述评 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2018. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2018-08-28; 26(24): 1434-1438
在线出版日期: 2018-08-28. doi: 10.11569/wcjd.v26.i24.1434
过继性免疫治疗自身免疫性肝炎的研究进展
刘会敏, 林睿, 宋岩, 刘文天
刘会敏, 林睿, 宋岩, 刘文天, 天津医科大学总医院消化内科 天津市 300052
刘会敏, 女, 硕士在读, 主要从事肝脏自身免疫性疾病的研究.
ORCID number: 刘文天 (0000-0002-0944-9387).
基金项目: 国家自然科学基金资助项, No. 81600509.
作者贡献分布: 本文写作由刘会敏完成; 文献检索、筛选与整理由林睿与宋岩完成; 刘文天负责审校.
通讯作者: 刘文天, 教授, 主任医师, 300052, 天津市和平区鞍山道154号, 天津医科大学总医院消化内科. lwentian64@163.com
电话: 022-60362255
收稿日期: 2018-05-23
修回日期: 2018-07-03
接受日期: 2018-07-15
在线出版日期: 2018-08-28

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一种自身免疫紊乱导致的慢性炎症性肝疾病, 它以其独特的临床和病理学特征, 受到越来越多的关注. 欧洲流行病学研究数据显示, AIH的发病率正在逐年增高, 但其发病机制尚不明确, 针对性的治疗手段有限. AIH的免疫治疗在最近几年得到广泛研究, 特别是在过继性免疫治疗方面不断创新. 本文对AIH过继性免疫治疗中采用的不同免疫细胞的作用机制、临床应用等进行总结, 为以后AIH的治疗提供理论依据.

关键词: 过继性免疫治疗; 自身免疫性肝炎; 治疗

核心提要: 过继性免疫治疗是自身免疫性肝炎(autoim-mune hepatitis, AIH)的一种新型治疗手段. 本文简要综述了现阶段过继性免疫治疗主要用于或可能用于AIH的主要细胞群及其在AIH治疗领域的最新进展, 给AIH治疗带来新的希望.
引文著录: 刘会敏, 林睿, 宋岩, 刘文天. 过继性免疫治疗自身免疫性肝炎的研究进展. 世界华人消化杂志 2018; 26(24): 1434-1438
Adoptive immunotherapy for autoimmune hepatitis
Hui-Min Liu, Rui Lin, Yan Song, Wen-Tian Liu
Hui-Min Liu, Rui Lin, Yan Song, Wen-Tian Liu, Department of Gastroenterology, the General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81600509.
Correspondence to: Wen-Tian Liu, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the General Hospital of Tianjin Medical University, 154 Anshan Road, Heping District, Tianjin 300052, China. lwentian64@163.com
Received: May 23, 2018
Revised: July 3, 2018
Accepted: July 15, 2018
Published online: August 28, 2018

Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic inflammatory liver disease caused by an autoimmune disorder, which has attracted more and more attention due to its unique clinical and pathological features. European epidemiological data show that the incidence of AIH is increasing year by year, but its pathogenesis is not yet clear, and the targeted treatments are limited. Immunotherapy of autoimmune hepatitis has been extensively studied in recent years, especially in the area of adoptive immunotherapy. In this paper, we summarize the functional mechanism and clinical applications of adoptive immunotherapy with different kinds of immunocompetent cells in the treatment of AIH.

Key Words: Adoptive immunotherapy; Autoimmune hepatitis; Treatment
0 引言

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一种以血清抗体阳性、高免疫球蛋白G和(或)高γ-球蛋白, 肝组织病理学上存在界面性肝炎, 自身免疫紊乱导致的慢性炎症性肝病[1]. 现阶段免疫抑制药物已成功的改善了AIH的临床症状及生化指标等, 但其自身免疫细胞的异常是没有发生改变的, 治疗效果也往往随个体的变化而变化, 且不能持续性的用药.

过继性免疫治疗是指在体外已经被修饰、扩增或者诱导好的自体或者异体的免疫效应细胞被重新引入体内以减轻疾病进程的治疗. 过继性免疫治疗已被广泛用于各种癌症(淋巴瘤和鼻咽癌)及自身免疫性疾病(自身免疫性重症肌无力、自身免疫性胆管炎和AIH等)的动物模型中.

本篇综述回顾近年来过继性免疫治疗应用到AIH中或可能用于AIH治疗的主要细胞群及其作用机制的最新进展.

1 间充质干细胞

间充质干细胞(mesenchymal stromal cells, MSC)是一种具有自我更新和多向分化的成纤维样细胞[2]. MSCs对巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞的影响在调节固有免疫和移植组织损伤方面起到关键性的作用. 其可以抑制T细胞、B淋巴细胞和NK细胞的增殖和活性, 也抑制单核细胞衍生的树突细胞的分化及成熟, 并促进Treg的生成. 在IL-4和IL-13的存在下MSC可促进巨噬细胞从M1型转化为M2型, 导致 IL-12 和TNF-α的分泌量减少[3]. 人骨髓来源的MSCs通过分泌前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2), 促进单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子作用下极化为一种特殊类型的巨噬细胞, 这种巨噬细胞能够抑制NK细胞的激活及CD8＋T细胞复制, 促进Treg细胞的增殖, 从而减轻固有免疫和获得性免疫的反应[4]. 且PGE2的表面受体EP2可以介导FAK和ERK1/2激活, 诱导MSCs迁移, 加速MSCs归巢[5]. MSCs通过抑制NK细胞的增殖[6], 降低NK细胞的细胞活性[7]. MSCs还阻止单核细胞来源的树突细胞的生成, 限制树突细胞的分化和及其功能, 从而影响其作用[8].

机体适应性免疫的关键部分也受到MSC的抑制作用. MSCs通过抑制B淋巴细胞的细胞周期, 从而限制B淋巴细胞的增殖和分化, 并降低其存活时间[9]. MSCs还可以通过直接与T淋巴细胞表面程序性死亡蛋白1(programmed death-1, PD-1)结合的, 上调PD-1的表达, 引起T淋巴细胞的活性抑制阻碍其增殖[10].

MSCs的过继性免疫治疗在免疫介导的疾病中受到越来越多的关注. 有研究发现MSCs在AIH小鼠模型中肝炎部位积聚, 降低了谷丙转氨酶(alanine amino-transferase, ALT)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)的水平, 肝组织损伤减轻, AIH小鼠血清中的炎症因子TNF-α、IFN-γ及趋化因子CXCL10、CXCL9的水平也显著下降, 其机制可能是MSC通过下调CD4＋T细胞表面的CCR5受体的表达有关, 基因表达谱也显示MSCs过继性转移后AIH小鼠中的组织重塑, 伤口修复, 血管重新生成[11]. BMSCs衍生的外体也可以在AIH小鼠的实验模型中降低ALT和谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)水平, 减轻肝脏损伤, 抑制炎性因子TNF-α、IL-17A和IL-1β, 改善淋巴细胞浸润情况, 其机制可能与外泌体mi-233调节NLRP3和Caspase-1有关[12]. 在肝硬化中, MSCs的过继性转移后, 肌成纤维细胞数量显著减少, 门静脉和中央静脉的中度扩张, 坏死部分减少, 表明MSCs的过继性转移还可以减少肝脏的纤维化、诱导再生[13]. 在急性肝衰竭的研究中同样发现, MSC-RSF支架放在急性肝衰竭动物模型表面后, MSC成功分化为肝细胞样细胞, 支架周围的炎症细胞数量减少, 肝功能及坏死的肝组织得到改善, 且无免疫排斥反应, 也未在主要血管中发现血管栓塞情况[14]. 有研究发现经IL-35修饰过的MSCs可以特异性的转移至受损的肝脏组织, 并显著缩小受损肝脏的坏死面积, 减少单核细胞的FASL的表达来阻碍肝细胞的凋亡, 且经过修饰的MSCs通过JAK1-STAT1/STAT4信号通路比未经修饰的MSCs具有更强的肝脏保护作用[15]. 经CXCR5修饰过的MSC对CXCL13诱导的迁移能力显著增强, 对迁移刺激的反应能力增加, 提高了体内的免疫调节作用, 这种靶向增强MSC的归巢可以有效增加MSC到达损伤器官的数量, 增强MSC的功效[16]. MSCs在对小鼠心肌梗塞模型和骨骼疾病以及急性呼吸窘迫综合征的初步研究结果也鼓舞人心[17-19].

自体和异体来源的MSCs已经在体外扩增并开始用于临床研究, 且MSC无论是起源不同(异体或者自体)或者来源不同(骨髓、脂肪组织或者脐带)都有低免疫原性, 可以发挥其免疫调节作用并逃避免疫排斥[20], 从而可以在人类白细胞抗原不匹配环境中的应用. 有研究表明在MSCs的中期体外临床试验中未观察到严重的副作用, MSCs还会反过来减轻免疫抑制剂对身体的副作用[21].

MSCs治疗在AIH患者和动物模型尚未进行有效的评估, 一些尚未解决的问题可能会妨碍对这种疾病的研究: 细胞过继性转移后其影响不容易逆转, 这种干预的长期后果仍不确定[21]; 体外扩增MSCs群体的方法尚未标准化, 细胞制备中的差异可能导致某些研究中有差异性的结果[21]; 某些研究还发现MSCs外周静脉输注后经肺部可以被快速清除掉, 可能会限制其有效性[22]. 在这种情况下, MSCs过继性免疫治疗对疾病的最终作用可能会受到限制.

但实验室和临床上的研究经验为以后MSCs的过继性免疫治疗提供了经验及安全保障, 人来源的MSCs过继性治疗AIH的临床研究中尚未发现恶性病变[23], 且有些研究发现的恶性转化高的研究可能与癌细胞的交叉感染有关[24].

2 调节性T细胞

调节性T细胞(regulatory T, Treg)是以Fox P3(Forkhead box P3)基因稳定表达及免疫抑制功能为特征的T细胞谱系, 具有诱导免疫耐受和免疫抑制的功能[25]. 其分为两个群体: 天然发生的Treg细胞和诱导型Treg细胞. 天然发生的Treg细胞来源于胸腺, 其特征标志为高表达转录因子Foxp3, 占CD4+T淋巴细胞的5%-10%, 主要参与维持自身免疫耐受. 诱导型Tregs由TGF-β和IL-2诱导外周幼稚T淋巴细胞发育而成, 包括Tr1和Th3两个亚群. 这两个亚群表达或者低表达Foxp3, 通过抑制幼稚型和记忆型T细胞增殖及Th1和Th2反应性调节机体免疫反应, 主要参与炎症性疾病及肿瘤疾病的免疫调节.

Treg细胞在自身免疫性疾病中对调节炎症和免疫反应方面起着至关重要的作用, 有研究表明它们数量或者功能的不足都会影响到AIH中Tregs的激活, Tregs的功能受损和数量不足会造成自身肝脏细胞色素酶P450ⅡD6(CYP2D6)被CD4和CD8T淋巴细胞识别, 产生免疫反应, 从而导致肝脏受损[26]. 有研究发现Tregs扩增期间添加干扰素γ和IL-12, 其可以稳定表达CXCR3＋TBET＋FOXP3＋T辅助(Th)1-Tregs, CXCR3在体内注射后仍可以稳定表达, 且Th1-Treg有效转移至CXCL10, 诱导Treg的特异性转移, Tregs在扩增期间添加视黄酸诱导了归巢受体α4β7-整联蛋白和CCR9的表达, 其有效增加了Treg的体外抑制能力且在注射后可以有效转移至发炎的肠道[27]. AIH小鼠体内Tregs的耗竭增加了CD8＋T细胞的浸润, 及炎性因子IFN-γ的水平升高, 体外Tregs和CD8＋细胞共培养发现Tregs抑制了AIH小鼠模型中的CD8＋T细胞, 且恢复了AIH小鼠的外周耐受[28].来自胸腺的天然的Treg细胞已经被证明能抑制自身免疫性胃炎的动物模型的进展, 但对于已经成型的自身免疫性胃炎有很小或者几乎没作用. 相反, 经过诱导的Treg细胞过继性治疗提高了慢性移植物抗宿主病动物存活率, 降低了炎症指标[29]. 且随着Treg细胞的递增在1型糖尿病患者体内未观察到严重的不良反应[30]. 这些实验的研究为未来尝试Tregs过继性免疫治疗AIH提供了更好的支持.

3 树突状细胞

树突状细胞(dendritic cell, DC)是一种强大的抗原递呈细胞. DC能够高效的摄取、加工处理、呈递自身或外来抗原. 耐受性树突状细胞是DC的一个分类, 也是免疫调节机制中的重要一员, 能诱导且维持中枢和外周的耐受, 抑制免疫活化. 其作用机制主要有: 耐受性DC将抗原肽递呈给次级淋巴细胞中的T细胞, 伴随PD-L1的表达及抑制TGF-β、IL-27等细胞因子的释放. 产生分泌或扩增同种抗原特异性的天然及适应性Treg细胞; 通过表达抑制性分子IL-10、IDO等, 与Treg建 立抑制反馈回路[31]. 耐受性DC也可以促进Tregs的分化和增殖, 并且以这种方式, 产生延长其免疫抑制作用的自我扩增环.

有研究发现肝脏来源的DC的过继性转移通过抑制IL-12和IL-2的产生来抑制肝功能的衰竭, 且DC的过继性转移还使得肝脏炎症浸润和出血现象得到改善[32]. 有研究证明肝基质诱导的成DCs分化成调节性DC抑制CD8+T细胞增殖, 增加肝脏的耐受[33]. 在多发性硬化症患者产生的耐受性DC保持了稳定的半成熟表型, 在特异性的T细胞中诱导稳定的低反应性[34], 在1型糖尿病患者和类风湿性关节炎患者中已经开始了耐受性DC过继性转移的临床试验.

4 巨噬细胞

巨噬细胞是固有免疫的一部分, 它们可以根据自身的激活状态决定起促炎的作用还是抑炎的作用, 促炎性M1型巨噬细胞由脂多糖(Toll样受体激动剂)和IFN-γ诱导产生, 高表达INOS, 分泌促炎因子TNF-α和IL-12, 增加机体的氧化应激. 抑炎性M2型巨噬细胞分泌IL-10, 由IL-4和IL-13诱导激活. M2型巨噬细胞的过继转移降低了非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病发病率并保护了胰岛[35]. 但是它们对Tregs、MSCs和耐受性树突细胞的具体作用是不确定的, 尤其是因为它们缺乏抗原特异性和广泛的免疫抑制作用, 但M2型巨噬细胞是其他自身免疫性疾病过继性细胞治疗的候选者.

5 骨髓来源的抑制细胞

骨髓来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSC)是未成熟的髓样细胞的异质群体, 具有树突细胞和巨噬细胞共有的谱系, 其特征是表面标记物CD11b＋和Gr1＋的表达, 它们通过精氨酸酶(Arg1)的上调, 抑制活化T细胞的增殖及其功能[36]. 由多能干细胞(induced pluripotent stem cells IPSC)诱导的MDSC显著抑制AIH小鼠模型中CD8＋T细胞的增殖, 同时抑制了炎性因子IFN-γ的分泌, 保护受损肝脏[37]. MDSC可被大麻二酚所激活, 激活的MDSC触发T细胞的凋亡, 抑制了实验性AIH所引起的相关的急性肝炎中的炎症, 显著降低趋化因子水平[38].

6 结论

总之, 与其他免疫治疗方法相比, 过继性免疫治疗具有以下优点: 纠正内在的细胞监管缺陷; 恢复免疫稳定性; 诱导自身抗原持久性的免疫耐受来改善AIH. 但目前该治疗也面临一些挑战, 如各个实验室研究结果之间的差异性、输注人群的表型不稳定性, 输注后未知的副作用. 这些细胞的纯化、耐用性及安全性问题也是未来的调查研究需要解决的问题. 过继性免疫治疗目前缺乏大样本研究的临床证据, 争议也较多. 但是随着基因工程、免疫学和分子生物学等多学科的迅速发展, 相信过继性转移免疫治疗将会取得更多的突破, 给AIH治疗带来新的希望.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 天津市

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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