Ⅱ26-termination*
免疫检查 点抑制剂NivolumabPD1-Ⅰ/Ⅱ48/214-Yes[47]
TremelimumabCTLA-4-218.2Yes[48]
3 免疫靶向治疗

肿瘤的免疫治疗是肿瘤治疗史上的重大突破, 已引起了广大科学工作者的浓厚兴趣, 同时在该领域获得了令人震惊的结果. 目前免疫疗法主要包括细胞免疫疗法如CAR-T细胞和免疫检查点抑制剂如PD1/PDL1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)[46], 其中CAR-T细胞在血液肿瘤细胞中表现出显著的临床效果, 而在实体瘤中的研究的效果并不显著, 其研究仍在进行中; 免疫检查点抑制剂则在HCC治疗中取得了较好的成果, 如Nivolumab、Pembrolizumab、Tremelimumab、Ipilimumab等[4].

3.1 Nivolumab(Opdivo, 纳武单抗)

Nivolumab是PD1抑制剂, 目前已被FDA批准用于黑色素瘤和肺癌. 一项Nivolumab治疗晚期HCC的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究(CheckMate 040), 病例来自15个国家46家医疗机构共262例HCC患者, Ⅰ期试验(48例)结果显示Nivolumab(3mg/kg)治疗相关的严重不良反应的发生率为25%, 其中6%与治疗相关, 说明Nivolumab的安全性良好可用于后续试验. Ⅱ期临床试验研究显示, Nivolumab的DCR为64%(58/71), 6 mo和9 mo的OS所占比例分别为83%(18/88)和74%(67/79); 不良反应发生率低(6%), 主要为皮疹、瘙痒, 肝功转氨酶异常, 脂肪酶、淀粉酶升高等[47]. 由此可知, Nivolumab用于治疗晚期HCC具有较好的临床效果和安全性, 需要Ⅲ期临床试验进一步证实其疗效.

3.2曲美母单抗(Tremelimumab)

Tremelimumab是CTLA-4全人源化单克隆抗体, 其作用靶点是CTLA-4. 一项Tremelimumab治疗Sorafenib等系统治疗失败的HCV相关HCC患者的Ⅱ期临床试验, 此研究共纳入21例患者, 研究结果显示DCR为76.4%, 中位OS为8.2 mo, 中位TTP为6.48 mo; 不良反应发生率低, 主要见于皮疹、乏力、纳差, 肝功能转氨酶升高、低钠血症等; 同时, 可以抑制HCV复制, 且具有时间依赖性[48]. 另一项Tremelimumab联合射频治疗晚期HCC患者的Ⅱ期临床试验显示, 6 mo和12 mo无肿瘤进展时间所占比例为57.1%和33.1%, 中位TTP为7.4 mo, 中位OS为12.3 mo[49]. 由此认为, Tremelimumab联合射频为晚期HCC的治疗提供了新的治疗方案, 进一步提示Tremelimumab具有较好的抗肿瘤效果和安全性, 但仍需要Ⅲ期临床试验进一步证实其疗效.

4 结论

肝细胞癌显著的全球疾病负担和缺乏有效治疗方案的事实问题, 极大地促进和推动了HCC发病机制和治疗等多方面研究的步伐. 自SHARP和Oriental研究数据发布以来, 有关分子靶向新药物治疗HCC的临床试验研究方兴未艾. 2018年由欧洲肝脏研究学会(EASL)和欧洲癌症研究治疗组织(EORTC)颁布的最新HCC指南中指出Sorafenib仍然是HCC全身治疗标准的一线药物, 同时推荐Regorafenib为HCC全身治疗的二线药物, 以及若Lenvatinib获得批准亦可推荐为一线药物[2]. 据最新消息, FDA已于2018-08-16批准Lenvatinib(商品名Lenvima)用于不可手术切除的HCC一线治疗. 但是, 近十年来众多的抗HCC的分子靶向药物仅有Sorafenib、Regorafenib和Lenvatinib获批, 而其他药物并未能使HCC患者生存获益. 由此可知, 目前抗HCC的分子靶向药物的研究仍存在诸多问题.

首先, HCC的发生发展是一个极其复杂的过程, 需要通过激活多种信号传导通路和生长因子等方式促进HCC的发生发展, 目前其发病机制尚不完全明确. 特别是靶向治疗需要明确肿瘤发生的主要驱动因子及涉及的主要信号通路, 这对于HCC而言仍面临巨大挑战. 其次, HCC是一种富血管肿瘤, 多数研究主要以阻断肿瘤新生血管的生成作为晚期 HCC患者治疗的靶点, 且多种针对 HCC的多靶向药物正在研发, 但肿瘤的形成都存在多个基因异常, 仅仅阻断单个或特定几个信号传导通路也许远远不够, 只能短期缓解肿瘤的发展, 并不能达到HCC完全治愈. 第三, HCC肿瘤异质性、细胞变异的不确定性及肿瘤逃逸限制了高效靶点的选择以及高选择性的靶向治疗, 探索HCC的精准分子靶向治疗可能比预想的要复杂. 最后, 寻找有效的预测HCC分子靶向药物治疗效果的分子生物学标志仍是难点. 只有继续探索和寻找有效的分子生物学标志, 才能做到有的放矢, 真正地达到HCC精准靶向治疗和个体化治疗的目的. 目前, HCC患者的治疗给我们带来了独特且棘手的临床挑战, 但是随着我们对HCC生物学特性的日益探索和了解, 以及分子靶向药物临床试验的积累, 同时从其他实体瘤的分子靶向治疗中吸取经验教训, 在不久的将来HCC分子靶向治疗一定会有所突破.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 陕西省

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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