研究快报
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世界华人消化杂志. 2018-06-18; 26(17): 1071-1076
在线出版日期: 2018-06-18. doi: 10.11569/wcjd.v26.i17.1071
幽门螺杆菌对于溃疡性结肠炎发生发展的临床意义
葛永芳, 管鑫, 姜相君
葛永芳, 管鑫, 姜相君, 青岛大学医学院附属青岛市市立医院消化内二科 山东省青岛市 266000
姜相君, 主任医师, 研究方向为消化内镜诊疗.
ORCID number: 葛永芳 (0000-0002-0193-8960); 姜相君 (0000-0001-8786-9654).
作者贡献分布: 姜相君参与课题的设计; 葛永芳参与课题设计、数据采集、数据分析及论文撰写; 管鑫参与数据采集.
通讯作者: 姜相君, 主任医师, 266011, 山东省青岛市市北区胶州路1号, 青岛市市立医院消化内二科. drjxj@163.com
收稿日期: 2018-01-28
修回日期: 2018-04-23
接受日期: 2018-05-16
在线出版日期: 2018-06-18

目的

研究溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)患者感染幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)的情况及两者关系.

方法

选取146例经肠镜及病理学检查确诊的UC患者为UC组; 另选取150例经肠镜检查未见明显病变的健康体检者为对照组. 回顾性分析两组经快速尿素酶试验和组织病理活检联合检测方法检测的H. pylori的感染情况.

结果

UC组患者146例, 27例阳性, H. pylori感染的阳性率为18.49%, 对照组150例体检者, 64例阳性, H. pylori感染的阳性率42.67%, UC组明显低于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05). 按病变范围: 直肠组27例, 7例阳性, H. pylori阳性率为21.88%, 左半结肠组48例, 9例阳性, H. pylori阳性率为18.75%, 广泛结肠组66例, 11例阳性, H. pylori阳性率为16.67%. 三组间比较, 差异无统计学意义(P>0.05). 活动期UC患者117例(80.14%), 缓解期UC患者29例. 缓解期H. pylori感染率阳性率最高(37.93%), 重度活动期感染率最低(6.25%), 差异较为明显(P<0.05).

结论

H. pylori感染可能对UC的发生发展起预防保护作用, 随疾病严重程度增加, H. pylori阳性率降低. 此外加强UC患者的随访依从性也将非常重要.

关键词: 溃疡性结肠炎; 幽门螺杆菌; 快速尿素酶试验; 组织病理活检

核心提要: 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)对于溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)有保护作用, 对于H. pylori阳性的UC患者及高危人群, 根据个体根除H. pylori治疗的获益不同, 在胃镜和病理监测下, 对H. pylori进行姑息治疗. 下一步应用大数据样本来监测并综合分析H. pylori阳性的UC对于H. pylori姑息疗法后收益是否大于H. pylori导致的胃黏膜损害.


引文著录: 葛永芳, 管鑫, 姜相君. 幽门螺杆菌对于溃疡性结肠炎发生发展的临床意义. 世界华人消化杂志 2018; 26(17): 1071-1076
Clinical significance of Helicobacter pylori in the grouth of ulcerative colitis
Yong-Fang Ge, Xin Guan, Xiang-Jun Jiang
Yong-Fang Ge, Xin Guan, Xiang-Jun Jiang, Department of Gastroenterology (Division II), Qingdao Municipal Hospital, Qingdao University Medical College, Qingdao 266000, Shandong Province, China
Correspondence to: Xiang-Jun Jiang, Chief Physician, Department of Gastroenterology (Division II), Qingdao Municipal Hospital, Qingdao University Medical College, 1 Jiaozhou road, Shibei District, Qingdao 266000, Shandong Province, China. drjxj@163.com
Received: January 28, 2018
Revised: April 23, 2018
Accepted: May 16, 2018
Published online: June 18, 2018

AIM

To investigate the relationship between Helicobacter pylori (H. pylori) infection and ulcerative colitis (UC).

METHODS

One hundred and forty-six patients with UC diagnosed by colonoscopy and pathological examination were selected as a UC group. In addition, 150 volunteers who had no obvious colonic lesions as detected by electronic colonoscopy were collected as a control group. Rapid urease test and histopathological biopsy were used to detect H. pylori infection.

RESULTS

In UC Group, 146 cases, 27 positive, H. pylori infection positive rate of 18.49%, control group of 150 cases, 64 positive, H. pylori infection positive rate 42.67%, UC group is significantly lower than the control group, the difference is statistically significant (P < 0.05). According to lesion Range: Rectal Group 27 cases, 7 positive, H. pylori positive rate is 21.88%, left half colon group 48 cases, 9 cases positive, H. pylori positive rate is 18.75%, extensive colon group 66 cases, 11 cases positive, H. pylori positive rate is 16.67%. There was no statistically significant difference among the three groups (P > 0.05). Active period of UC patients in 117 cases (80.14%), remission period of UC patients in 29 cases. The positive rate of H. pylori infection was the highest in remission period (37.93%), the lowest rate of severe activity was (6.25%), the difference was obvious (P < 0.05).

CONCLUSION

H. pylori infection may have a preventive effect on the grouth of UC, with the severity of the disease increasing, the H. pylori positive rate decreased. In addition, it will be very important to strengthen the follow-up compliance of UC patients.

Key Words: Ulcerative colitis; Helicobacter pylori; Rapid urease test; Histopathological biopsy


0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因不明的肠道慢性非特异性炎症性疾病, 是炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的一大类型. 目前普遍认为UC是免疫、遗传、环境及肠道细菌、氧自由基和一氧化氮等多因素共同作用的结果[1]. 而胃肠道感染史、IBD家族史、油脂饮食、饮用牛奶与戒烟被认为是UC发病的主要危险因素[2]. 但迄今未发现与UC有明确关系的致病微生物[3]. 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是一种具有多种复杂致病因子的病原菌, 与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等上消化道疾病密切相关. 国内外同行对UC和H. pylori分别做过大量的研究, 但对于UC和H. pylori关系的论述不多, 并且存在争议. 本文通过回顾性分析UC患者的H. pylori感染情况, 以期探讨二者可能的关系, 为提高UC的诊治水平提供理论依据, 现报道如下.

1 材料和方法
1.1 材料

收集青岛市市立医院2007-01/2017-06 10年间接收的146例UC住院患者的临床及内镜资料进行回顾性分析. 另收集同期青岛市市立医院体检中心的行胃肠镜检查并且经肠镜检查未见明显结肠病变的健康体检者150例, 作为对照组.

纳入及排除标准: UC患者均在院内做过肠镜及胃镜检查, 排除阿米巴痢疾、细菌性痢疾等鉴别疾病, 符合炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年广州)中UC诊断标准[4].

1.2 方法

记录两组被纳入研究人群的年龄、性别、内镜检查结果、H. pylori感染的情况, 根据内镜下病变范围采用蒙特利尔分型[5]将UC患者分为直肠型、左半结肠型及广泛结肠型. 并按Mayo标准对UC行临床活动期分级. 两组行胃镜检查所取病理活检部位均为胃窦部或疾病最严重部位, 取2-3块, 组织病理学检测通过Warthin-Starry银染色法. 比较UC组和对照组H. pylori感染的发生情况及UC组内不同病变范围及活动期分级、缓解期的H. pylori感染的发生情况.

1.3 结果判定H. pylori感染的阳性判定: 快速尿素酶试验和组织病理活检, 两项均为阳性确定为H. pylori阳性; 两项均为阴性确定为H. pylori阴性. (若其中一项阳性或阴性者不纳入实验研究).

统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计分析, 组间比较采用χ2检验. P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果
2.1 一般情况

UC患者中男性63例, 女性83例, 年龄在24-82岁之间, 平均年龄为53.6岁±12.5岁, 体检组男性66例, 女性84例, 年龄在25-79岁之间, 平均年龄为51.3岁±11.2岁. 各年龄段及H. pylori感染人数具体分布见图1, H. pylori感染与UC高发年龄均为30-70岁.

图1
图1 146例溃疡性结肠炎年龄及幽门螺杆菌感染人数分布情况. H. pylori: 幽门螺杆菌.
2.2 UC组与对照组H. pylori感染情况比较

UC组患者146例, 27例阳性, H. pylori感染的阳性率为18.49%, 对照组150例体检者, 64例阳性, H. pylori感染的阳性率42.67%, UC组明显低于对照组, 差异有统计学意义(χ2 = 20.306, P<0.05, 见表1).

表1 溃疡性结肠炎组与对照组幽门螺杆菌感染情况比较.
分组nH. pylori阳性H. pylori阴性阳性率
UC组1462711918.49%
对照组150648642.67%
2.3 UC患者不同病变范围H. pylori感染情况比较

直肠组27例, 7例阳性, H. pylori阳性率为21.88%, 左半结肠组48例, 9例阳性, H. pylori阳性率为18.75%, 广泛结肠组66例, 11例阳性, H. pylori阳性率为16.67%. 三组间比较, 差异无统计学意义(χ2 = 0.391, P>0.05, 见表2).

表2 溃疡性结肠炎组内不同病变范围的幽门螺杆菌感染情况比较.
分组nH. pylori阳性H. pylori阴性阳性率
直肠组3272521.88%
左半结肠组4893918.75%
广泛结肠组66115516.67%
2.4 UC患者活动期分级、缓解期与H. pylori感染情况分析

活动期UC患者117例(80.14%), 缓解期UC患者29例. 缓解期H. pylori感染率阳性率最高(37.93%), 重度活动期H. pylori感染率最低(6.25%), 差异较为明显(χ2 = 10.381, P = 0.016)见表3.

表3 溃疡性结肠炎患者活动期分级、缓解期与幽门螺杆菌感染情况分析.
临床分级nH. pylori阳性H. pylori阴性阳性率
缓解期29111837.93%
轻度64115317.19%
中度3743310.81%
重度161156.25%
2.5 10年内UC患者随访结果

10年间146例UC患者有81例到门诊随诊, 其中50例可1-2年定期复查, 而31例复查并不规律. 其中有1例发展为早期结肠癌, 女性, 53岁, H. pylori (-), 结肠镜下黏膜剥离术切除后随访复查.

3 讨论

UC病因不明, 多数学者认为UC属于自身免疫性疾病, 许多研究结果认为肠黏膜的局部免疫学异常或正常免疫功能的破坏起着非常重要的作用, 而细胞因子在UC发生发展中的作用已得到公认, 目前认为前炎性细胞因子与炎性抑制性介质的平衡失调促进了黏膜的炎症发生, 并使炎症慢性化. 白细胞介素(interleukin, IL)-10属于炎性抑制因子, 在UC的发生与发展中起重要的作用. 研究发现敲除小鼠IL-10基因能导致实验性结肠炎, 给予IL-10可预防其发生, 说明IL-10在维持正常肠道黏膜免疫调节中发挥重要作用[6]. 用IL-10灌肠治疗难治性UC患者, 发现外周血单核细胞和黏膜上皮固有层组织中单个核细胞释放的促炎性细胞因子明显减少, 内镜检查发现肠道黏膜炎症明显改善, 临床症状也有所缓解[7]. IL-10对UC可能是保护性因素. 研究显示H. pylori菌体相关毒力因子空泡毒素A(VacA)可通过诱导树突细胞表达及释放IL-10、IL-18等抗炎因子, 促进调节性T(Treg)细胞分化, 进而产生免疫抑制作用, 这种免疫抑制效应可协助H. pylori躲避宿主免疫系统的攻击[8]. 有学者在研究细胞因子在H. pylori相关性胃炎组织中的表达时发现, H. pylori感染可诱导IL-10高表达[9]. 因此, 通过上述的研究发现可以看出H. pylori感染对UC可能起到保护性作用.

本研究显示, UC患者与H. pylori感染的高发年龄主要集中在30-70岁, 年龄分布无明显差异. UC组经快速尿素酶试验和组织病理活检联合诊断的H. pylori阳性率为18.49%, 对照组H. pylori阳性率为42.67%, UC组H. pylori阳性率明显低于对照组, P<0.05, 差异有统计学意义. 符合UC与H. pylori感染呈负相关的理论. 活动期分级、缓解期的H. pylori阳性率分析发现, 缓解期H. pylori感染阳性率为37.93%, 重度活动期H. pylori感染阳性率为6.25%, 差异较为明显, 轻度活动期与中度活动期H. pylori感染阳性率分别为17.19%, 10.81%, 随着UC病情的严重程度的增加, H. pylori感染阳性率降低, 同样提示UC与H. pylori感染呈负相关性. 我国学者江勇等[10]运用14C尿素呼气试验检测120例UC患者与120例肠易激综合征患者的H. pylori感染情况, 认为UC患者H. pylori感染阳性者明显少于肠易激综合征患者中H. pylori感染阳性者(P<0.05), 与本研究结果相符, 也验证了UC患者H. pylori的感染率较低. Sonnenberg A 等[11]研究了1061例IBD患者和64451例志愿者, 应用内镜检查伴活组织检查诊断H. pylori的感染情况, 证实了H. pylori与IBD之间是一种负相关关系. 有研究发现, 小肠潘氏细胞分泌的两种抗菌肽: Defensins和thelicidins, 可通过自身的杀菌和诱导局部免疫反应来调节胃肠道菌群. 当胃肠道感染H. pylori后, H. pylori释放的脂多糖和胞壁酰二肽可刺激潘氏细胞分泌产生抗菌肽Defensins, 从而抑制其他致病菌引发炎症性肠病[12,13]. 林焕建等[14]研究发现, 幽门螺杆菌过氧化氢酶能减轻炎症细胞的浸润, 同时减少炎症因子的表达, 对UC有预防性作用. 这些研究均提示, H. pylori的感染可能对UC的发生起保护作用, 但具体机制仍需进一步研究. 本研究还发现UC患者中, 直肠型H. pylori感染的阳性率为21.88%, 左半结肠型为18.75%, 广泛结肠型为16.67%. 尽管随着病变范围的扩大, H. pylori感染率有下降趋势, 但此差异无统计学意义(P>0.05), 是否与样本量小有关, 故大样本量的临床研究有待进行.

通过本次对近10年UC患者资料的回顾性分析研究及内镜随访发现的结果分析, 其中1例UC发展为结肠癌, H. pylori(-). 样本量虽小. 但也为H. pylori对UC的发生发展起保护作用提供了依据, 后期仍要扩大样本量, 加强随访量, 加强UC患者的复查依从性尤为重要. 其他相关研究分析的许多证据支持H. pylori感染与UC是一种负相关关系, 可能是一种保护性因素. 但早在1994年WHO下属IARC国际癌症研究机构就将H. pylori确定为Ⅰ类生物学致癌因子, 人们已经普遍接受H. pylori是胃癌发生的最重要危险因素这一观念. 2015年9月京都全球共识强调, 治疗所有HP阳性者, 除非有伴存疾病等抗衡因素[15]. 目前已报道的与H. pylori感染存在负相关的疾病, 除IBD外, 主要有胃食管反流病(GERD)、食管腺癌、肥胖、哮喘、湿疹等, 因此有部分学者可能会担心消除H. pylori的"保护作用"可能会带来负面影响, 此外, 根除H. pylori可能会对胃肠道微生态产生一些影响. 但实际已报道的与H. pylori正相关的疾病远多于负相关疾病, 并且大量循证医学证据表明, 根除H. pylori的获益远远大于负面效应. 因此我们应该正视根除H. pylori可能产生的负面影响, 在临床实践中应该权衡利弊, 不宜过分渲染和夸大根除H. pylori的负面效应. 根除H. pylori治疗的获益在不同个体间存在差异, 由中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组制订的 "第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告"指出: H. pylori感染是胃癌预防最重要的可控因素, 在高危人群中筛查和治疗H. pylori是高效价比的策略[16].

总之, 诸多研究提示H. pylori感染与UC呈负相关, 可能在UC的发生发展中起保护性作用, 但这种关系仍存在一定的争议. H. pylori既是致癌因子, 又可能是UC的保护性因素, 因此对于有IBD家族史等UC危险因素的H. pylori感染阳性者和已发生UC的H. pylori感染阳性患者, 我们是否可以根据个体根除H. pylori治疗的获益不同, 在胃镜和病理监测下, 对H. pylori进行姑息治疗, 采用个体化疗法, 暂不根除H. pylori, 发挥其对UC的保护作用, 但其最终获益如何, 尚需大量的临床研究来证实.

文章亮点
实验背景

幽门螺杆菌被国内外认为是上消化道胃癌及癌前疾病(慢性萎缩性胃炎、胃溃疡)的重要致病因素, 我国是幽门螺杆菌(helicobacter pylori, H. pylori)感染大国, 人群对于H. pylori认识不足导致人们产生恐惧焦虑情绪. 所以对于H. pylori的正向研究非常有必要. 随着内镜技术发展, 溃疡性结肠炎诊断率逐年提高, 但其明确病因仍然是未解之谜. 对于我国高感染率并被视为致胃癌因素的H. pylori对于下消化道是一个什么样的作用, 且影响力度多大, 是否对于H. pylori根治指南个体化治疗有所牵动, 国内外仍需进一步探讨.

实验动机

本文旨在研究H. pylori对于溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发生发展有促进还是抑制作用. 并统计长达10年来的随访结果进行进一步分析.

实验方法

本研究采用χ2检验, 对于UC和对照组H. pylori感染分析, UC感染率远高于对照组. 接着比较UC组轻中重分级中H. pylori感染, 差异明细, 逐步递进. 用最直观的数据给出结果.

实验结果

本论文以长达10年的结果分析及回顾性内镜随访, 证明H. pylori对于UC的发生发展具有保护作用, 其中1例UC发展为结肠癌, H. pylori (-). 缓解期H. pylori感染率远高于活动期. 对于H. pylori阳性的UC及其高危因素患者, 在胃肠镜检测情况下, 可采用姑息疗法. 同时引出未来需要更进一步应用大数据样本来监测并综合分析H. pylori阳性的UC对于H. pylori姑息疗法后收益是否大于根除H. pylori从而预防胃黏膜损害的收益.

实验结论

H. pylori对于UC的发生发展具有抑制作用, 1例UC进展为结肠癌, H. pylori感染为阴性. 缓解期H. pylori感染率远高于活动期UC, 轻度活动期UC, H. pylori感染率远高于重度活动期UC. H. pylori阳性的UC及其高危因素患者, 在胃肠镜检测情况下, 可采用姑息疗法. 本研究对于既往研究发现敲除小鼠IL-10基因能导致实验性结肠炎, 给予IL-10可预防其发生. 而相关研究表明H. pylori能产生IL-10的基础上, 将其联系, 从而作出关系分析. 对于H. pylori阳性的UC及其高危因素患者, 在胃肠镜检测情况下, 可采用姑息疗法. H. pylori阳性的UC对于H. pylori姑息疗法后收益大于根除H. pylori从而预防胃黏膜损害的收益.

展望前景

病理统计不完善, 下一步还得完善缓解期病理表现与H. pylori感染. 进一步应用大数据样本来监测并综合分析H. pylori阳性的UC对于H. pylori姑息疗法后收益是否大于根除H. pylori从而预防胃黏膜损害的收益. 大数据统计分析, 前瞻性研究, 密切跟踪随访UC的胃肠镜检查.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 山东省

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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