修回日期: 2018-05-29
接受日期: 2018-06-02
在线出版日期: 2018-07-18
Sirtuins蛋白家族(Sirt家族)是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nieotinamide adenie diueleotide, NAD+)依赖的去乙酰化酶(histonedeacetylase, HDAC). Sirts家族参与了基因表达沉默、新陈代谢、细胞凋亡、DNA损伤修复等细胞生命过程. 近年来研究发现, Sirts家族蛋白在多系统疾病的发生发展过程中扮演了重要角色. 在肠道研究领域, 现研究认为Sirts家族蛋白参与肠道炎症反应、肠屏障损伤修复以及调节肠道动力等多个过程, 在基因转录、蛋白表达及修饰等多水平调控炎症性肠病、结直肠癌等肠道疾病的发生和发展. 本文就Sirt家族在肠道疾病发生、发展过程中所起的作用作一述评.
核心提要: 近年来, 研究认为Sirt家族蛋白参与肠道炎症反应、肠屏障损伤修复以及调节肠道动力等多个过程. 本文结合文献研究, 对Sirt家族在溃疡性结肠炎、结直肠癌等肠道疾病中的作用进行了综述, 对揭示相关疾病的发病机理、筛选疾病的临床标志物、鉴定药物的靶点等方面具有重要意义及参考价值.
引文著录: 林思睿, 张群, 吴巧凤. Sirt家族与肠道疾病. 世界华人消化杂志 2018; 26(20): 1219-1224
Revised: May 29, 2018
Accepted: June 2, 2018
Published online: July 18, 2018
Sirtuins (Sirts) are a family of histone deacetylases relying on highly conservative nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Sirts are involved in gene expression silencing, metabolism, apoptosis, repair of DNA damage, and other cellular life processes. In recent years, studies have found that Sirts play an important role in the process of multisystem diseases. In the gut, Sirts are involved in intestinal inflammation, repair of intestinal barrier damage, regulating intestinal dynamics and so on. Sirts regulate the occurrence and development of intestinal diseases (e.g., inflammatory bowel disease and colorectal cancer) at the levels of gene transcription, protein expression, and post-translational modification. This article reviews the role of Sirts in the development of intestinal diseases.
- Citation: Lin SR, Zhang Q, Wu QF. Sirtuins and intestinal diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(20): 1219-1224
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i20/1219.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i20.1219
Sirtuins蛋白家族(Sirt家族), 是沉默信息调节因子2(silence information regulator 2, Sir2)在哺乳动物中的同源蛋白. Sir2[1]最早在酵母菌中被发现, 其作为染色质上的一种调节因子, 能够导致基因表达沉默. Sirt家族共包含7种Sirt蛋白, 分别被命名为Sirt1-7. Sirt蛋白分布于细胞各结构中[2]: 其中Sirt1、Sirt6和Sirt7主要分布在细胞核中, Sirt2定位于细胞质, Sirt3、Sirt4、Sirt5则定位于线粒体.
对Sirts的结构研究发现, Sirtuins是一类高度保守的去乙酰化酶, 并具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)依赖的特性. NAD＋是一种辅酶, 为细胞能量代谢所必需. 在细胞的节律、衰老、癌变和凋亡等重大生命过程中, NAD＋的水平产生直接影响并发挥重要作用. Sirt结构中包含高度保守的NAD+结合域和催化域. Sirt家族蛋白利用NAD＋中的ADP－核糖基, 结合已经乙酰化的蛋白质中的赖氨酸, 形成一个烟酰胺(Nam)和乙酰化蛋白质, 乙酰化的ADP－核糖基可以自身重组形成乙酰化的ADP－核糖[3], 从而参与到基因表达沉默、新陈代谢、细胞凋亡、DNA 损伤修复等细胞生命过程.
近年来, 大量研究表明, Sirt家族蛋白在心血管系统、呼吸系统、神经系统等多系统疾病的发展过程中扮演了重要角色, 特别是在多种肿瘤疾病中都检测到了Sirt家族蛋白的异常表达. 在肠道疾病研究领域, Sirt家族也正在成为一个新的研究热点, 现研究认为Sirt家族蛋白参与肠道炎症反应、肠屏障损伤修复以及调节肠道动力等多个过程.
Sirt1是目前研究和报道最多的Sirt家族成员(表1)[2,4]. 研究认为, Sirt1在发育及细胞分化、转录调节、染色质修饰和能量代谢等方面发挥了重要作用. 在肠道方面, 现研究认为Sirt1参与肠屏障损伤修复、抑制肠上皮细胞增殖、降低肠动力等过程. 在肠道疾病的研究中, 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)和结直肠癌(colorectal cancer, CRC)与Sirt1的相关报道最多.
| Sirt | 亚细胞定位 | 酶活性 | 功能参与 |
| Sirt1 | 细胞核、细胞质 | 去乙酰化酶 | 发育及细胞分化、转录调节、染色质修饰和能量代谢 |
| Sirt2 | 细胞质、核仁 | 去乙酰化酶 | 细胞周期的调控、氧化应激反应和微管动力学 |
| Sirt3 | 线粒体 | 去乙酰化酶 | 脂肪酸氧化、酮体生成、三羧酸循环以及氧化应激 |
| Sirt4 | 线粒体 | ADP-核糖转移酶 | 胰岛素分泌的调节、脂肪酸氧化 |
| Sirt5 | 线粒体 | 去乙酰化酶、去丙二醛基酶、去琥珀酰基酶 | 尿素循环、三羧酸循环的调节 |
| Sirt6 | 细胞核 | ADP- 核糖转移酶、去乙酰化酶 | 维持基因的稳定、DNA损伤的修复、肿瘤抑制 |
| Sirt7 | 核仁 | 去乙酰化酶 | rDNA转录 |
IBD包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD), 是一类慢性非特异性肠道炎性疾病, 其病因尚未明确. IBD的发病率在全球范围内逐年上升, 据有资料估算, 到2025年在中国将会有超过150万的IBD病例[5]. 对IBD发病机制的研究认为, 遗传、环境(包括微生物环境)及免疫等多因素与其相关[6].
在遗传病因研究方面, 与健康人群比较, 溃疡性结肠炎患者的肠组织中Sirt1 mRNA表达水平明显上升[7]. Sirt1的缺陷表达诱导肠道炎性通路. 潘氏细胞(Paneth)和肠杯状细胞在肠中的功能障碍被认为是导致IBD和结肠炎相关性结肠直肠癌(colitisassociated colorectal cancer, CAC)的原因之一. 研究发现[8], 以野生型小鼠作为对照, 具有肠道特异性Sirt1缺陷的小鼠(Sirt1int-/-)的Paneth和杯状细胞数量增多, 并伴随核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)应激通路的激活, 发生自发性炎症. 小鼠肠细胞成熟由Sirt1介导的SPDEF(Paneth和杯状细胞的主要调节因子)的乙酰化水平所决定[8]. Wei等[9]研究认为, 横波蛋白(3,3', 5-trihydroxy-4'-methoxystilbene-3-O-glucoside, Rhapontin)依赖于Sirt1激活, 能够阻断NLRP3启动级联反应, 改善结肠上皮功能.
另一方面, 肠道菌群失调和肠内抗原应激反应被认为是触发IBD和导致其复发的关键原因之一. Wellman等[7]研究认为, Sirt1可能是宿主微生物组相互作用的重要介质. 与对照组小鼠相比, Sirt1基因敲除小鼠肠道菌群发育不良, 结肠炎症状较对照组更为严重.
在免疫异常相关的研究中, IBD的发病机制被认为与各免疫细胞、免疫因子关系密切. 主要由活化的巨噬细胞和单核细胞产生的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)是一种促炎性细胞因子, 与各种炎症性疾病的发病有密切联系. TNF-α导致肠屏障功能障碍是其诱导肠渗透性增加的结果. 研究认为, Sirt1对肠屏障具有保护作用. TNF-α处理后的肠道组织中Sirt1表达水平降低, 而上调Sirt1水平可促进闭锁小带蛋白ZO-1、Occludin蛋白的表达, 从而减轻TNF-α对肠上皮Caco-2细胞构成的上皮屏障功能的损伤[10]. TNF-α转换酶(TACE)能够促膜上TNF-α的释放. Sharma等[11]研究认为TACE参与了结肠炎症的发生, 白藜芦醇作为Sirt1激活剂能够显著升高Sirt1的表达, 并抑制TACE mRNA表达, 直接或间接改善结肠炎症状. 岩白菜素(bergenin)[12]可以通过调节PPARγ/SIRT1/NF-κB-p65通路抑制巨噬细胞的活化来改善小鼠结肠炎症状.
在葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate, DSS)诱导的肠易激综合征小鼠模型中, 药物抑制Sirt1表达, 结果促进了iTreg细胞的生成, 并缓解了结肠炎症状. Akimova等[13]将野生型(C57BL/6)或fl-Sirt1/CD4cre小鼠的CD4+ CD25- Foxp3-效应T细胞移植到B6/Rag1-/-小鼠中, 并对小鼠进行监测. 与野生型TE细胞移植的小鼠相比, 敲除Sirt1的TE细胞移植的B6/Rag1-/-小鼠, iTreg细胞数目增加了2.8倍, 且结肠炎相关症状及体重下降程度缓解. 在IBD小鼠模型实验中, 与接受多周期的DSS与纯净水交替饮用的对照组小鼠相比, 接受循环DSS和Sirt1抑制剂(EX-527)的交替饮用的实验组小鼠体重下降程度减轻, 且iTreg细胞数量增加. 因此认为, 抑制Sirt1的表达可能诱导iTreg细胞的生成和分化.
近年在肠道炎症中对细胞自噬作用的研究方兴未艾. 细胞自噬是受内外环境中胁迫信号所诱导, 在饥饿状态下胞质中部分细胞器及可溶性蛋白被降解成氨基酸等小分子物质, 用于保障供能和生物合成的一种自我保护机制. 自噬功能初始激活能消除受损细胞器或异常蛋白质, 以此降低机体受损伤的风险. 自噬功能障碍与天然和适应性免疫反应、细菌清除缺陷和杯状细胞功能障碍有关, 这些异常变化都与IBD和CRC发病有关[14]. 而在对IL-10缺陷小鼠模型的研究中[15], Sirt1-AMPK-自噬通路被认为参与了慢性炎症发生. IL-10缺陷小鼠结肠中Sist1低水平表达可能与TNF-α水平升高及严重炎症和恶性肿瘤相关. 但具体Sirt1功能与自噬通路影响IBD等疾病的相关机制还有待进一步研究阐明. 另有研究认为[16], 提高Sirt1活性, 促进FoxO1去乙酰化以激活FoxO1活性, 上调FoxO1表达, 能够降低结肠肌性细胞自噬活性, 调节肌性细胞数量, 改变结肠动力.
结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是临床常见恶性肿瘤之一, 多项临床研究表明[16-21]Sirt1在CRC组织中高表达, 肿瘤浸润深度、临床分期、淋巴结转移情况、多药耐药性等都与其表达水平相关, 被认为可能参与了CRC的发生发展及耐药作用. 在包括CRC[19]在内的多种癌症中, Sirt1被认为是肿瘤启动因子. 肿瘤细胞耐药作用的产生可能与Sirt1靶向调节肿瘤抑制因子(p53、p73、E2F1和FOXO3a)的活性有关, 即转录因子的Sirt依赖性去乙酰化调节基因表达的功能被肿瘤细胞所利用以逃避对化疗作用导致的细胞增殖抑制和细胞凋亡[22].
而李军等[23]在研究中发现, Sirt1作为miRNA-34a的靶基因, Sirt1的表达影响结肠癌细胞的生物学行为, 上调miRNA-34a激活Sirt1的表达能够抑制结肠癌细胞的生长. 而二十二碳六烯酸(docosahexenoic acid, DHA)可以通过上调Sirt1来抑制胰岛素诱导的SREBP-1的激活和COX-2的表达, 从而预防肥胖相关的炎症和结肠癌[24].
白藜芦醇能抑制CRC细胞的增殖和侵袭, 而Sirt1-ASO瞬时转染后的CRC细胞, 白藜芦醇对CRC细胞的抗肿瘤作用被消除, 证明了Sirt1在白藜芦醇信号通路中的重要作用. 白藜芦醇的抗肿瘤作用至少部分通过靶向瞄准Sirt1及抑制NF-κB的激活[25].
主要位于细胞质中的Sirt2被认为参与了细胞有丝分裂、氧化应激反应和微管动力学等调控过程, 并且研究认为Sirt2可能是一种高效广谱抗癌长寿蛋白.
通过同源重组, 删除编码部分Sirt2去乙酰化酶域的外显子5-7, 构成Sirt2缺失的小鼠(Sirt2-/-)[26]. DSS诱导年龄、性别等因素基线一致的Sirt2-/-和Sirt2+/+小鼠形成结肠炎模型. Sirt2-/-小鼠与野生型小鼠相比, 在DSS结肠炎造模后临床症状和组织学表现皆更为典型. 但在基础条件下, Sirt2缺陷不影响基础表型和肠道形态, 但影响巨噬细胞极化, 在免疫细胞中产生促炎环境. 实验证明, Sirt2缺失会促进炎症反应, 其机制可能与NF-κB乙酰化增加、减少M2抗炎通路相关, 故认为Sirt2在炎症过程中对肠道组织具有保护作用.
在外源性褪黑素(melatonin, MLT)对衰老过程中Sirt2、NF-κB和FoXO1的水平变化以及结肠黏膜的氧化参数的变化的影响研究中[27], 分别使用3 mo龄和24 mo龄的雄性Wistar大鼠, 采用随机化法分为对照组和MLT治疗组. 3 mo龄组与24 mo龄组相比, 后者结肠黏膜的脂质过氧化产物丙二醛(malonaldehyde, MDA)水平和Sirt2表达显著增加, 但24 mo龄组FoXO1转录因子水平显著降低. 实验结果证明, MLT能够降低Sirt2的表达, 从而抑制结肠组织的衰老.
Sirt3是位于线粒体中的去乙酰化酶, 其功能可能与生热作用相关. 多项临床研究表明[28,29], Sirt3在CRC组织中呈低水平表达, 且CRC组织中Sirt3表达水平明显低于癌旁正常组织. 大肠组织的浸润程度与Sirt3的表达水平负相关; 大肠癌的分化程度与Sirt3的表达水平正相关; 临床分期越与Sirt3的表达水平负相关. 在结直肠腺瘤性息肉中, Sirt3可以作为结直肠息肉恶变的参考指标, 结直肠息肉组织中Sirt3的阳性表达率与绒毛含量负相关[30]. 故认为Sirt3在CRC中可能起到保护作用, 但具体机制仍有待进一步研究. 此外, 有实验研究发现[31], Sirt3在肠神经元中表达, 但不参与氧化应激反应.
与其他Sirt蛋白相比, 主要位于线粒体中的Sirt4的酶活性及其在代谢过程中的总体作用机制尚不明确的. 研究认为[32], Sirt4是一种控制着亮氨酸代谢和胰岛素分泌的赖氨酸脱酰酶. 与正常结直肠组织相比, Sirt4在CRC组织的表达量中明显降低, 且Sirt4表达水平与病理分化程度、术后总体生存率正相关. 激活Sirt4过表达能抑制结直肠癌细胞在体外和体内的增殖. Sirt4通过抑制CRC细胞的谷氨酰胺代谢, 与糖酵解抑制剂产生协同效应, 从而诱导CRC细胞死亡[33]. 此外, Sirt4还可以通过抑制细胞周期增加结直肠癌细胞对化疗药物5-氟尿嘧啶的敏感性, 取得更好的化疗效果.
Sirt5是目前Sirtuin家族中研究最少的成员. 目前研究认为, Sirt5是一种NADH依赖的蛋白质赖氨酸脱羧酶和脱硫酶[34]. 与Sirts家族成员相比较, Sirt5功能更为丰富, 不仅具有去乙酰化作用, 还参与涉及包括尿素循环等多种代谢过程中关键酶的去琥珀酰化修饰[35]. 在肿瘤转移中上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的作用一直是肿瘤研究领域的热点, 已有研究证据证明, 结肠癌细胞的迁移和侵袭等过程与EMT 密切相关[36,37]. 王佳琪等[38]研究认为, Sirt5-siRNA 可以降低Sirt5在结肠癌高转移细胞株LoVo中的表达, 以此调控EMT, 抑制基质金属蛋白酶的表达, 从而影响结肠癌细胞迁移和侵袭的能力. 新近实验研究[39]表明, 在CRC中, Sirt5通过激活谷氨酸脱氢酶1(glutamate dehydrogenase 1, GLUD1)来补充谷氨酰胺进入三羧酸(tricarboxylic-acid, TCA)循环.
Sirt6通过脱酰基作用和ADP核糖基化作用两个酶催化作用执行其功能, Sirt6表现出对细胞内稳态的调节作用, 其机制可能涉及DNA修复、新陈代谢及影响端粒染色质结构. 齐佳等[40]研究发现, 与癌旁正常组织相比, Sirt6在结直肠癌组织中的表达水平显著降低. 在mRNA水平, 利用实时荧光定量PCR技术检测Sirt6基因的表达, 发现与癌旁正常组织相比, Sirt6 mRNA在结直肠癌组织中的表达显著降低, 结果与蛋白水平的表达趋势一致. 由此证明, 结直肠癌的多基因改变中可能存在Sirt6基因突变, Sirt6基因及蛋白表达的缺失参与了结直肠癌的发生. 而井浩人等[41]研究认为, Sirt6是miR-33a的一个靶基因, miR-33a可以通过抑制Sirt6的表达来促进结直肠癌细胞的增殖. 另有研究[42]发现miR-34c-5p也能够减少Sirt6表达, 并通过JAK2/STAT3信号通路抑制细胞凋亡促进结肠癌增殖.
随着当前研究的深入, 发现对Sirt7对特定底物具有脱乙酰化酶的活性, 可通过多种途径参与基因转录、蛋白质合成、细胞氧化应激和染色体重构等过程的调节[43]. Yu等[44]应用逆转录PCR 法检测发现Sirt7 mRNA在结肠癌组织中明显高于癌旁组织, 提示Sirt7过表达可能与结肠癌相关; 经进一步应用免疫组织化学法检测, 发现在结肠癌组织中Sirt7蛋白高表达, Sirt7蛋白与TNM分期和淋巴结转移成正相关; 对相关患者的预后情况进行分析发现, Sirt7蛋白高表达者总体生存率较Sirt7蛋白低表达者明显下降. 而临床研究[45]发现, 化疗药物5-氟尿嘧啶能够有效降解Sirt7并导致结直肠癌细胞的放射增敏性增强. 5-氟尿嘧啶处理导致Sirt7降解, 结直肠癌患者治疗效果更好.
Sirt家族是广泛存在于机体各项生理过程中的调节因子, 为维持细胞内环境稳定中发挥了重要作用. 目前,在肠道疾病研究领域中, Sirt1是Sirts中研究最多的沉默蛋白, 对于其他Sirts蛋白的研究较少或研究尚未深入. 对于肠道疾病的研究, IBD和CRC报道最多.
在IBD中Sirts家族成员多呈为低水平表达, 激活Sirts蛋白可能对机体有益. Sirts家族, 尤其是Sirt1, 能够通过乙酰化NF-κB RelA/p65 310位点赖氨酸, 抑制PPARγ活性, 诱导HIFα抑制慢性炎性疾病所致促炎因子的产生, 减少氧化应激反应的发生, 维持机体免疫代谢稳态. 推测Sirts家族其他成员在慢性炎症疾病中可能发挥与Sirt1相类似的作用, 引起炎症和代谢的变化. 而Sirts在包括结直肠癌在内的多种肿瘤发生及发展中的作用尚未形成共识, 在有的报道中, 其被认为是为致癌基因/肿瘤激活蛋白, 与之相对的部分研究认为Sirts是抑癌基因/肿瘤抑制蛋白. 例如, Sirt1被看做作为肿瘤启动因子, 其介导了p53、p73、E2F1和FOXO3a等肿瘤抑制蛋白的脱乙酰化, 包括从而拮抗肿瘤细胞的凋亡. 但是Sirt1也被认为是抑癌基因, 能够通过如NF-κB的脱乙酰化作用,诱导敏感细胞凋亡. 此外, Sirt1已经被证明能够抑制包括结肠癌细胞HCT116在内的多种癌细胞的生长. 但除Sirt1以外, 其他Sirts蛋白与各肠道肿瘤(包括结直肠癌)相关试验及实验报道较少, 尚无有力证据阐明Sirts在肠道肿瘤中的作用. 除IBD与CRC外, 有研究认为, Sirt1在调节肠道动力方面起重要作用, 但有待进一步深入研究, 并可探索其他Sirts是否有类似作用.
在Sirts与肠道疾病相关研究中, 尚有大量科学问题待进一步解决, 如肠道组织中怎样调控Sirts基因表达; 肠道组织中各Sirts蛋白活动怎样互相协调; 肠道组织Sirts的翻译后修饰对其活性有什么影响; 肠道菌群的新陈代谢对于肠道疾病的影响是否取决于Sirts的功能; Sirts在肠道肿瘤及其他疾病发生的什么阶段表达开始下调以及怎样下调Sirts是否还有其他别的生物学作用, 等等.
因此, 对Sirts的研究认识仍有待进一步挖掘, 深入研究Sirts家族生物学特性、功能, 将为肠道疾病的基础研究和临床实践提供更多的参考和借鉴.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 四川省
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编辑:马亚娟 电编:张砚梁
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