临床研究
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世界华人消化杂志. 2018-12-08; 26(34): 1996-2001
在线出版日期: 2018-12-08. doi: 10.11569/wcjd.v26.i34.1996
慢性乙肝血清丙氨酸转氨酶活性逆向变化相关因素的研究
许磊, 林楷, 李胜联
许磊, 林楷, 桂林医学院附属医院消化内科 广西壮族自治区桂林市 541001
李胜联, 桂林医学院公共卫生学院卫生毒理学教研室 广西壮族自治区桂林市 541004
李胜联, 教授, 主要从事肝病研究.
ORCID number: 李胜联 (0000-0002-1173-4523).
基金项目: 广西自然科学基金资助项目, No. 0640184.
作者贡献分布: 李胜联负责课题设计与审校; 许磊负责收集病例与撰写论文; 林楷负责数据处理与查找文献.
通讯作者: 李胜联, 教授, 541004, 广西壮族自治区桂林市七星区环城路109号, 桂林医学院公共卫生学院卫生毒理学教研室. lishenglian911@163.com
收稿日期: 2018-10-10
修回日期: 2018-10-30
接受日期: 2018-11-08
在线出版日期: 2018-12-08

目的

探讨慢性乙型病毒性肝炎(慢性乙肝)血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)活性逆向变化的影响因素.

方法

将2010-09/2015-09在桂林医学院第二附属医院传染病科住院的516例慢性乙肝患者分为两组, 其中, 血清ALT活性≤40 IU/L的病例为实验组, 血清ALT活性>40 IU/L的病例为对照组.

结果

慢性乙肝患者血清ALT活性逆向变化率为25.78%(133/516), 其中, 合并肝硬化患者人群血清ALT活性逆向变化率为51.18%(65/127), 显著高于未合并肝硬化患者血清ALT活性逆向变化率17.48%(68/389), P<0.05. 与对照组相比, 实验组血清白蛋白、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、钾离子、钙离子及甘油三酯含量较低, P<0.05, 血清球蛋白及尿酸含量较高, P<0.05. 多因素logistic回归分析显示, 合并肝硬化及血清尿酸含量与血清ALT活性逆向变化呈正相关关系, P<0.05, 而血清白蛋白、总胆汁酸、钾离子、钙离子及氯离子含量与血清ALT活性逆向变化呈负相关关系, P<0.05.

结论

合并肝硬化, 血清球蛋白和尿酸含量升高, 以及血清白蛋白、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、钾离子、钙离子、氯离子及甘油三酯含量等降低是慢性乙型病毒性肝炎患者血清ALT活性逆向变化相关的影响因素, 因此, 在临床上血清ALT活性与慢性乙肝临床症状不一致时, 应同时注意这些因素可能会发生改变.

关键词: 慢性乙型病毒性肝炎; 丙氨酸转氨酶活性; 逆向变化

核心提要: 当肝细胞受损, 血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)即可由肝细胞内释放到血液中, 此时, 血清ALT活性升高. 然而, 有报道指出, 血清ALT活性变化的幅度有时与肝病临床表现不一致, 我们将此现象称之为血清ALT活性逆向变化. 研究血清ALT活性逆向变化的意义将有利于人们重新认识血清ALT活性在肝病诊断中的作用, 最终达到提高肝脏疾病诊断准确性的目的.


引文著录: 许磊, 林楷, 李胜联. 慢性乙肝血清丙氨酸转氨酶活性逆向变化相关因素的研究. 世界华人消化杂志 2018; 26(34): 1996-2001
Factors associated with reverse change of serum ALT activity in patients with chronic hepatitis B
Lei Xu, Kai Lin, Sheng-Lian Li
Lei Xu, Kai Lin, Department of Gastroenterology, the Hospital Affiliated to Guilin Medical College, Guilin 541001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Sheng-Lian Li, Department of Health Toxicology, School of Public Health, Guilin Medical College, Guilin 541001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by: Natural Science Foundation of Guangxi, No. 0640184.
Corresponding author to: Sheng-Lian Li, Professor, Department of Health Toxicology, School of Public Health, Guilin Medical College, 109 Huancheng Road, Qi Xing District, Guilin 541001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. lishenglian911@163.com
Received: October 10, 2018
Revised: October 30, 2018
Accepted: November 8, 2018
Published online: December 8, 2018

AIM

To investigate the factors associated with the reverse change of serum alanine aminotransferase (ALT) activity in patients with chronic hepatitis B.

METHODS

The clinical information of 516 patients with chronic hepatitis B treated from September 2010 to September 2015 was collected. The patients with serum ALT activity ≤ 40 IU/L were divided into a study group, while those with serum ALT activity > 40 IU/L was assigned to a control group.

RESULTS

The reverse change rate of ALT activity was 25.78% (133/516) in chronic hepatitis B patients. The reverse change rate of ALT activity was 51.18% (65/127) in the population with combined cirrhosis, significantly higher than that of patients without cirrhosis (17.48%, P < 0.05). Compared to the control group, serum albumin, direct bilirubin, indirect bilirubin, total bile acids, potassium, sodium, calcium, and triglycerides in the study group were significantly lower, while serum globulin and uric acid were significantly higher (P < 0.05). Multivariate unconditional logistic regression analysis showed that cirrhosis and serum uric acid were positively associated with the reverse change of ALT activity (P < 0.05), while serum albumin, total bile acids, potassium, calcium, and chloride were negatively correlated with the reverse change of ALT activity (P < 0.05).

CONCLUSION

Combined liver cirrhosis, increased serum globulin and uric acid, and declined serum albumin, direct bilirubin, indirect bilirubin, total bile acid, potassium, calcium, triglyceride, and chloride may be factors influencing the reverse change of serum ALT activity. When serum ALT activity is not consistent with clinical symptoms of chronic hepatitis B, attention should be paid to these factors as well.

Key Words: Chronic hepatitis B; Alanine aminotransferase activity; Reverse change


0 引言

当肝细胞受损, 血清丙氨酸转氨酶(alanine amino-transferase, ALT)即可由肝细胞内释放到血液中, 此时, 血清ALT活性便升高. 然而, 有报道指出, 血清ALT活性变化有时与肝病临床表现不一致[1-3], 我们将此现象称之为血清ALT活性逆向变化. 目前, 关于慢性乙肝血清ALT活性逆向变化的临床流行病学研究, 尚未见报道. 除肝细胞损害外, 血清ALT活性的变化与多种因素有关[4,5]. 为此, 我们对自2010-09/2015-09期间在桂林医学院附属医院感染病科住院的516例慢性乙肝患者血清ALT活性逆向变化的相关影响因素进行了多因素logistic回归分析,现将结果报道如下.

1 材料和方法
1.1 材料

所有研究对象均来自2010-09/2015-09桂林医学院附属医院感染科住院确诊病例, 共516例(男性:女性 = 407:109). 所有的病例因乏力、纳差、厌油及上腹胀痛等症状入院, 均符合2010年中国慢性乙型肝炎防治指南标准[6]. 排除标准: 合并酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病及自身免疫性肝病和嗜肝性病毒感染; 3 mo内服用甘草酸制剂、五味子和双环醇降酶药物; 合并心、肺、肾、脑部等疾病.

研究对象分为两组: 血清ALT活性≤40 IU/L为实验组, 血清ALT活性大于40 IU/L为对照组. 所有分析数据均为患者入院用药前的化验结果.

1.2 方法

采用罗氏(Roche)C501生化仪配套检测系统及配套试剂盒. 白蛋白(溴甲酚绿法)、球蛋白(BCG法)、丙氨酸转氨酶(IFCC法)、直接胆红素(重氮法)、间接胆红素(重氮法)、总胆汁酸(酶法)、肌酐(碱性苦味酸法)、尿素氮(GLDH酶偶联法)、尿酸(氧化酶法)、钾(离子选择电离法)、钠(离子选择电离法)、钙(离子选择电离法)、氯(离子选择电离法)、总胆固醇(酶法)、甘油三酯(酶耦联比色法)、低密度脂蛋白(酶法)、血糖(氧化酶法).

影响因素赋值: ALT活性(>40 IU/L患者赋值0, ALT≤40 IU/L患者赋值1)、肝硬化(未合并肝硬化患者乙肝赋值0, 合并肝硬化赋值1)及血清学生化指标(连续性变量). 血清学生化指标包含: 白蛋白、球蛋白、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、肌酐、尿素氮、尿酸、钾离子、钠离子、钙离子、氯离子、磷离子、血糖、总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白含量等17项.

统计学处理 数据应用SPSS 18.0软件包处理. 计数资料的处理采用χ2检验, 计量资料的处理采用t检验. 将单因素logistic分析具有统计学意义(P<0.20)的变量进行多因素logistic回归分析(P≤0.05)[7].

2 结果
2.1 乙肝患者血清ALT活性逆向变化率

本次调查慢性乙肝患者血清ALT活性逆向变化率为25.78%(133/516), 其中, 合并肝硬化患者人群血清ALT活性逆向变化率为51.18%(65/127), 显著高于未合并肝硬化患者血清ALT活性逆向变化率17.48%(68/389), P<0.05.

2.2 实验组与对照组血清学生化指标的比较

实验组血清白蛋白、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、钾离子、钠离子、钙离子及甘油三酯含量较低(与对照组相比, P<0.05), 血清球蛋白及尿酸含量较高(与对照组相比, P<0.05), 血清尿素氮、肌酐、氯离子、磷离子、总胆固醇、低密度脂蛋白及血糖含量无差异(与对照组相比, P>0.05), 见表1.

表1 实验组与对照组血清各生化指标的比较.
变量对照组(n = 383) ALT>40 IU/L实验组(n = 133) ALT≤40 IU/LtP
白蛋白36.844 ± 7.63632.281 ± 8.8655.293<0.01
球蛋白33.710 ± 7.67136.669 ± 10.052-3.960<0.01
直接胆红素61.446 ± 97.03132.890 ± 92.6293.025<0.01
间接胆红素23.859 ± 52.81815.077 ± 18.1692.810<0.01
总胆汁酸53.949 ± 48.76338.086 ± 33.1664.169<0.01
尿素氮4.579 ± 4.3435.635 ± 5.645-1.966>0.05
肌酐83.440 ± 31.81992.810 ± 55.131-1.857>0.05
尿酸282.970 ± 107.258338.080 ± 131.449-4.357<0.05
钾离子3.909 ± 5.8493.638 ± 0.5614.749<0.01
钠离子137.350 ± 4.481136.190 ± 4.7482.469<0.05
钙离子2.185 ± 0.1742.084 ± 0.2085.995<0.05
磷离子1.066 ± 0.2661.077 ± 0.3160.384>0.05
氯离子101.644 ± 3.913100.682 ± 5.4521.874>0.05
总胆固醇3.840 ± 1.2743.671 ± 1.1761.401>0.05
甘油三酯1.415 ± 0.7591.203 ± 0.8362.585<0.05
低密度脂蛋白2.092 ± 0.8031.965 ± 0.8201.542>0.05
血糖5.180 ± 2.4555.255 ± 2.3390.314>0.05
2.3 单因素logistic回归分析

单因素分析具有统计学显著性的变量有8个(P<0.20): 合并肝硬化、血清白蛋白、总胆汁酸、尿酸、钾离子、氯离子、钙离子和低密度脂蛋白含量, 详见表2.

表2 乙肝患者血清ALT活性逆向变化单因素logistic回归分析.
变量估计值标准误Wald值POR值95%Cl
合并肝硬化1.0440.28313.610.0002.8391.631-4.943
白蛋白-0.0670.0266.7530.0090.9350.889-0.984
球蛋白0.0090.0170.3010.5831.0090.977-1.043
直接胆红素-0.0020.0020.8100.3680.9980.994-1.002
间接胆红素-0.0030.0070.1700.6800.9970.984-1.010
总胆汁酸-0.0230.00520.1190.0000.9780.968-0.987
尿素氮-0.0470.0421.2490.2640.9540.878-1.036
肌酐0.0050.0051.2940.2551.0050.996-1.015
尿酸0.0030.0016.2730.0121.0031.001-1.006
钾离子-0.8640.24812.1370.0000.4220.259-0.685
钠离子-0.0060.0310.0410.8400.9940.935-1.056
钙离子-1.6860.8433.9950.0460.1850.035-0.968
磷离子0.5510.5041.1950.2741.7350.646-4.662
氯离子-0.0560.0323.0070.0830.9460.888-1.007
总胆固醇0.1700.1601.1220.2891.1850.866-1.623
甘油三酯-0.1290.1890.4670.4940.8790.607-1.273
低密度脂蛋白-0.3290.2411.8710.1710.7200.449-1.153
血糖0.0070.0540.0180.8941.0070.906-1.120
2.4 多因素logistic回归分析

多因素logistic回归分析得到具有统计学意义的相关因素有7个, P<0.05, 其中, 合并肝硬化及血清尿酸含量与血清ALT活性逆向变化呈正相关关系, 而血清白蛋白、总胆汁酸、钾离子、钙离子及氯离子含量与血清ALT活性逆向变化呈负相关关系, 见表3.

表3 乙肝患者血清ALT活性逆向变化多因素logistic回归分析.
变量估计值标准误Wald值POR值95%Cl
合并肝硬化1.1040.27516.1530.0003.0161.761-5.168
白蛋白-0.0600.0218.0330.0050.9410.903-0.982
总胆汁酸-0.0250.00530.0540.0000.9750.967-0.984
尿酸0.0030.00110.5060.0011.0031.001-1.006
钾离子-0.7950.21114.2080.0000.4520.299-0.683
钙离子-1.6400.7944.2680.0390.1940.041-0.919
氯离子-0.0550.0274.1280.0420.9470.898-0.998
低密度脂蛋白-0.1680.1551.1740.2790.8450.623-1.146
3 讨论

当肝细胞受损时, 细胞膜通透性增加, ALT从细胞内溢出到血液中, 此时, 肝细胞受损程度越严重, 则血液中ALT含量越高. 由于ALT活性与其含量成正比, 此时, 血清ALT活性与肝细胞损害程度成正比. 然而, 有时并非如此. 邱惠芳等[3]报道, 94例慢性乙肝患者血清ALT活性持续低于40 IU/L, 而肝组织穿刺活检显示肝组织均存在不同程度的病理学改变. Desmet等[4]报道, 血清ALT活性不能可靠地反映肝病变的程度. 顾生旺等[5]对651例病理确诊的各型肝炎患者分析表明, 仅凭血清ALT活性升高判断中度以上的肝损害, 准确率仅在33.3%以下, 血清ALT活性水平与其肝病理变化的程度不一致. 于佳妮等[8]报道, 男性血清ALT活性的变化随着年龄增加而呈下降趋势, 而女性则呈波浪趋势. Elinav等[9]报道, 发现随年龄增加, 血清ALT活性呈现先升高后降低的趋势. Piton等[10]报道, 血清ALT活性与吸烟呈负相关关系, 而与年龄、体重指数(body mass index, BMI)呈正相关关系. Banfi等[11]报道, BMI与血清ALT活性呈正相关. 本次研究结果显示, 516例慢性乙肝患者皆因乏力、纳差、厌油及上腹胀痛等症状入院, 其血清ALT活性逆向变化, 即部分患者血清ALT活性未超过40IU/L, 其发生率为25.78%. 其中, 合并有肝硬化者血清ALT活性逆向变化率较未合并肝硬化者高. 多因素logistic分析显示, 合并肝硬化与血清ALT活性逆向变化呈正相关关系. 提示, 慢性乙肝同样也存在血清ALT活性逆向变化现象, 并且合并肝硬化的慢性乙型病毒性肝炎患者比较容易产生血清ALT活性逆向变化.

除肝细胞损害可致使血清ALT活性上升外, 其他因素也可使血清ALT活性发生改变, 如机体内一些代谢产物或者电解质等可作为激活剂及抑制剂可通过与酶活性中心结合, 导致其活性发生改变. 体外试验证实, 钾、钠、钙、镁等离子对ALT活性具有激活作用[12]. 乙酸铅对雌性Wistar大鼠血清ALT活性具有较强的抑制作用, 具有明显的剂量­-效应关系[13]. NaNO2对雌性Wistar大鼠血清ALT有明显的抑制作用[14]. 健康人群体检资料显示, 血清ALT活性与血清葡萄糖、总胆固醇与甘油三脂等含量呈正相关关系[15]. 本研究结果显示, 慢性乙肝患者实验组血清白蛋白、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、钾离子、钠离子、钙离子及甘油三酯含量较低, 血清球蛋白及尿酸含量较高. 多因素logistic分析显示, 血清尿酸含量与血清ALT活性逆向变化呈正相关关系, 而血清白蛋白、总胆汁酸、钾离子、钙离子及氯离子含量与血清ALT活性逆向变化呈负相关关系. 提示, 在乙肝发展的过程中, 血清尿酸含量的升高可能对ALT活性产生抑制作用, 或因机体蛋白质合成能力下降以及血清直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、钾离子、钠离子、钙离子、氯离子与甘油三酯含量下降导致血清ALT活性应该升高而实际并未升高, 最终发生血清ALT活性逆向变化.

总之, 慢性乙型病毒性肝炎血清ALT活性之所以发生逆向变化, 即慢性乙型肝炎患者出现乏力、纳差、厌油及上腹胀痛等症状时, 而部分患者血清ALT活性未超过40 IU/L, 这可能与其合并肝硬化, 血清球蛋白和尿酸含量升高, 以及血清白蛋白、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、钾离子、钙离子、氯离子及甘油三酯含量等降低有一定的关系. 因此, 当慢性乙肝发生血清ALT活性逆向变化时, 这些生化指标有可能也会发生改变, 在临床上应引起我们的注意.

文章亮点
实验背景

本研究针对目前临床及动物实验中存在"有时血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)活性变化有时与肝病临床表现不一致"的现象.

实验动机

使人们重新认识血清ALT活性在肝病诊断中的作用, 为今后实现检测ALT含量取代ALT活性试剂的开发, 最终达到提高肝脏疾病诊断准确性的目的.

实验目标

探讨慢性乙肝血清丙氨酸转氨酶活性逆向变化的影响因素.

实验方法

将2010-09/2015-09在桂林医学院附属医院传染病科住院的516例慢性乙肝患者分为两组, 其中, 血清ALT活性≤40 IU/L的病例为实验组, 血清ALT活性>40 IU/L的病例为对照组. 实验组与对照组比较(计数资料的处理采用χ2检验, 计量资料的处理采用t检验). 多因素分析采用logistic回归分析. 数据应用SPSS 18.0软件包处理.

实验结果

实验与对照比较的结果: 慢性乙肝患者血清ALT活性逆向变化率为25.78%(133/516), 说明慢性乙肝存在血清ALT活性逆向变化现象. 对照组相比, 实验组血清白蛋白、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、钾离子、钙离子及甘油三酯含量较低, P<0.05, 血清球蛋白及尿酸含量较高, P<0.05. 多因素分析的结果: 合并肝硬化及血清尿酸含量与血清ALT活性逆向变化呈正相关关系, P<0.05, 而血清白蛋白、总胆汁酸、钾离子、钙离子及氯离子含量与血清ALT活性逆向变化呈负相关关系, P<0.05.

实验结论

新发现: 合并肝硬化, 血清球蛋白和尿酸含量升高, 以及血清白蛋白、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、钾离子、钙离子、氯离子及甘油三酯含量等降低可能是乙肝血清ALT活性逆向变化的相关影响因素. 新理论: 提出了"血清ALT酶活性逆向变化", 即部分患者血清ALT活性未超过40 IU/L是有其机理的新理论. 对现有知识的归纳: 在肝病的发生与发展的过程中, 血清ALT活性的变化受两方面因素影响: 一是ALT的含量, 即血清ALT的含量越高, 则血清ALT活性也愈高, 此时, 血清ALT活性的活性与肝损害的临床表现是一致的; 二是血液中各种化学物质对ALT活性中心的直接作用, 即在血液中ALT含量不变情况下, ALT因血液中某些化学物质含量的变动, 而受到激活或抑制, 使酶的活性升高或降低, 最终导致血清ALT活性逆向变化现象的发生, 此时, 血清ALT酶活性与肝病的临床表现就不一致. 独到见解: 除肝细胞受损外, ALT酶活性还受血液里存在的生化代谢产物的影响(抑制或激活). 提出的假设: 除ALT含量外, ALT活性还易受激活剂及抑制剂的影响. 为此, 我们提出机体内一些生化代谢产物或者电解质等, 如血清尿酸、胆红素、总胆汁酸、钾离子、钠离子、钙离子与氯离子等. 与酶活性中心结合, 对ALT活性产生影响, 最终导致ALT活性逆向变化的假设. 对临床实践的影响: 当慢性乙肝发生血清ALT活性逆向变化时, 这些生化指标有可能也会发生改变, 在临床上应引起我们的注意.

展望前景

本研究提出血清ALT活性逆向变化的相关影响因素, 如血清尿酸、蛋白质合成能力下降、血清直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、钾离子、钠离子、钙离子、氯离子与甘油三酯含量等. 这些生化因素是否与血清ALT活性逆向变化是否存在因果关系, 即血清ALT活性逆向变化的根源是什么?有待今后进一步研究. 本研究为将来ALT含量检测取代ALT活性检测提供理论依据.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 广西壮族自治区

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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