修回日期: 2018-09-25
接受日期: 2018-10-08
在线出版日期: 2018-12-08
食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是常见的消化系统急症, 病情凶险, 病死率高. 美国肝病协会指南将内镜治疗作为急性EVB的首选. 研究表明内镜急诊止血有效率可达90%以上, 可减少早期再出血的发生, 降低患者病死率. 内镜治疗主要包括: 内镜下食管静脉曲张套扎术、内镜下注射硬化疗法、组织胶黏合剂注射术、内镜下联合其他治疗等. 但内镜治疗效果与操作者的水平、门脉压力、侧枝循环情况以及食管胃静脉曲张类型等多种因素有关, 不可全天候使用, 内镜治疗所引起的严重并发症亦有待进一步解决. 本文就相关问题的困惑与思考作一简要综述.
核心提要: 内镜治疗是控制食管胃静脉曲张出血最常用的治疗方法, 但内镜治疗效果与操作者的水平、门脉压力、侧枝循环情况以及食管胃静脉曲张类型等有关, 每种方法各有其优缺点, 本文就相关问题的困惑与思考作一系统阐述.
引文著录: 王曦, 孔德润. 食管胃静脉曲张内镜治疗的困惑与思考. 世界华人消化杂志 2018; 26(34): 1959-1965
Revised: September 25, 2018
Accepted: October 8, 2018
Published online: December 8, 2018
Esophagogastric variceal bleeding (EVB) is a common digestive emergency, and it is usually severe and is associated with a high mortality. The American Association of Liver Diseases guidelines recommend endoscopic treatment as the first choice for acute EVB. Studies have shown that emergency endoscopic hemostasis can achieve a success rate of > 90% and thus reduce the incidence of early rebleeding and the mortality rate of patients. Endoscopic treatment mainly includes endoscopic variceal ligation, endoscopic injection sclerotherapy, tissue adhesive injection, and endoscopic therapy combined with other treatments. However, the therapeutic effect of endoscopic treatment is related to the operator's skill, portal pressure, collateral circulation, esophageal varices, and other factors. Therefore, endoscopic treatment is not indicated for all cases. In addition, endoscopic treatment may cause serious complications. Here we describe the problems and thoughts on endoscopic treatment of esophagogastric varices.
- Citation: Wang X, Kong DR. Endoscopic treatment of esophagogastric varices: Problems and thoughts. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(34): 1959-1965
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i34/1959.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i34.1959
门静脉高压症是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征, 分为肝内型和肝外型. 肝内型最为多见, 主要由各种原因导致的肝硬化引起. 研究表明[1], 肝硬化已成为中年人死亡的第五大原因. 当肝硬化进展至失代偿期时, 门静脉高压及肝功能损害是其最为显著的临床表现. 肝外型较为少见, 主要由胰腺疾病引起的区域性门静脉高压. 其中以门静脉高压所引起的食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)最为凶险、病死率高、成为消化系统常见的急症之一, 引起了国内外研究者的广泛关注. 随着近几年国内外内镜设备和治疗技术的发展, 内镜治疗EVB具有很重要的地位, 并取得了很好的疗效. 但内镜治疗效果与操作者的水平、门脉压力、侧枝循环情况、食管胃静脉曲张类型以及病人整体状况等有关, 不可全天候使用, 内镜治疗所引起的严重并发症亦有待进一步解决. 选择一种合适的治疗方法, 将会降低患者死亡率及改善患者预后.本文就相关问题的困惑与思考作一简要综述.
早在十几年前, 对于单纯食管静脉曲张破裂出血, 首选内镜进行治疗. 对于中重度食管静脉曲张无出血但存在出血倾向者, 可用内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation, EVL)、内镜下注射硬化疗法(endoscopic injection sclera therapy, EIS)进行一级预防或二级预防. 美国肝病研究学会指南[2]推荐首选EVL治疗急性静脉曲张出血及预防再出血, 并认为EIS有较多并发症, 在西方国家使用少于EVL[3]. Lo等[4]以及Zargar等[5]对食管静脉曲张出血患者进行EVL和EIS治疗的比较, 结果表明两者控制急性出血疗效相似, 但EIS组再出血率和主要并发症显著要高于EVL. 因EIS在国内使用较普遍, 为进一步探讨EVL及EIS的疗效及安全性, 早期我院就开展了前瞻性研究[6], 当时的研究结果与国外结论相似. 近年来, 随着内镜技术的发展, EVL及EIS急诊止血率可达到90%, 能够显著降低患者死亡率及再出血的风险, 改善患者预后[7]. 因此, 当在技术或客观条件上不能实施EVL时, 可以首选EIS治疗. 对于EVL治疗者, 建议首次套扎后1 mo内可以进行第二次套扎, 直至静脉曲张消失或基本消失, 疗程结束1 mo后复查胃镜, 后每隔3 mo复查2、3次胃镜, 以后每6-12 mo复查胃镜, 必要时可巩固治疗. 对于EIS治疗者, 第一次治疗间隔1 wk后可进行第2、3次内镜治疗, 疗程结束后随访时间同EVL.
普萘洛尔是一种非选择性肾上腺素β受体阻断剂(NSBBs), 可减少内脏血流, 降低门静脉压力. 根据指南[2]推荐NSBBs可用于预防中/大静脉曲张患者的EVB. 对于轻、中、重度静脉曲张伴有较大出血风险(Child-Pugh B、C级或红色征阳性)患者, 可应用NSBBs进行一级预防.
普萘洛尔与EVL的作用特点不同, 普萘洛尔起效较慢, 部分患者对此有一些相对或绝对禁忌症. 而EVL只能局部阻断表面静脉血流, 对食管旁静脉与穿支静脉或较深的侧支无明显作用, 不能降低总体门静脉压力, 内镜干预及联合普萘洛尔治疗是否能取得更好疗效？相关研究较早, 为进一步了解两者联合是否能取得更好疗效, 我院在6年前比较内镜下套扎或硬化剂治疗与内镜联合普萘洛尔治疗预防EVB的疗效的研究, 发现联合治疗预防EVB在一定程度上可以改善食管曲张静脉高危出血因素, 降低死亡率及再出血相关死亡率, 但联合治疗组胃底静脉曲张及门脉高压性胃病发生率较前增加, 曲张静脉直径没有明显缩小, 平均内镜治疗次数仍较多[8]. 国外有一项临床试验[9], 比较NSBBs加EVL与EVL单独预防EVB两者出血或死亡率无差异, 且联合治疗组预期副作用较多, 不建议行联合治疗. 因此考虑到样本量及其他因素的影响, 联合治疗是否有更好疗效期待进一步研究.
EIS在国内内镜治疗中占有很重要的地位, 其疗效及并发症的发生与操作者技术密切相关, 如何提高操作者技术, 让更多的患者受益, 让更多基层医院开展EIS, 进一步提高患者生存率, 减少并发症发生是临床急需解决的问题.
1.3.1 利用透明帽辅助提高食管硬化治疗技术: 在实际硬化剂治疗操作中, 硬化剂治疗常见问题为进针位置偏深穿透血管, 位置偏离血管或划伤血管, 注射硬化剂剂量过多或过少皆可影响硬化剂疗效, 甚至直接导致术后穿孔、溃疡、栓塞等并发症发生. 因此, 为解决这些问题, 进一步提高硬化剂治疗技术, 我们探索用胃镜前端加透明帽辅助EIS治疗. 研究发现, 应用透明帽可使靶静脉相对固定, 减少因恶心划伤的可能, 视野清晰, 可观察出针情况, 静脉及黏膜下刺入情况, 减少了聚桂醇进入食管肌层或更深层的可能, 有助于硬化剂的注射及减少硬化剂流失, 还可进行局部压迫减少术中出血, 大大缩短治疗时间, 进一步减少术后并发症的发生[10].
1.3.2 食管静脉曲张血管内及血管旁小剂量硬化剂联合治疗: 早期发现EIS常会引起注射后食管溃疡甚至食管穿孔, Sarin等[11]认为溃疡形成是硬化治疗的一个过程, 但后来发现与使用大量硬化剂, 特别是大量注射的位置有关[12]. EIS后的残余细小静脉曲张在技术上难以实现静脉内注射[13], 重复的硬化剂注射会增加并发症发生. 基于我们已发现的透明帽辅助胃镜检查, 可用于确定EIS期间注射的确切位置和深度, 并且用透明帽压迫曲张静脉可减少注射部位的喷血, 减少术中出血[10]. 此外, 我们还对透明帽辅助下静脉曲张血管内及血管旁就小剂量硬化剂联合治疗, 是否能提高疗效与副作用开展了进一步临床观察. 结果显示, 与单独EVL相比, 联合组的食管静脉复发率显著降低, 血管旁的纤维化产生硬化, 能够更好消除静脉曲张, 降低食管静脉曲张再出血的风险, 没有发现食管狭窄或吞咽困难[14]. 前期我们研究的样本量较小, 可能产生的统计能力不足, 目前我们的研究仍在继续.
胃底静脉曲张(gastric varices, GV)发生率低于食管静脉曲张(esophageal varices, EV), 但GV压力较高、出血量大、病死率高. 根据Sarin分型[15], 胃底静脉曲张分为食管胃底静脉曲张(gastro-esophageal varices, GOV)和孤立性胃底静脉曲张(isolated gastric varices, IGV). GOV型分为GOV1和GOV2型, IGV型分为IGV1和IGV2型. 内镜下组织黏合剂注射是控制GVB的一线治疗方案, 可作为一级预防及二级预防的方法[2], 并建议术后1 wk、1 mo、3 mo、6 mo常规内镜下复查, 必要时可巩固治疗. 有研究表明, 组织黏合剂可栓堵曲张静脉并使其闭塞, 但86.1%的患者在1 mo内排胶并可能出现排胶溃疡的出血[16], 给治疗带来很大困扰. 如何减少并发症的发生及进一步提高疗效是需要解决的问题.
2.1.1 精准内镜治疗方法的选择: 内镜下精准食管胃静脉曲张断流术(endoscopic selective varies devascularization, ESVD)是一种新的内镜治疗探索[17], 主要通过"逐条静脉逐点"精准选择静脉曲张来源支并进行断流, 可提高疗效, 降低出血率, 减少治疗次数. 来源支是否充分阻断是治疗后是否复发及再出血的重要原因. 既往食管胃静脉曲张内镜下治疗多为单一治疗, 疗效低、再出血率高、并发症多, 为降低这些问题, 我们尝试在ESVD基础上进行联合治疗, 并开展了一系列研究. 按精准内镜治疗部位, 分为贲门上方治疗组采用EVL或EIS、贲门下方治疗组采用组织胶注射术、贲门上方和下方联合治疗组采用EIS+组织胶注射术和EVL+组织胶注射术, 进行回顾性分析, 每一种方法在来源支血管均控制精准. 结果表明, 联合治疗组静脉曲张消失率优于其他两组, 三组在并发症及再出血率方面无明显差异[18]. 但联合治疗分组后, 由于样本量较少, 随访时间短, 我们对此开展了更多样本量观察.
2.1.2 ESVD的探索: 为进一步了解ESVD是否能提高疗效, 减少并发症发生, 降低再出血率, 我们继续对ESVD进行探索, 并开展了一项回顾性研究[19]. 将病例分为传统治疗组(碘油⁃组织胶⁃碘油, 传统"三明治夹心"法)和精准治疗组(聚桂醇⁃组织胶⁃生理盐水, 改良"三明治夹心"精准治疗法)进行比较. 精准治疗组内镜治疗前, 寻找胃内血管来源支作为靶血管, 进行精准断流. 研究[19]表明, 精准治疗组的食管胃静脉曲张治疗总有效率较传统组高, 晚期再出血率较低且差异均有统计学意义, 两者并发症发生率均低、并无差异. 聚桂醇和碘油相比较, 更容易发生硬化, 并且可引起血管内皮炎性反应, 促进血栓形成, 产生止血作用, 可降低注入血管的组织胶漂移引起的异位栓塞, 减少组织胶用量, 缩小排胶溃疡, 降低因排胶引起的再出血率. 因此, 改良"三明治夹心"精准治疗法和传统治疗相比疗效好, 可减少治疗次数, 可能更具有优势, 对此我们开展了一项前瞻性研究来做进一步验证.
2.1.3 ESVD的进一步研究: 为进一步弥补回顾性研究的局限性, 我们进一步开展了ESVD的前瞻性研究[20], 重点探讨胃静脉曲张行ESVD治疗的疗效及安全性.采用与前述相同分组, 相同治疗方法, 对两组进行对比, 研究结果与回顾性研究相一致. ESVD在国内外杂志相关研究很少, 虽然我们已经开展多项临床研究, 但非多家医院多中心研究, 传统治疗与ESVD均由同一团队医师操作, 研究结果可能存在人为偏倚. 我们认识到, 针对研究分组, 传统治疗中应该将碘油改为聚桂醇, 以进一步增加两组之间的可比性; 该研究中以GOV1型最多见, 还可单独列出进行结果分析. 同样, 由于病例数较少, 随访时间较不足, ESVD的远期疗效、复发率、再出血率及预后等还需要更多的临床观察来进一步证实.
2.2.1 皮圈套扎治疗GOV1型胃底静脉曲张出血: 根据以上研究, ESVD可有效治疗食管胃底静脉曲张, 但主要是针对较粗的血管有利. 如果是中小曲张静脉, 血管内注射组织胶难度大, 黏膜下溢出组织胶会造成溃疡长期存在, 并出现反复出血或慢性渗血, 因此尝试用胃底食管联合套扎替代ESVD. 近年来, 国际的相关指南[21,22]推荐EVL可作为GV尤其是GOV1型的治疗方案, 并有一系列的研究基础; 但EVL治疗GOV1或GOV2型疗效的研究在国内很少报道, 就此我们开展了一项EVL治疗GOV1型胃底静脉曲张出血的多中心临床研究. 研究[23]表明, EVL术能有效控制GOV1型胃底静脉曲张急性出血, 术后再出血率、并发症发生率低、静脉曲张消失率高, 特别是术后溃疡小、愈合快, 与此相关的溃疡出血极少. 我们也发现EVL和内镜下组织胶治疗胃底静脉曲张疗效, 得出的结论尚不完全一致, 关于EVL用于胃底静脉曲张出血治疗或者何种类型血管的治疗, 需要更多的随机对照研究.
2.2.2 套扎后大出血及胃底套扎病例的选择: 虽EVL用于GOV型治疗可取得满意的疗效, 并发症发生率相对较低, 但仍发现一例溃疡较长时间不愈合及反复出血的病例, 有必要深入讨论其发生的原因. 因套扎后皮圈脱落形成的溃疡较大, 一旦出血将会是致命性大出血. 为避免套扎出血, 我们复习了相关指南[24], 推荐EVL用于GOV1型和直径小的GOV2型胃底静脉曲张出血, 但不建议用于最大径>2 cm的GOV2型和IGV1型. 其原因可能有以下几点: (1)胃黏膜较厚、血管深入黏膜下层, 增加套扎过程吸入难度; (2)胃静脉体积较大, 静脉内压力较高, 很难完全进入套扎器内; (3)套扎术后因胃黏膜张力大, 静脉内压力高, 可引起皮圈提前脱落, 导致致命性的溃疡出血; (4)套扎仅使部分静脉曲张纤维化, 容易引起术后再出血以及曲张静脉复发[25]. 但我们也有不同的发现, 胃静脉曲张套扎操作容易, 胃黏膜虽然厚、但张力并不高, 出血的病人是一例合并糖尿病患者, 溃疡愈合因此受到影响, 我们的一项回顾性调查(ChiCTR1800017772)的初步结果也提示, 合并基础疾病特别应该重视.
门静脉高压胃底静脉曲张的患者, 特别是IGV1型, 曲张静脉粗大、多合并自发性分流道形成, 其中以胃-肾、脾-肾分流最多见. 内镜下组织胶治疗对于有分流道的患者可导致异位栓塞等严重并发症[26]. 早期Cheng等[27]统计分析了753例组织胶注射, 治疗胃底曲张静脉出血患者资料, 异位栓塞发生率达0.7%. 我院发生1例IGV1型患者异位栓塞, 是1例ESVD急诊止血导致急性右大脑中动脉空气栓塞, 术后行CTA检查可见胃底静脉-左肾静脉之间有异常流出道, 分流道最粗处直径约8.4 mm. 考虑患者栓塞原因为胃-肾分流道形成, 空气栓塞来源于ESVD治疗操作中. 在治疗前认识可能的风险, 并避免栓塞的发生是我们急需解决的问题.
随后我们开展了内镜下钛夹阻断血流联合组织胶治疗的探索. 根据我院的胃底钛夹加组织胶治疗的个案报告[28], 将第一个夹子打在静脉曲张的传入分支上, 后续夹子在静脉曲张的传出分支上, 由于静脉上部有大的静脉腔, 夹子应打在血管上, 尽可能夹闭血管以减少组织胶的用量. 放置夹子后, 使用"改良三明治夹心法"继续完成治疗. 将组织胶注入出血点邻近的血管腔, 可迅速止血, 在第一个注射点的每一侧注射两个额外的点, 然后在传出分支上注射一个点, 直到整个静脉曲张固化. 4 mo后观察随访注射点已形成溃疡, 周围静脉曲张已经闭塞, 未见异位栓塞及术后出血. Endoscopy杂志在2018年发表我们的病例[28], 目前我们的多中心研究已经完成(ChiCTR1800017601).
2.4.1 组织胶与经颈静脉肝内门体静脉分流术止血疗效对比: 经颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)在治疗胃底静脉曲张出血方面非常有效, 初始止血的成功率大于90%[2], 指南推荐[2]在从GOV2或IGV1出血中恢复的患者中, TIPS可作为预防再出血的一线治疗方法. 对于EVB出血保守治疗无效、手术治疗后再次破裂出血者也可选择TIPS进行治疗. 国外一项包括GOV1和GOV2静脉曲张患者在内的单一随机试验[29]显示, TIPS在预防再出血方面比组织胶更有效, 但脑病发生率更高、且生存率无差异. 为进一步了解TIPS及内镜下组织胶注射治疗的远期疗效对比, 我们开展了一项回顾性研究[30], 研究发现, 近期疗效两者相似, TIPS组术后门静脉内径较术前有明显减小, 而组织胶组无此变化, 从中长期疗效看, TIPS远期再出血率较低且差异有统计学意义, 但两者生存率相似, 且TIPS术后肝性脑病发生率较高, 因此TIPS能有效降低门静脉压力, 可较好地控制胃静脉曲张出血, 减少组织胶导致的异位栓塞的风险, 但仍需警惕肝性脑病的发生.
2.4.2 TIPS联合组织胶治疗在胃-肾分流治疗的优势及副作用: 对于胃静脉曲张合并胃-肾分流特别是分流道直径较大时, 采用组织胶治疗仍有争议, 可能引起脑栓塞或肺栓塞. 近年来, 有研究[31]表明, TIPS联合组织胶治疗可防止复发性静脉曲张破裂出血并改善肝功能. 然而, 没有类似的研究来评估这两种方法的组合,对胃静脉曲张合并胃-肾分流患者的有效性. 对此我们开展了三项研究, 18例的研究[32]表明TIPS联合组织胶治疗胃底静脉曲张伴胃-肾分流道直径≥5 mm患者, 能有效控制出血, 未发生异位栓塞. 52例的研究[33]表明TIPS联合组织胶治疗胃底静脉曲张出血安全有效, 且治疗胃底静脉曲张出血伴胃-肾分流道患者与无胃-肾分流道患者的临床疗效相似. 81例的研究[34]结果与前两者相符合, 但随访过程中出现两例肝性脊髓病的患者, 并进行了病例报道[35]. 如何选择合适的手术方式, 以预防肝性脊髓病以及肝性脑病的发生, 仍是目前需要解决的问题.
对于胃底静脉曲张合并分流道直径较大的患者, 为进一步减少异位栓塞的风险, 2008年Levy等[36]首次报道了超声胃镜(endoscopic ulta sound, EUS)引导下弹簧圈栓塞治疗异位静脉曲张出血成功的案例. 2010年Romero-Castro等[37]首次报道了EUS引导下弹簧圈栓塞术成功治疗GV的案例. 但单独的弹簧圈栓塞术仍存在止血效果不佳的现象, 因此2011年Binmoeller等[38]提出EUS引导弹簧圈栓塞及联合组织胶注射治疗, 取得较好疗效. 随后, Bhat等[39]开展了一项6年的回顾性研究, 观察EUS引导弹簧圈栓塞及联合组织胶注射治疗的安全性及有效性, 结果表明纳入的152例患者有151例静脉曲张消失或止血成功, 有效率达到99%. 国内陈明锴团队等[40]也初步探讨了此种技术, 并取得了良好的初步临床效果. EUS能够精确定位需要治疗的曲张静脉, 弹簧圈能够有效闭塞供血穿支静脉血管, 进一步降低异位栓塞的风险, 减少组织胶的用量, 减少曲张静脉复发率, 安全性高、有效性好. 但因该技术为近年来的新兴技术, 仍需要更多的临床试验进一步验证.
区域性门脉高压(segmental portal hypertension, SPH)又称为左侧门脉高压, 是一种肝外型门脉高压症, 约占肝外型门静脉高压的5%, 主要原因为脾静脉阻塞导致门静脉脾胃区压力增高[41], 约90%是由胰腺疾病引起, 非胰腺疾病占比较少[42]. 是唯一能经手术治愈的门脉高压症.其临床表现主要为呕血、黑便、脾功能亢进而无肝脏疾病的表现.内镜下表现主要为孤立性胃底静脉曲张, 少数伴有食管静脉曲张. 诊断SPH主要靠胃镜检查, 而脾静脉-门静脉血管造影为SPH的金标准. 针对SPH静脉曲张破裂出血的治疗主要为治疗胰腺原发疾病及门脉高压症两部分. 对于胰腺原发病, 手术治疗可取得一定的疗效, 但预后取决于胰腺原发病, 门脉高压治疗主要为脾切除术, 也可取得较好疗效. 对合并基础疾病不能耐受手术者, 可有药物治疗、内镜治疗[42]. 药物治疗可快速降低门脉压力, 减少内脏血流量, 有利于进一步内镜检查及治疗. 内镜治疗有硬化剂以及套扎治疗, 但如前文所述因胃底静脉压力较大, 硬化剂治疗往往操作困难, 容易再出血. 套扎治疗相对于硬化剂治疗疗效较好, 但若形成较大溃疡, 其出血往往是致命性的. 因此, 对于SPH的内镜治疗, 仍需进一步的探索.
目前, 治疗食管胃底静脉曲张的方法较多, 针对静脉曲张不同类型可选择不同的方案, 实际操作中为提高疗效减少术后并发症, 在严格把握各种治疗适应症的同时, 仍需要结合当地医院的水平、患者自身状况选择治疗方案. 目前每种方案皆有其优缺点, 个人操作技术水平仍有较大提高的空间, 也仍存在很多尚未解决的问题, 需要我们不断的去发现问题以及更进一步的研究.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 安徽省
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编辑:崔丽君 电编:张砚梁
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