临床实践 Open Access
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世界华人消化杂志. 2018-07-08; 26(19): 1205-1211
在线出版日期: 2018-07-08. doi: 10.11569/wcjd.v26.i19.1205
直肠神经内分泌肿瘤35例临床病理特征分析
董洁, 屠江锋, 陈有为
董洁, 屠江锋, 陈有为, 浙江省人民医院(杭州医学院附属人民医院)消化内科 浙江省杭州市 310000
董洁, 博士, 主要从事消化系统疾病的内镜下治疗研究.
ORCID number: 董洁 (0000-0002-2338-8955); 屠江锋 (0000-0002-1893-9994); 陈有为 (0000-0002-5663-6118).
作者贡献分布: 此研究由董洁与陈有为设计; 研究过程由董洁与屠江锋完成; 论文写作由董洁完成; 论文修改与审阅由陈有为完成.
通讯作者: 陈有为, 主治医师, 310000, 浙江省杭州市上塘路158号, 浙江省人民医院(杭州医学院附属人民医院)消化内科. 475255309@qq.com
电话: 0571-85893430
收稿日期: 2018-03-29
修回日期: 2018-05-14
接受日期: 2018-06-02
在线出版日期: 2018-07-08

目的

分析直肠神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)临床表现、内镜下特征、病理特点及其相关性.

方法

回顾性分析35例直肠NENs患者的临床及病理资料, 并对肿瘤直径、浸润深度、肝及淋巴结转移、免疫组化标志物阳性与否、肿瘤病理分级等指标进行Spearman相关性分析.

结果

直肠NENs多位于距肛门4-10 cm处, 肿瘤直径(≥2 cm, P = 0.038)、嗜铬粒素A(chromogranin A, CgA)阳性(P = 0.019)、浸润深度(P = 0.035)与淋巴结转移相关, 肿瘤直径(≥2 cm, P = 0.03)、CgA阳性(P = 0.019)、病理分级(P<0.001)与肝转移相关.

结论

直肠NENs缺乏特异性临床表现, 肿瘤直径及浸润深度是影响治疗方式及预后的重要因素, 病理分级、免疫组化在疾病诊断及预测淋巴结、肝转移中起着重要作用, 建议CgA阳性的患者, 早期行腹部CT、腹部超声及浅表淋巴结超声等检查, 以尽早评估淋巴结及肝转移情况.

关键词: 直肠神经内分泌肿瘤; 临床病理特征; Spearman相关性分析

核心提要: 分析直肠神经内分泌肿瘤肿瘤直径、浸润深度、免疫组化标志物阳性与否及病理分级与淋巴结转移、肝转移相关性, 建议嗜铬粒素A阳性患者, 尽快评估淋巴结及肝转移情况, 肿瘤直径<2 cm的患者可行内镜下治疗效果佳.


引文著录: 董洁, 屠江锋, 陈有为. 直肠神经内分泌肿瘤35例临床病理特征分析. 世界华人消化杂志 2018; 26(19): 1205-1211
Clinical and pathological characteristics of 35 cases of rectal neuroendocrine neoplasms
Jie Dong, Jiang-Feng Tu, You-Wei Chen
Jie Dong, Jiang-Feng Tu, You-Wei Chen, Department of Gastroenterology, Zhejiang Provincial People's Hospital (People's Hospital of Hangzhou Medical College), Hangzhou 310000, Zhejiang Province, China
Correspondence to: You-Wei Chen, Attending Physician, Department of Gastroenterology, Zhejiang Provincial People's Hospital (People's Hospital of Hangzhou Medical College), 158 Shangtang Road, Hangzhou 310000, Zhejiang Province, China. 475255309@qq.com
Received: March 29, 2018
Revised: May 14, 2018
Accepted: June 2, 2018
Published online: July 8, 2018

AIM

To analyze the clinical, endoscopic, and pathological characteristics of rectal neuroendocrine neoplasms (NENs), and to explore their correlation.

METHODS

The clinical, endoscopic, and pathological features of 35 cases of rectal NENs were analyzed retrospectively. The correlation of data was analyzed by Spearman correlation analysis using SPSS software.

RESULTS

Most rectal NENs were located 4-10 cm from the anus. Tumor diameter, chromogranin A (CgA) positivity, and depth of invasion were significantly correlated with lymph node metastasis. Tumor diameter, CgA positivity, and World Health Organization (WHO) pathological grade were significantly correlated with liver metastasis.

CONCLUSION

Rectal NENs lack specific clinical manifestations. Tumor diameter and depth of invasion affect treatment options and prognosis. WHO pathological grading and immunohistochemistry have great value in predicting lymph node and liver metastasis. CgA-positive patients are recommended to undergo early abdominal CT examination, abdominal ultrasound, and superficial lymph node ultrasound to assess lymph nodes and liver metastasis as early as possible.

Key Words: Rectal neuroendocrine neoplasms; Clinical significance; Endoscopic and pathological characteristics; Spearman correlation analysis


0 引言

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一组罕见的、起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的、可以产生胺类和(或)肽类激素的异质性肿瘤[1,2]. 它可以发生在全身各个器官, 其中直肠NENs约占10%-17%. 大多数的直肠NENs无典型症状, 常常通过肠镜体检、肛门指检、痔疮手术等偶然发现[3-5]. 本研究依据2010年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)版的神经内分泌肿瘤分类系统和分级方法[6], 来分析和探讨直肠NENs临床表现, 内镜下特征, 病理特点以及它们之间的相关性.

1 材料和方法
1.1 材料

回顾性分析2013-01-01/2017-01-13浙江省人民医院收治的经病理确诊的35例直肠神经内分泌肿瘤患者的临床及病理资料.

1.2 方法

统计患者的性别, 首次确诊年龄(岁), 肿瘤直径(cm), 距肛距离(cm), 腹痛, 腹胀, 便血, 大便习惯改变等临床表现, 转移情况(肝转移, 淋巴结转移), 合并其他类型肿瘤, 内镜下特征, 治疗手段(如内镜下根治性手术包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD), 经肛门内镜显微手术(transanal endoscopic microsurgery, TEM), 经腹外科手术等, 免疫组织化学[嗜铬粒素A(chromogranin A, CgA), 突触素(synaptophysin, Syn), CD56, 神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE), CK pan]阳性率, Ki-67阳性指数, 肿瘤病理分级, 肿瘤浸润深度等资料, 并对这些指标之间的相关性进行分析. 肿瘤的病理分级参照2010年WHO版的神经内分泌肿瘤分级标准(表1).

表1 2010年世界卫生组织版的神经内分泌肿瘤分级标准.
分级核分裂像 (/10个高倍视野)Ki-67指数 (%)
G1级(低级别)<2≤2
G2级(中级别)2-203-20
G3级(高级别)>20>20

统计学处理 数据分析使用SPSS20.0软件完成, 计量资料以mean±SD表示, 计量资料及等级资料之间的相关性采用Spearman等级相关分析, 率和构成比采用χ2, P<0.05被认为具有显著统计学差异, P<0.01被认为具有非常显著的统计学差异.

2 结果
2.1 临床表现

2013-01-01/2017-01-13浙江省人民医院收治的经病理确诊的35例直肠神经内分泌肿瘤患者中(共35个直肠NENs), 男性24例(68.6%), 女性11例(31.4%), 男女比例约为2.2:1, 平均年龄52.5 岁±14.4 岁, 男性与女性年龄之间无显著性差异(见表2).

表2 35例直肠神经内分泌肿瘤临床病理特征.
临床病理特征例数 (n = 35)百分比 (%)
性别
2468.6
1131.4
年龄 (mean±SD, 年)52.5 ± 14.4
临床表现
腹痛617.1
腹胀38.6
便血720
大便习惯改变1234.2
类癌综合征00
无症状1337.1
距肛门平均距离 (cm)6.44 ± 1.97 (4-10)
肿瘤平均直径 (cm)0.95 ± 0.73 (0.2-3.8)
<12468.6
1-2720
≥2411.4
WHO病理分级
G13291.4
G238.6
G300
肝转移38.6
淋巴结转移25.7
免疫组化
CgA阳性6/3517.6
Syn阳性35/35100
CD56阳性29/3485.3
NSE阳性18/2378.3
CK(pan)阳性13/1492.9

35例患者中, 6例(17.1%)患者初发症状表现为腹痛, 3例(8.6%)为腹胀, 7例(20%)为便血, 12例(34.2%)表现为大便习惯改变, 其余无症状的13例(37.1%)患者当中, 5例因常规肠镜体检发现, 2例痔疮手术时发现, 1例经肛门指检发现, 1例体检发现肝占位性病变进一步检查发现直肠NEN, 1例因CEA升高检查发现, 1例因大便隐血2+发现, 1例因直肠癌术后复查发现, 1例因肛周感染治疗时发现. 无一例患者存在类癌综合征表现(发作性皮肤潮红、腹泻、低血压、心率增快、呼吸困难、恶心呕吐等)或同时发现其他部位的NENs. 3例患者(8.6%)在诊断时直肠NENs时已经出现肝转移灶, 3例患者(8.6%)发现直肠NENs时合并腺癌(见附录-表2). 通过Spearman分析, 上述临床症状与WHO病理分级、肝转移、淋巴结转移等间无相关性(P>0.05).

2.2 内镜下特征

直肠NENs距肛门平均距离为6.44 cm±1.97 cm(4-10 cm), 平均直径为0.95 cm±0.73 cm(0.2-3.8 cm). 24例患者肿瘤直径小于<1 cm, 其中1例由于合并直肠腺癌行手术治疗, 9例行TEM, 9例行ESD, 1例行EMR, 2例行圈套摘除, 2例行予活检钳钳除, 2例ESD患者病理示切缘阳性, 其中1例患者随访2年, 未见复发, 另1例患者行补救ESD后, 切缘阴性; 1例圈套摘除患者病理示切缘阳性, 随访1.5年, 未见复发, 余病理示切缘阴性. 7例患者肿瘤直径在1-2 cm之间, 其中5例行TEM, 1例行ESD, 1例予圈套器摘除, 切缘阳性, 随访2年9 mo局部未见复发, 余病理示切缘阴性. 肿瘤直径≥2 cm的有4例, 其中1例患者病理分级为G2级, 未见肝转移, 行ESD, 术后随访3年5 mo, 局部未见复发; 其他3例患者均存在肝转移, 2例患者病理分级为G2级, 其中1人接受手术治疗, 另1人拒绝处理, 余1例患者病理分级为G1级, 接受手术治疗(表2).

35个直肠NENs中, 15个内镜下表现为黏膜下隆起, 6个表现为结节型, 6个表现为息肉型, 4个表现为黏膜隆起, 3个表现为肿块, 1个无描述(表2).

结合超声内镜及病理结果, 6例NENs局限于黏膜层, 9例位于黏膜肌层, 11例位于黏膜下层, 1例侵犯肌层, 1例侵犯浆膜层, 7例无描述(表2).

2.3 病理学检查

免疫组化显示, CgA阳性率17.6%(6/35), Syn阳性率: 100%(35/35), CD56阳性率: 85.3%(29/34), NSE阳性率: 78.3%(18/23), CK(pan)阳性率92.9%(13/14). 32例肿瘤Ki-67阳性指数≤2%(即32例患者病理分级为G1级), 3例在3%-20%之间(即3例患者病理分级为G2级), 0例Ki-67阳性指数>20%(即无病理分级为G3级的患者)(表2).

2.4 各因素相关性分析

Spearman等级相关分析提示不同直径的直肠NENs在肝转移(P = 0.003)、淋巴结转移(P = 0.038)、WHO病理分级方面具有显著差异(P = 0.004); 肿瘤越大, 淋巴结、肝转移可能性越大, WHO病理分级级别越高(表3).

表3 肿瘤直径与淋巴结转移, 肝转移, 世界卫生组织病理分级相关性.
肿瘤大小(cm)n肝转移
淋巴结转移
WHO病理分级方面
G1G2G3
<1240240242400
1-270707700
≥243122130
P0.0030.0380.004
ρ0.4840.3520.469

Spearman等级相关分析提示CgA水平与淋巴结转移(P = 0.019)、肝转移(P = 0.019)相关, CgA阳性的NENs发生淋巴结、肝转移的可能性大(见附录-表4).

表4 CgA水平与淋巴结转移, 肝转移相关性.
CgA水平n肝转移
淋巴结转移
阳性62424
阴性29128029
P0.0190.019
ρ0.4000.400

Spearman等级相关分析提示浸润深度与淋巴结转移(P = 0.035)相关, 浸润程度越深, 淋巴结转移可能性越大(表5).

表5 浸润深度与淋巴结转移相关性.
浸润深度n淋巴结转移
黏膜606
黏膜肌层909
黏膜下层11110
肌层101
浆膜层110
P0.035
ρ0.400

Spearman等级相关分析提示WHO病理分级与肝转移(P<0.001)相关, 病理分级越高, 肝转移可能性大(表6).

表6 世界卫生组织病理分级与肝转移相关性.
WHO病理分级n肝转移
G132131
G2321
G3000
P<0.001
ρ0.635
3 讨论

直肠NENs缺乏特异性临床表现, 临床症状与肿瘤分级也无明确相关性[7], 然而随着内镜诊疗、病理诊断技术的进步, 其检出率在逐年升高. 文献报道, 直肠NENs平均诊断年龄为56岁[8], 其5年生存率高达74%-88%[5], 早发现早治疗对改善患者预后起着重要作用.

本研究发现直肠NENs多发生在距肛门4-10 cm处, 而肛门指检深度可达8 cm左右, 在直肠NENs的筛查中, 肛门指检占据着重要位置[9,10].

本院数据分析提示68.6%(24/35)的患者肿瘤直径小于1 cm, 与既往研究报道的66%相近[11], 24例患者均未发生淋巴结或肝转移. 在肿瘤直径≥2 cm的4例患者中, 3例发生肝转移, 2例发生淋巴结转移. Sohn等人发现肿瘤直径(≥2 cm, P = 0.003)及肿瘤病理学分级(G2, P = 0.001; G3, P = 0.008)与淋巴结的转移相关, 当肿瘤直径大于2 cm时, 淋巴结转移的概率约为60%-80%, 而小于1 cm的直肠NENs仅有3%发生淋巴结转移[12]. Soga等[13]人的研究发现77%直径大于2 cm、30%直径位于1-2 cm的直肠NENs发生远处转移, 而直径小于1 cm的直肠NENs仅有5.5%发生远处转移.

通过超声内镜及病理等检查, 42.9%(15/35)的肿瘤位于黏膜层, 31.4%(11/35)的肿瘤侵及黏膜下层, 5.7%(2/35)的肿瘤突破黏膜下层侵及肌层、浆膜层. 与Al Natour[14], Ko[15], 吴慧华[16]等人的研究结果相似, 我们发现肿瘤越大, 淋巴结转移、肝转移可能性越大; WHO病理分级级别越高(P<0.05), 肿瘤浸润程度越深, 淋巴结转移可能性越大, 因此肿瘤直径及浸润深度是影响治疗方式及预后的重要因素.

欧洲神经内分泌肿瘤学会2012年发表的指南指出小于2 cm的无脉管侵犯、无淋巴结转移的直肠NENs可经内镜治疗[17]. 但Matsuhashi N[18]等人认为随着肿瘤直径的增大, 肿瘤转移可能性增加, 因此对于肿瘤直径位于1-2 cm的直肠NENs要慎重评估后再决定经腹手术、TEM或内镜下治疗的方案. 随着内镜技术的进步与发展, 改良EMR逐渐被应用于直肠NENs的治疗, 有研究证明[11,19,20]改良后的EMR与ESD治疗效果无显著性差异, 二者均优于传统EMR. 本研究中, 肿瘤直径<2 cm的31例患者中, 除一人合并腺癌行手术治疗外, 其余患者均行内镜下治疗, 4例患者切缘阳性, 其中1例患者行补救ESD后, 切缘阴性, 其余3例分别随访1.5年、2年、2年9 mo局部未见复发. 本院内镜下治疗的31例患者, 无一例出现出血、穿孔等并发症, 除了与直肠周围肌层较厚, 大多数肿瘤直径较小相关外, 也离不开内镜操作员娴熟的诊疗技术.

肿瘤分级有赖于Ki-67阳性指数及病理性核分裂象. 本研究结果显示, 直肠神经内分泌肿瘤病理分级对预测肝转移有重要参考价值, 并与肿瘤直径明显相关, Ki-67阳性指数≤2%者3.1%(1/32)发生肝转移, Ki-67阳性指数在3%-20%者, 66.7%(2/3)发生肝转移[21].

直肠神经内分泌肿瘤的确诊有赖于免疫组化检查, CgA位于神经元和神经内分泌细胞的分泌囊泡中, Syn位于所有神经内分泌细胞内, NSE由神经元和神经内分泌细胞合成, CD56 是神经细胞黏附分子, 这些标志物是常用的检测指标. 欧洲神经内分泌肿瘤学会和国际抗癌联盟的指南推荐CgA和Syn作为GEP-NENs的标准化病理诊断依据[22-25]. 本研究中, CgA阳性率17.6%(6/35), Syn阳性率100%(35/35), CD56阳性率85.3%(29/34), NSE阳性率78.3%(18/23), Spearman 分析提示CgA阳性的NENs发生淋巴结、肝转移的可能性大, 因此建议CgA阳性的患者, 及时行腹部CT、腹部超声及浅表淋巴结超声等检查, 尽快评估淋巴结及肝转移情况.

综上所述, 直肠NENs缺乏特异性临床表现, 临床症状与肿瘤分级也无明确相关性, 肛门指检在直肠NENs的筛查中起着十分重要的作用. 肿瘤直径及浸润深度是影响治疗方式及预后的重要因素, 结合2012年欧洲神经内分泌肿瘤学会指南及本院治疗经验, 小于2 cm的无脉管侵犯、无淋巴结转移的直肠NENs可经内镜治疗. 直肠神经内分泌肿瘤病理分级对预测肝转移有重要参考价值, 免疫组化检查在疾病的诊断及预测淋巴结、肝转移中起到了重要作用, 建议CgA阳性患者, 尽快评估淋巴结及肝转移情况.

文章亮点
实验背景

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一种起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤, 具有潜在恶性特征, 它可以发生在全身各个器官, 如肺、胃肠道、胰腺、阑尾、乳腺等, 其中胃肠道NENs以直肠多见, 约占10%-17%. 美国SEER(surveillance, epidemiology, and end results)数据显示近年来NENs发病率逐渐上升, 这与检查手段的进步及和诊断意识的提高密切相关. 然而目前国内关于直肠NENs相关大样本报道少, 临床医师对此类肿瘤的认识有限.

实验动机

大多数的直肠NENs无典型症状, 常常通过肠镜体检、肛门指检、痔疮手术等偶然发现, 其具有低度转移性, 预后较好等特点, 由于其临床及内镜下表现不典型, 临床医师在诊治过程中会有一定的漏诊及误诊概率, 导致错失最佳治疗时机, 研究直肠NENs临床病理特征有助于我们更全面的了解该疾病, 选择最佳治疗方案.

实验目标

虽然直肠NENs发病率在逐年提高, 但其总体水平仍较低, 研究直肠NENs临床表现, 内镜下特征, 病理特点, 治疗方式, 预后以及它们之间的相关性, 为循证医学提供临床研究证据.

实验方法

本研究除了对患者一般临床及病理资料(如性别, 首次确诊年龄, 肿瘤直径, 距肛距离, 腹痛, 腹胀, 便血, 大便习惯改变等临床表现, 转移情况(肝转移, 淋巴结转移), 内镜下特征, 治疗手段, 免疫组化阳性率, 肿瘤浸润深度等进行统计之外, 还以2010年WHO版的神经内分泌肿瘤分类系统和分级方法为标准对直肠NENs进行分类, 利用Spearman等级相关分析重点探讨它们之间的相关性.

实验结果

直肠NENs多位于距肛门4-10 cm处提示在直肠NENs的筛查中, 肛门指检占据着重要位置. 肿瘤直径(≥2 cm, P = 0.038)、嗜铬粒素A(chromogranin A, CgA)阳性(P = 0.019)、浸润深度(P = 0.035)与淋巴结转移相关, 肿瘤直径(≥2 cm, P = 0.03)、CgA阳性(P = 0.019)、病理分级(P<0.001)与肝转移相关, 提示在直肠NENs的诊治过程中, 肿瘤直径、浸润深度、免疫组化有着重要的参考价值.

实验结论

直肠NENs缺乏特异性临床表现, 临床症状与肿瘤分级也无明确相关性, 在诊治过程中, 需要临床医师提高警惕. 随着消化内镜诊疗技术的发展, 对直肠NENs的治疗也不局限于传统的治疗方式, 肿瘤直径及浸润深度是影响治疗方式及预后的重要因素, 对于直径<2 cm、无脉管侵犯、无淋巴结转移的直肠NENs可经内镜治疗. 直肠神经内分泌肿瘤病理分级对预测肝转移有重要参考价值, 免疫组化检查在疾病的诊断及预测淋巴结、肝转移中起到了重要作用, 建议CgA阳性患者, 尽快评估淋巴结及肝转移情况.

展望前景

作为回顾性研究, 结合临床实际情况, 部分患者不可避免的缺乏规律的术后门诊/住院随访, 在今后的研究中, 我们临床医师将建立起长期规范的随访制度, 对未及时复诊患者, 进行电话随诊, 从而能够更加全面的对患者生存率及预后进行评估.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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