述评 Open Access
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世界华人消化杂志. 2018-09-18; 26(26): 1529-1536
在线出版日期: 2018-09-18. doi: 10.11569/wcjd.v26.i26.1529
肝癌的肝再生微环境的研究进展及展望
李瀚旻
李瀚旻, 湖北省中医院(湖北中医药大学附属医院, 湖北省中医药研究院)肝病研究所, 中医基础理论研究所 湖北省武汉市 430061
李瀚旻, 教授, 主任医师, 博士生导师, 主要从事中医药调控肝再生防治肝脏病的基础与临床应用研究.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, Nos. 81373513, 81102531, 90709041, 30672590, 30271562; 国家中医临床研究基地(湖北)重点病种研究基金资助项目, Nos. JDZX2012054, JDZX2015172; 湖北省自然科学基金重点资助项目, No. 2011CDB463; 高等学校博士学科点专项科研基金资助项目, No. 20124230110001; 武汉市科技局科技攻关武汉市重大科技产业化专项基金资助项目, No. 201260523199.
作者贡献分布: 本文由李瀚旻独立完成.
通讯作者: 李瀚旻, 教授, 主任医师, 430061, 湖北省武汉市武昌区胭脂路花园山4号, 湖北省中医院(湖北中医药大学附属医院, 湖北省中医药研究院)肝病研究所, 中医基础理论研究所. lihanmin69@126.com
电话: 027-88929180
收稿日期: 2018-05-21
修回日期: 2018-06-21
接受日期: 2018-07-15
在线出版日期: 2018-09-18

提出肝癌(liver cancer, LC)的肝再生微环境的新概念有助于从整体上认识和把握肝再生微环境与炎症损伤微环境、免疫调控微环境及血管新生微环境等LC微环境对LC发生发展、复发转移影响的相关机制, 探讨更为全面更加有效地通过改善LC的肝再生微环境防治LC发生发展、复发转移的措施与方案, 提高LC防治能力和水平. LC的肝再生微环境影响LC的发生发展、复发转移, 在消灭LC细胞或组织的基础上, 结合维护正常的肝再生机制和改善LC的肝再生微环境是防治LC的重要策略之一, 研究多成分、多靶点、多层次、多途径、多时限地改善肝再生微环境而延缓、阻止、甚或逆转LC的发生、发展和转移的网络式作用机制是防治LC的重要研究方向之一. 近些年来, 中医药改善肝再生微环境防治LC的发生发展及复发转移方面的研究与应用虽取得若干进展, 但如何全面准确地揭示网络式的作用机制和如何提供高级别的循证医学证据两大关键科学问题亟待通过更加全面深入地研究, 重点推进, 加以解决.

关键词: 肝癌; 肝再生; 微环境

核心提要: 肝癌(liver cancer, LC)的肝再生微环境影响LC的发生发展、复发转移, 在消灭LC细胞或组织的基础上, 结合维护正常的肝再生机制和改善LC的肝再生微环境是防治LC的重要策略之一, 基于"补肾生髓成肝"的LC三级预防方案是该领域重要研究成果之一. 全面准确地揭示其网络式的作用机制和提供高级别的循证医学证据是其重点推进的研究方向.


引文著录: 李瀚旻. 肝癌的肝再生微环境的研究进展及展望. 世界华人消化杂志 2018; 26(26): 1529-1536
Liver regeneration microenvironment in liver cancer: Research progress and prospect
Han-Min Li
Han-Min Li, Institute of Liver Diseases and Institute of Traditional Chinese Medicine Basic Theory, Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine (Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine, Hubei Province Academy of Traditional Chinese Medicine), Wuhan 430061, Hubei Province, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81373513, No. 81102531, No. 90709041, No. 30672590, and No. 30271562; Research Projects of Key Disease of National Traditional Chinese Medicine (Hepatopathy) Clinical Research Center (Hubei Province), No. JDZX2012054; Key Projects of Natural Science Foundation of Hubei Province, No. 2011CDB463; Specialized Research Fund for the Doctoral Programs in Institution of Higher Education, No. 20124230110001; Key Subjects of Department of Science and Technology of Wuhan City, No. 201260523199.
Correspondence to: Han-Min Li, Professor, Chief Physician, Institute of Liver Diseases and Institute of Traditional Chinese Medicine Basic Theory ,Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine (Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine, Hubei Province Academy of Traditional Chinese Medicine), 4 HuayuanshanYanzhi Road, Wuchang District, Wuhan 430061, Hubei Province, China. lihanmin69@126.com
Received: May 21, 2018
Revised: June 21, 2018
Accepted: July 15, 2018
Published online: September 18, 2018

The proposal of the new concept of liver regeneration microenvironment in liver cancer (LC) contributes to the overall understanding of how LC microenvironment influences the occurrence and development of LC through liver regeneration microenvironment, inflammatory microenvironment, immune microenvironment, and angiogenesis microenvironment, and helps explore more comprehensive and effective preventive and therapeutic measures for LC to improve the capability of LC prevention and cure. On the basis of eliminating hepatocellular carcinoma cells or tissues, the maintenance of normal liver regeneration and improvement of liver regeneration microenvironment in LC is an important strategy for LC prevention and treatment. Improving liver regeneration microenvironment to prevent or reverse the occurrence, development, and metastasis of LC should be an important research direction of LC prevention and treatment research. In recent years, traditional Chinese medicine research and application have made some progress in improving liver regeneration microenvironment to prevent or reverse the occurrence, development, recurrence, and metastasis of LC. However, it remains to be solved on how to accurately reveal the comprehensive network mechanism and how to provide advanced evidence-based medical evidence, which needs further extensive research.

Key Words: Liver cancer; Liver regeneration; Microen-vironment 


0 引言

肝癌(liver cancer, LC)由于其发病隐匿、高发病率、高死亡率、高复发率、高转移率而被公认为重大疑难疾病[1-5]. 由于对其确切发病机制还不十分清楚, 目前缺乏可靠的防治措施. 以前防治LC的努力主要着眼于LC细胞本身, 但当近些年来认识到LC微环境在LC发生发展过程中的重要作用后, 防治LC的理念正在发生重大转变. 在深入了解整个微环境对LC发生、发展、转移的各种影响方式后, 着手于通过影响LC微环境防治LC是日益兴起的新策略[6-8]. 近些年来, 随着医学科技的迅速发展, 有关LC的发病机制与LC微环境的相互关系有诸多新的发现. 其中, LC的肝再生微环境的机制研究提高了LC的防治能力和水平[9-12], 现简要评述近些年来的若干相关进展.

1 提出LC的肝再生微环境新概念的科学意义

原发性LC多呈隐匿性发生发展, 早期很难发现, 一旦发现绝大多数(超过80%)已属中晚期, 且病情进展较快, 中位生存期低. 全球每年LC死亡69.59万人, 据全国肿瘤登记中心2000/2011年肿瘤登记数据中的LC数据, 我国2011年LC发病人数35.6万, 发病率为26.39/10万人, 2000/2011LC发病率平均每年升高1.0%[5]. 2018-01-30, 柳叶刀在线发表了CONCORD-3研究结果: 2000年到2014年, 全球71个国家(含中国)3750万患者中, 18种癌症生存趋势分析. 2000/2004年, 年龄标化的LC患者5年净生存率在18种癌症中最低(11.7%); 2005/2009年(11.6%), 2010/2014年(14.1%), 仅比末位的胰腺癌2005/2009年(10.2%), 2010/2014年(9.9%)略高[13]. 这可能与LC所处恶化的肝再生微环境密切相关.

近些年来, 有关LC微环境研究较多的是炎症损伤微环境、免疫调控微环境和血管新生微环境, 而肝再生微环境与此三大微环境密切相关. 炎症损伤是肝再生修复的启动促发因素, 炎症损伤越重肝再生修复机制越活跃, 反复的炎症损伤必然导致反复的再生修复, 过多的再生修复过程增加了再生修复机制紊乱的机率, 使之成为LC发生发展、复发转移的重要因素之一. 另一方面, 在紊乱的肝再生修复过程中所产生的调控肝再生的细胞因子的异常表达又会成为加重炎症损伤的炎症介质: 主要包括白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、γ-干扰素(interferon γ, IFN-)等, 炎症损伤微环境与肝再生微环境二者之间会形成恶性循环促进LC的发生发展.

免疫调控微环境是监控和抑制LC发生发展的重要因素, 但免疫细胞受损与修复及免疫功能的重建离不开再生修复机制. 骨髓干细胞转化肝脏细胞是肝再生修复的重要途径和机制之一, 而免疫细胞的再生修复同样需要这一途径和机制. 有研究发现骨髓是肝硬化患者肝再生修复和免疫功能重建的重要治疗靶点之一[14]. 肝硬化患者是LC极高风险人群, 其紊乱的肝再生微环境是LC发生发展、复发转移的重要因素.

目前已认识到恶化的肝再生微环境中所异常表达的肝再生相关的细胞因子及其相关受体在发挥调控肝再生过程的同时, 影响着LC的血管新生以形成LC微循环系统, 满足LC增殖与转移的需求. 迄今为止, 研究发现作用最强及特异性最高的促血管生成因子是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF), 能促进LC血管生成并在促进LC生长、转移[15-17]. 同一细胞因子会因不同的浓度、不同的时限对LC血管新生产生不同的调控作用. 某些细胞因子对血管新生具有双向调节作用, 如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)一方面通过水解细胞外基质(extracellular matrix, ECM), 促进内皮细胞侵入间质细胞有利于LC血管新生, 另一方面其又可以通过水解细胞外基质释放出内皮细胞抑制因子来阻碍病理性的血管新生, 基质金属蛋白酶9(MMP9)表达的上调可减缓LC的生长和其微循环系统的形成[18]. 低剂量转化生长因子-β(transforming growth factor, TGF-β)可以上调血管生成因子和ECM降解酶, 高剂量的TGF-β则可以抑制血管内皮细胞的生长[19]. 新近发现, LC微循环构建过程中存在VEGF/Notch失衡机制, VEGF可启动和促进血管生成, 而Notch信号通路则防止血管过度生成[20].

目前认识到, 在慢性肝病病程进展中存在的上皮细胞-间质转型(epithelial-mesenchymal transition, EMT)间质细胞-上皮转型(mesenchymal-epithelial transition, MET)失衡是形成异常肝再生微环境的重要机制之一[21-24]. EMT/MET失衡除可能通过肿瘤干细胞途径直接参与LC的发生[25,26], 还通过形成肝纤维化的异常肝再生微环境影响LC的发生发展[27-29]. EMT已成为通过影响肝再生微环境防治LC的重要防治靶点之一[22,30,31]. 此外, 肝再生微环境的恶化又是卵圆细胞转化为LC干细胞的重要条件之一, 可能是LC发生发展的重要途径之一[32].

手术切除一直是治疗早期LC的首选有效方法, 但手术切除后复发转移率高, 5年复发转移率多数报道38%-65%[2]. 甚至有学者发现, 手术切除后有促进LC复发和转移的作用, 推测与外科切除后形成的恶化肝再生微环境有关[33-35]. 其中大量生成的肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)促进cMet(HGF受体)表达, 增强残余LC增殖, 上调VEGF促进肿瘤血管生成, 使术后LC发生机率显著增加. HGF/cMet过表达又可通过调节转录因子Ets1诱导基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶7(MMP1、MMP3、MMP7)增加LC侵袭性, 还可增加基质金属蛋白酶2(MMP2)、MMP9分泌, 基底膜降解加快, 促进LC侵袭转移[36-42].

慢性肝病在其病程进展中所形成异常肝再生微环境为LC的发生发展或复发转移提供了必要条件. 业已证明, 某些慢性肝病患者体内紊乱的肝再生过程产生大量TGF-β1. TGF-β1的免疫抑制作用和促进体内血管新生的作用形成有利于LC产生的组织微环境, 当TGF-β/Smads信号传导通路发生障碍, 细胞生长周期紊乱, 肝细胞癌变. TGF-β的受体在LC细胞表达降低, 失去对残留LC细胞增殖的抑制作用, 从而诱导LC的发生发展或复发转移[43].

提出LC的肝再生微环境的新概念有助于从整体上认识和把握肝再生微环境与炎症损伤微环境、免疫调控微环境及血管新生微环境等LC微环境对LC发生发展、复发转移影响的相关机制, 探讨更为全面更加有效地通过改善肝再生微环境防治LC发生发展、复发转移的措施与方案, 提高LC防治能力和水平.

2 基于LC的肝再生微环境的LC防治策略

LC的肝再生微环境有别于正常的肝再生微环境, 主要表现为异常表达的肝再生调控因子及其相关受体, 紊乱激活或失活的信号通路, 失序的组织结构改变等, 统称异常的或恶化的肝再生微环境. 正常的肝再生微环境延缓、阻止、甚或逆转LC的发生发展或复发转移, 而异常的或恶化的肝再生微环境则启动、促进、甚或加速LC的发生发展或复发转移. 基于LC的肝再生微环境的LC防治策略总体原则是维持或促进正常肝再生机制, 避免或改善恶化的肝再生微环境. 通过调控肝再生改善肝再生微环境防治LC的具体策略至少包括三大方面[44].

一是减少或减轻肝损伤, 避免形成恶化的肝再生微环境. 如一直以来强调手术切除LC的疗效, 但一度忽视了手术切除所形成的肝再生微环境促进了LC的复发和转移的负面效应, 故有学者提倡在切除LC的时候尽量减少正常组织的损伤[33-35]. 已有循证医学证据表明, 采用损伤较小的各种介入治疗杀灭LC细胞与采用手术切除LC的疗效相当[45]. 目前除对于理想切除患者优先考虑"根治性"手术方案外[46], 而对于非理想切除患者, 若需采用手术、放化疗及介入或微创治疗清除LC组织, 应尽量减少或减轻正常肝组织的损伤, 以避免形成异常肝再生微环境对LC复发与转移的不利影响, 这已渐趋成为共识和更加努力的方向.

二是在形成异常肝再生微环境不可避免的情况下, 调控正常肝再生与异常肝再生失衡, 促进正常肝再生完成结构和功能恢复, 改善恶化的肝再生微环境减少或减轻对LC发生发展、复发转移的不良影响. 对于一些已经存在恶化的肝再生微环境(如肝炎肝硬化基础上的LC)的患者, 可通过采用先改善肝再生微环境再行手术、放化疗或介入等治疗, 手术、放化疗或介入等治疗后及时改善肝再生微环境, 治疗过程中须时时注重配合维护和改善肝再生微环境的措施与方法.

三是注重整体动态微调. "整体"强调的是"全面", 尽量避免片面针对单一或少数靶点或环节. 单靶点的药物或手段难以兼顾LC及其肝再生微环境的信号之间的复杂联系, 不仅难以获得理想的疗效, 而且存在可能的毒副反应. "动态"主张全程监控, 因时(不同病程演变)、因地(不同环境影响)、因人(不同宿主因素)和因证(不同病理状态)制定相应连续的防治措施与方案. "微调"提倡的是避免"矫枉过正"对肝再生微环境和LC微循环系统所造成的不良影响, "过调"不仅"过犹不及", 并且"过而有害". 最近, 某些强力单靶点抑制剂的严重并发症引起学界高度关注[47].

3 改善肝再生微环境防治LC的研究进展

LC的发病机制及其与之相关的肝再生微环境极其复杂, 期望通过单靶点的药物或手段获得满意的肝再生调控、进而防治LC的效果, 至今未能实现, 今后亦很困难. 研究通过网络式的作用方式改善LC的肝再生微环境是防治LC的有效途径之一.

近些年来, 中医药通过改善肝再生微环境防治LC的发生发展及复发转移方面的研究与应用有若干新进展[44]. 有多篇Meta分析或系统临床评价结果显示, 扶正化瘀胶囊抗肝纤维化与抑制乙型肝炎病毒(hepatitis virus B, HBV)复制药物的联合应用改善异常肝再生微环境(肝纤维化)的作用显著优于单用核苷类抗病毒药物治疗[48], 具有降低LC发生风险的作用及其机制[49,50]. 十二五传染病重大专项慢性乙型肝炎治疗课题的研究结果显示, 安络化纤丸治疗组的组织学改善显著优于单纯抗病毒治疗(24% vs 17%), 具有改善肝再生微环境的作用, 其作用机制之一可能是安络化纤丸下调TGFβ1 mRNA的表达[51]. 复方鳖甲软肝片的多中心大样本随机对照双盲的临床试验结果显示[52], 治疗72 wk后, 702例(70.02%)患者接受前后二次肝活组织检查, 肝组织病理改变结果证实复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦(entecavir, ETV)逆转肝纤维化达59.6%, 显著高于单纯ETV治疗(46.4%, P = 0.0147), 并有23.18%明显肝纤维化患者完全逆转为无或轻微肝纤维化; 联合治疗代偿期肝硬化患者逆转肝纤维化明显高于单纯ETV(54.7% vs 42.4%, P = 0.0182), 有36.9%的肝硬化患者肝纤维组织逆转显著, 假小叶消失. 联合治疗使肝硬化肝组织学逆转时间由国际报道单纯ETV治疗的144 wk[53], 缩短至72 wk. 研究还发现该治疗方案对肝细胞老化具有改善作用[54]. 首都医科大学中医药学院钱英教授有效验方--槲芪散, 在改善异常肝再生微环境(肝纤维化), 阻断/逆转LC前病变方面的疗效已被证实[55-58]. 采用"补肾生髓成肝"改善肝再生微环境防治LC的发生发展及复发转移方面的研究与应用是中医药调控肝再生的重要成果之一, 基于"补肾生髓成肝"的LC三级预防方案在疗效机制研究和临床应用方面均取得若干进展[59-68].

肝纤维化是肝再生紊乱的一种形式或状态, 是常见的恶化肝再生微环境. 从调控肝再生的新视角探讨抗肝纤维化(改善肝再生微环境)防治LC的发生发展及复发转移, 可以提出新的防治策略与方法[69]. 从调控肝再生制定抗肝纤维化的策略与方法不必仅仅强调抑制肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)的增殖与活化, 更重要的是在控制EMT机制以反向抑制肝纤维化发生发展的同时, 促进MET机制以正向诱导肝再生修复, 可以更全面、更有效的抗纤维化. 研究发现, 地五养肝胶囊通过下调四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型肝组织中的Vimentin、TGF-β1的表达以抑制EMT, 上调E-钙黏附蛋白(E-cadherin)、骨形态发生蛋白-7(bone morphogenetic protein 7, BMP-7)的表达以促进MET, 通过适当抑制Hh(Hedgehog)信号通路在促进MET的同时抑制EMT, 其结果是延缓或减轻了肝纤维化的异常肝再生过程, 促进了肝再生修复. 提示地五养肝胶囊能延缓或减轻肝纤维化的发生发展, 调节EMT/MET失衡(抑制EMT而促进MET)、改善肝再生微环境可能是其作用机制之一[70]. 进一步研究发现, 地五养肝胶囊能抑制大鼠LC前病变, 其机制可能是通过抑制Wnt/β-catenin通路的过度激活, 调控多个肝再生相关细胞因子: TNF-α、IL-1、趋化因子(GRO/KC)、VEGF、IFN-γ的表达, 抑制卵圆细胞过度增殖、异常分化, 改善肝再生微环境, 防治LC前病变的发生发展[71]. 地五养肝胶囊能抑制大鼠原发性LC的发生发展, 其作用机制可能是下调TGF-β1表达, 调控EMT/MET失衡(抑制EMT、促进MET), 影响JAK/STAT、Ras/Raf/Mek/Erk信号通路相关蛋白的表达, 抑制卵圆细胞过度增殖及骨髓干细胞转化LC干细胞, 促进肝细胞再生修复, 改善肝再生微环境而抑制LC发生发展[44]. 一项随机对照临床试验(randomized controlled trial, RCT)结果表明, 单用地五养肝胶囊或联合ETV能提高治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的肝组织学应答率, 特别是远期疗效较稳定, 显著降低其肝硬化发生率, 改善了肝再生微环境, 进而降低LC发生率和LC发生风险[72].

通过抑制血管新生防治LC已成为研究重点和热点, 一些具有血管抑制剂作用的药物治疗LC已在临床应用, 遗憾的是并未出现人们期望的奇迹般的临床效果. 究其主要原因可能是血管新生的机制极其复杂多变, 单一或少数靶点作用的药物很难发挥理想的疗效. 肝再生微环境对LC血管新生的影响机制更为复杂, 发挥中医药多靶点、多途径、多层次、多时限整体动态微调的特色优势已成为重要的有前途的研究方向之一. 近些年来, 发现多种中药有效成分或复方具有抑制LC血管新生, 降低LC微血管密度, 延缓甚或阻止LC的发生发展的作用及其机制[73]. 一项RCT临床试验结果表明, 养正消积胶囊配合介入化疗治疗原发性LC显著提高了临床疗效[74], 这是"络病理论"指导LC治疗临床应用的成功范例之一, 通过养正消积胶囊延缓、阻止、逆转血管系统的异常通路可能是其作用机制之一[75].

目前, LC介入疗法的基本思路是采用"毒性"或"损伤性"抗癌药物或手段(放疗、化疗药物及栓塞剂)引起LC细胞或组织坏死, 介入治疗后毒副反应较大, 如常见的肝损伤、骨髓抑制、免疫功能受损、癌组织坏死后引起的发热等术后综合征等. 更由于许多LC患者是在慢性肝病肝硬化的基础上发病, 肝脏储备功能较低, "毒性"药物LC介入疗法会进一步损伤肝脏储备功能, 肝衰竭发生率较高, 部分患者虽获得暂时LC肿块缩小的疗效, 但生存率及生存时间不仅未获提高, 反而有所下降[76,77]. 近些年来, 国内外大量临床与实验研究发现, 姜黄素对多种肿瘤(包括LC)有抑制作用, 具有抑制癌基因表达、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成、增加肿瘤细胞对化疗的敏感性以及抗氧化损伤等多种作用机制[78]. 有研究发现, 姜黄素可抑制NF-κβ信号通路、抑制两种可使肿瘤细胞永不死亡的蛋白质, 诱导癌细胞程序性凋亡而具有抗多种癌症(包括LC)作用[79]. 另有研究发现, 脂质体-姜黄素在解决姜黄素不溶于水和水溶剂不稳定"瓶颈问题"的同时, 能提高姜黄素抑制LC的治疗指数[80,81]. 采用无毒的姜黄素抑制LC细胞增殖和血管新生. 由于姜黄素不仅不会造成新的损伤, 更重要的是具有抗炎保肝作用, 有利于改善肝再生微环境, 进而影响LC微循环, 防治LC复发与转移. 研究发现, 姜黄素联合索拉非尼, 或姜黄素联合甘草次酸能增强抑制LCHepG-2细胞增殖和诱导其凋亡的作用, 其作用机制之一可能是下调PTEN/PI3K/AKT信号通路的活性[82-84].

4 问题与对策

深入研究通过改善肝再生微环境防治LC发生发展及复发转移的疗效机制及其临床推广应用至少必须解决两大关键科学问题, 一是如何全面准确地揭示网络式的作用机制, 二是如何提供高级别的循证医学证据. 多靶点、多途径、多层次、多时限整体动态微调的网络式作用方式虽有其潜在的优势, 但进行深入研究做到全面准确地揭示网络式的作用机制又存在现实的困难. 利用日益兴起和不断成熟的解决复杂科学问题的方法和技术是解决这一困难的必然对策, 如运用"馄饨理论"的思想与方法指导网络式作用机制的研究, 探索平衡与不平衡、确定与不确定[85]、正常与异常、局部与整体的统一. 采用系统生物信息学、网络药理学等先进技术与方法为全面准确地揭示通过改善肝再生微环境防治LC发生发展的网络式的作用机制提供了可能. 将还原性研究成果与系统整合的研究方法结合起来, 通过全面深入地研究, 整合"精准治疗"与"网络作用"的知识体系, 必将推进通过改善肝再生微环境防治LC发生发展及复发转移的深入研究, 提高LC防治的能力和水平. 整体动态微调的作用特点给采用随机对照双盲临床试验方法带来困难, 难以保证相关临床试验的实施和质量, 高级别的循证医学证据有限. 美国国会在官方网站上公布了《21世纪治愈法案》, 批准关于利用"真实世界证据"进行临床试验以提供循证医学证据. 该临床研究方法可采用非随机的方式分配治疗, 可以纳入复杂的、患有多种疾病的患者进行长期的临床观察, 允许临床医师根据病情和患者的全身状况确定治疗方案更能反映诊疗过程和患者治疗结果的真实性, 可作为RCT临床试验提供循证医学证据的补充[86]. 将基于"真实世界数据"的临床试验方法与RCT临床试验方法结合起来, 有利于进行符合通过改善肝再生微环境防治LC的整体动态微调作用特点的临床试验, 提供更多高级别的循证医学证据, 推动相关成果的临床推广应用.

5 结论

LC的肝再生微环境影响LC的发生发展及复发转移, 在消灭LC细胞或组织的基础上, 结合维护正常的肝再生机制和改善LC的肝再生微环境是防治LC的重要策略之一, 研究多成分、多靶点、多层次、多途径、多时限地改善肝再生微环境而延缓、阻止、甚或逆转LC的发生发展及复发转移的网络式作用机制是防治LC的重要研究方向之一. 近些年来, 中医药改善肝再生微环境防治LC的发生发展或复发转移虽取得若干进展, 但如何全面准确地揭示网络式的作用机制和如何提供高级别的循证医学证据两大关键科学问题亟待通过更加全面深入地研究, 重点推进, 加以解决.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 湖北省

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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