基础研究
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世界华人消化杂志. 2018-06-08; 26(16): 964-971
在线出版日期: 2018-06-08. doi: 10.11569/wcjd.v26.i16.964
RIP3介导肠化胃上皮细胞IL-33的表达
刘梦静, 姜葵, 张君, 周璐, 赵经文, 王邦茂
刘梦静, 姜葵, 张君, 周璐, 赵经文, 王邦茂, 天津医科大学总医院消化内科 天津市 300052
姜葵, 主任医师, 主要从事消化系统疾病的研究
ORCID number: 姜葵 (0000-0002-8646-2251).
基金项目: 国家自然科学基金青年项目, No. 81200282; 国家自然科学基金面上项目, No. 81470834.
作者贡献分布: 此课题由刘梦静、姜葵及周璐负责设计; 研究过程由刘梦静与张君操作完成; 赵经文负责论文修改; 姜葵与王邦茂负责论文审核.
通讯作者: 姜葵, 主任医师, 教授, 300052, 天津市和平区鞍山道154号, 天津医科大学总医院消化内科. jiangkui@sohu.com
电话: 022-60361553
收稿日期: 2018-03-28
修回日期: 2018-05-03
接受日期: 2018-05-16
在线出版日期: 2018-06-08

目的

探索受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3, RIP3)信号通路与胃黏膜肠上皮化生(gastric intestinal metaplasia, GIM)的关系, 及其对炎性细胞因子的调控作用.

方法

收集健康对照, 患有慢性非萎缩性胃炎、GIM和异型增生的胃黏膜组织标本, 通过免疫组化和qRT-PCR分析RIP3在GIM中的表达情况. 用脱氧胆酸钠(sodium desoxycholate, DCA)刺激GES-1人胃黏膜上皮细胞系, western blot观察肠上皮化生的关键基因CDX2与RIP3信号通路的关系, 及RIP3信号通路对炎性细胞因子的调控.

结果

与对照组和慢性非萎缩性胃炎组相比, GIM组和异型增生组的胃黏膜RIP3 mRNA表达上调; 同时GIM组和异型增生组胃上皮细胞RIP3蛋白水平表达上调. 受DCA刺激的GES-1细胞, RIP3信号通路相关蛋白表达与CDX2蛋白表达均上调, 伴随着IL-33表达的上调; RIP3信号通路的特异性抑制剂(necrostatin-1, Nec-1)对CDX2表达无影响, 但可显著下调RIP3信号通路相关蛋白及IL-33的表达.

结论

RIP3信号通路对GIM的发生无影响, 然而其可能通过调控肠化的胃上皮细胞IL-33的表达影响GIM进展, 提示其可能成为阻止GIM进展的潜在治疗靶点.

关键词: 受体相互作用蛋白激酶3; 胃黏膜肠上皮化生; IL-33

核心提要: 受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3, RIP3)作为调节炎症信号的关键因子, 其在炎症调控及肿瘤的发生发展中扮演一定的作用. 本文就RIP3信号通路在胃黏膜肠上皮化生(gastric intestinal metaplasia, GIM)发生发展中的作用机制进行了初步探讨, 在细胞水平初步发现RIP3信号通路可调控肠化胃上皮细胞IL-33的表达, 进而可能调控GIM进展.


引文著录: 刘梦静, 姜葵, 张君, 周璐, 赵经文, 王邦茂. RIP3介导肠化胃上皮细胞IL-33的表达. 世界华人消化杂志 2018; 26(16): 964-971
RIP3 mediates IL-33 production in gastric epithelial cells with intestinal metaplasia
Meng-Jing Liu, Kui Jiang, Jun Zhang, Lu Zhou, Jing-Wen Zhao, Bang-Mao Wang
Meng-Jing Liu, Kui Jiang, Jun Zhang, Lu Zhou, Jing-Wen Zhao, Bang-Mao Wang, Department of Gastroenterology, General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81200282 and No. 81470834.
Correspondence to: Kui Jiang, Chief Physician, Professor, Department of Gastroenterology, General Hospital of Tianjin Medical University, Heping District, 154 Anshan Road, Tianjin 300052, China. jiangkui@sohu.com
Received: March 28, 2018
Revised: May 3, 2018
Accepted: May 16, 2018
Published online: June 8, 2018

AIM

To explore the relationship between receptor-interacting protein kinase 3 (RIP3) signaling pathway and gastric intestinal metaplasia (GIM), and the regulatory effect of this signaling pathway on inflammatory cytokines.

METHODS

Gastric tissues from healthy controls, patients with chronic non-atrophic gastritis, patients with GIM, and patients with dysplasia were collected to detect the expression of RIP3 in GIM by immunohistochemistry and RT-PCR. Human gastric epithelial cell line GES-1 was stimulated with sodium deoxycholate (DCA) to observe the relationship between CDX2, a key gene involved in intestinal metaplasia, and RIP3 signaling pathway. The regulation of inflammatory cytokines by RIP3 was also assessed.

RESULTS

Compared with the control and chronic non-atrophic gastritis groups, the expression of RIP3 mRNA in the gastric mucosa of GIM patients and dysplasia patients was up-regulated, and the expression of RIP3 protein in the gastric epithelium of GIM patients and dysplasia patients was also up-regulated. In GES-1 cells stimulated with DCA, the expression of CDX2 protein and the RIP3 signaling pathway-associated proteins was increased in a concentration-dependent manner, accompanied by up-regulation of IL-33 expression. Necrostatin-1 (Nec-1), a specific inhibitor of the RIP3 signaling pathway, had no effect on CDX2 expression, but significantly down-regulated the expression of RIP3 and IL-33.

CONCLUSION

RIP3 has no effect on the occurrence of GIM, but it may affect GIM progression by regulating the expression of IL-33 in gastric epithelial cells with intestinal metaplasia, suggesting that it may be a potential therapeutic target for preventing GIM progression.

Key Words: Receptor-interacting protein kinase 3; Gastric intestinal metaplasia; IL-33

Citation: Liu MJ, Jiang K, Zhang J, Zhou L, Zhao JW, Wang BM. RIP3 mediates IL-33 production in gastric epithelial cells with intestinal metaplasia. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(16): 964-971
0 引言

胃黏膜肠上皮化生(gastric intestinal metaplasia, GIM)作为胃癌的独立危险因素, 参与慢性炎症状态所触发的慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生及肠型胃癌发生的多步骤演化过程, 与胃癌的发病存在密切联系. 然而, 到目前为止对于GIM进展至胃癌的相关分子机制知之甚少, 其中一个重要原因即造模困难. 在实验中给予小鼠幽门螺杆菌灌胃, 小鼠没有出现典型的GIM和胃癌的病理学特征[1]. 目前认为尾型同源盒基因家族2(caudal-related homeobox gene family, cdx2)是肠上皮化生的重要调节因子, cdx2的异位表达在肠上皮化生的发生发展中起着至关重要的作用. 在肠化生形成过程中, cdx2基因的表达要早于与cdx2属同一基因家族的cdx1和其他肠上皮特异基因, 提示cdx2基因的表达是肠化生的原因.

近年来, 慢性炎症与胃癌的关系已成为研究热点之一, 目前大量研究证实, 慢性炎症的持续存在在启动、维持、促进胃癌生长中发挥重要作用. 细胞因子作为炎症反应的主要成分, 与胃癌的发生发展密切相关. 研究发现IL-8、IL-1β等炎性细胞因子基因多态性可影响GIM进展[2-4]. 此外, 研究发现在70%的胃癌(gastric cancer, GC)患者主要表现为3种致癌途径失调: 增殖/干细胞通路(40%), NF-κB通路(46%)和Wnt /β-连环蛋白途径(39%)[5]. NF-κB和STAT3通路是促炎细胞因子释放的关键调控因子, 也是肿瘤增殖和慢性炎症持续存在的重要介质. 研究表明, GC的发生与细胞因子过度表达密切相关, 特别是受NF-κB调节的IL-1, IL-6, TNF, 且这种相关性大于良性疾病如胃炎[6]. STAT3通过促进细胞因子活化驱动胃癌发生和发展, IL-6和IL-11为肿瘤发生提供了基础[7].

最新研究表明受体相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3, RIP3)是调节炎症信号的关键因子, 越来越多的研究已证实, RIP3可通过诱导坏死性凋亡或促进炎性细胞因子的产生引发炎症. 有研究证实, 在许多炎症性疾病的小鼠模型中, RIP3缺陷小鼠呈现减少的炎症反应[8,9], 证明RIP3信号与炎症反应的密切联系. 已知危险相关模式分子(DAMPs)是重要的炎症介质, 通常情况下, 细胞凋亡只产生很少的DAMPs不足于引起炎症反应, 然而坏死性凋亡可释放大量的DAMPs[10]. 此外, 研究发现高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1, HMGB1)、 线粒体DNA(mtDNA)及IL-33等DAMPs 分子与坏死性凋亡导致的炎症反应密切相关[11]. 此外, RIP3可刺激NLRP3 炎症小体活化, 包括受体分子、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)及pro-caspase-1等大分子, 进而释放促炎因子IL-1家族成员释放, 是炎症反应的重要分子机制之一[12-14]. 因此, 了解RIP3信号通路与GIM的关系, 及其对炎性细胞因子的调控作用对探索GIM进展有重要作用.

1 材料和方法
1.1 材料

收集天津医科大学总医院2017-04/05经内镜及病理诊断为正常、慢性非萎缩性胃炎、GIM和异型增生的患者胃黏膜标本两块, 一块用于免疫组化检查, 一块用于实时荧光定量PCR(qRT-PCR). 正常组10例, 男6例, 女4例, 年龄54-60岁, 平均年龄57.3岁; 慢性非萎缩性胃炎组15例, 男8例, 女7例, 年龄40-70岁, 平均年龄55.1岁; 肠化组26例, 男18例, 女18例, 年龄41-74岁, 平均年龄56.7岁; 异型增生组12例, 男6例, 女6例, 年龄40-65岁, 平均年龄53岁. 患者同意进入本研究, 签订知情同意书.

1.2 方法

1.2.1 免疫组化: 新鲜胃黏膜组织样本置于10%甲醛溶液中固定, 常规石蜡包埋. 切片常规脱蜡水化, 取一定量pH6.0柠檬酸盐缓冲液于微波炉中加热进行抗原修复后滴加3% H2O2孵育10 min, 一抗工作液4 ℃孵育过夜. 二抗工作液室温孵育30 min, 滴加DAB液显色20 min, 淡苏木紫复染细胞核30 s, 脱水封片, 晾干后观察.

1.2.2 胃黏膜组织样本RNA提取和cDNA合成: 将新鲜胃黏膜组织样本置于Trizol中,使用组织研磨器研磨后加入氯仿离心. 吸取上层液体加入异丙醇沉淀RNA, 乙醇漂洗, 加入DEPC水溶解沉淀检测浓度. 根据TIANScript cDNA第一链合成试剂盒进行逆转录反应, 合成cDNA.

1.2.3 qRT-PCR: 检测IL-33、IL-1β、IL-10、TNFα、CDX2、RIP3的表达. 引物序列参照Gene Bank 数据库中基因的序列, 使用 ABI公司的 Primer Express Software 2.0设计, 由金唯智生物科技有限公司合成(表1).

表1 PCR引物列表.
引物名称引物序列 (5'→3')
GAPDH上游: CCCTTCATTGACCTCAACTACATGG
下游: CATGGTGGTGAAGACGCCAG
IL-33上游: TGACGGTGTTGATGGTAAGATG
下游: ACAGAGTGTTCCTTGTTGTTGG
IL-1β上游: ATGCACCTGTACGATCACTG
下游: ACAAAGGACATGGAGAACACC
IL-10上游: CGCATGTGAACTCCCTGG
下游: TAGATGCCTTTCTCTTGGAGC
TNFα上游: ACTTTGGAGTGATCGGCC
下游: GCTTGAGGGTTTGCTACAAC
CDX2上游: GCTATAAATGCCAGAGCCAACC
下游: CACAGACCAACAACCCAAACAG
RIP3上游: TGGCGGTCAAGATCGTAAAC
下游: AATTTAGTCACCAGAGCCGG

1.2.4 细胞培养: 人胃黏膜上皮细胞系(GES-1)购自于北京肿瘤研究所, 用含10% 胎牛血清的DMEM高糖培养液培养, 置于37 ℃、5% CO2细胞培养箱中, 2 d换液1次, 1:2-1:3传代.

1.2.5 Western blot: 提取细胞总蛋白, BCA 试剂盒检测蛋白浓度. SDS-PAGE分离蛋白, 转至PVDF膜, 封闭. 一抗孵育4 ℃过夜. 洗涤后二抗室温孵育1 h, 再次洗涤. 用ECL检测液发光显影定影, Quantity One软件分析.

统计学处理 应用SPSS22.0软件包录入数据并进行数据处理分析. 计量资料以mean±SD表示正态分布数据, 组间差异显著性采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)进行统计学分析, 组间的两两比较采用LSD法, 以P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果
2.1 肠化的胃黏膜RIP3 mRNA表达升高

用qRT-PCR检测正常组、慢性非萎缩性胃炎组、肠化组、异型增生组RIP3 mRNA表达水平. 结果显示, 与正常对照组相比, 慢性非萎缩性胃炎组RIP3 mRNA表达无统计学差异, 但肠化组和异型增生组表达水平显著升高(P均<0.01). 与慢性非萎缩性胃炎组相比, 肠化组和异型增生组RIP3 mRNA表达水平显著升高(P均<0.01)(图1).

图1
图1 RIP3 mRNA在各组黏膜中的表达. bP<0.01, 与正常组相比; dP<0.01, 与慢性非萎缩性胃炎相比.
2.2 肠化的胃上皮细胞RIP3蛋白表达升高

应用免疫组化观察RIP3蛋白(炎症信号调节的关键蛋白)在正常组、慢性非萎缩性胃炎组、 肠化组和异型增生组的胃上皮细胞中的表达情况. 结果显示, 与正常对照组相比, 慢性非萎缩性胃炎组RIP3 蛋白表达无差异, 但肠化组和异型增生组表达水平显著升高. 与慢性非萎缩性胃炎组相比, 肠化组和异型增生组RIP3 蛋白表达水平显著升高, 结果与基因表达水平一致. 这些发现表明在肠化的胃上皮细胞中RIP3信号通路活性升高(图2).

图2
图2 RIP3蛋白在各组黏膜胃上皮细胞中的表达. 免疫组织化学染色×200. A: 正常; B: 慢性非萎缩性胃炎; C: 肠化; D: 异型增生.
2.3 RIP3信号通路在DCA刺激的GES-1细胞中活性升高

DCA可诱导GES-1细胞表达肠上皮化生的关键基因cdx2[15,16]. 为进一步证实RIP3信号通路在肠化的胃上皮细胞中的表达情况, 我们在体外给予不同浓度DCA(0 μmol/L、50 μmol/L、100 μmol/L、200 μmol/L、300 μmol/L)刺激GES-1 12h, 应用Western blot检测CDX2、RIP1(RIP3上游信号分子)、RIP3蛋白的表达水平. 结果显示: 对照组GES-1细胞的CDX2蛋白微表达(P>0.05), 随着DCA浓度逐渐升高到200 μmol/L, GES-1细胞的CDX2蛋白表达逐渐增强呈浓度依赖性, 浓度升高为300 μmol/L时CDX2蛋白表达减弱, 提示DCA可诱导CDX2表达, 且在一定范围内呈浓度依赖性升高; 同时RIP1、RIP3蛋白表达水平与CDX2蛋白表达呈现相同趋势, 进一步证明RIP3信号通路在肠化的胃上皮细胞中活化(图3).

图3
图3 不同浓度DCA刺激GES-1细胞, RIP3信号通路相关蛋白与CDX2蛋白表达. bP<0.01, 与对照组相比. Control: 对照组; DCA: 脱氧胆酸钠; RIP1: 受体相互作用蛋白激酶1; RIP3: 受体相互作用蛋白激酶3.
2.4 RIP3信号通路对CDX2蛋白的表达无影响

为探索RIP3信号通路与GIM的关系, 用RIP3信号通路的特异性抑制剂Nec-1作用于细胞, 观察CDX2与RIP3信号通路的表达情况. 与对照组相比, DCA组CDX2与RIP3信号通路相关蛋白表达水平均升高; 与DCA组相比, DCA+Nec-1组CDX2蛋白表达水平无统计学差异(P>0.05), 然而RIP3信号通路相关蛋白表达水平降低(P均<0.01), 证明RIP3信号通路与GIM的发生无关, 而是胃上皮细胞肠化后激活该信号通路, 提示RIP3信号通路可能与GIM进展有关(图4).

图4
图4 不同刺激组合, CDX2及RIP3信号通路相关蛋白表达. 其中DCA+Nec-1组是200 μmol/L DCA刺激GES-1细胞12 h再给予30 μmol/L Nec-1作用12 h. bP<0.01, 与对照组相比; cP<0.05, 与DCA组相比. Control: 对照组; DCA: 脱氧胆酸钠; RIP1: 受体相互作用蛋白激酶1; RIP3: 受体相互作用蛋白激酶3.
2.5 RIP3信号通路可调控IL-33的表达

我们用qRT-PCR检测GES-1细胞在不同条件下炎性细胞因子IL-33、IL-1β、TNFα、IL-10的表达情况. 结果显示: 与对照组相比, DCA组IL-33 mRNA表达水平升高(P<0.01), IL-1β、TNFα、IL-10的表达无统计学差异; 与DCA组相比, DCA+Nec-1组IL-33 mRNA表达水平显著降低(P<0.05). 结果表明, RIP3信号通路可调控IL-33的表达(图5).

图5
图5 不同刺激组合, CDX2、RIP3和IL-33 mRNA的表达. bP<0.01, 与对照组相比; cP<0.05, dP<0.01, 与DCA组相比. Control: 对照组; DCA: 脱氧胆酸钠; RIP3: 受体相互作用蛋白激酶3; IL-33: 白介素-33.

同时, 我们用RT-PCR检测正常组、慢性胃炎组、肠化组、异型增生组各组的IL-33、IL-10、IL-1β、TNFα mRNA的表达水平. 结果显示, 与正常对照组相比, 慢性胃炎组IL-33mRNA表达无统计学差异, 但肠化组和异型增生组表达水平升高(P均<0.05); 与正常对照组相比, 慢性胃炎组、肠化组和轻度异型增生组IL-1β和TNFα mRNA表达水平均升高(P均<0.05), IL-10 mRNA表达降低(P<0.05). 另外, 与慢性胃炎组对比, 肠化组和异型增生组IL-33、IL-1β mRNA表达水平显著升高(P均<0.05), IL-10和TNFαmRNA表达水平无统计学差异(P均>0.05)(图6).

图6
图6 炎性细胞因子在各组黏膜中的表达. bP<0.01, 与正常组相比; cP<0.05, dP<0.01与慢性非萎缩性胃炎相比. IL-33: 白介素-33; IL-1β: 白介素-1β; IL-10: 白介素-10; TNFα: 肿瘤坏死因子.
3 讨论

本研究发现肠化的胃黏膜RIP3 mRNA表达升高, 同时肠化的胃上皮细胞RIP3蛋白表达水平升高. 此外, 体外实验发现RIP3信号通路对肠化关键基因CDX2表达无影响, 但可调控IL-33的表达.

GIM被认为是一种癌前病变, 但其进展为肠型胃癌的具体分子机制仍未明确. 研究表明胃黏膜萎缩、肠化、异型增生及癌变均与胃黏膜的炎性微环境有关[17,18]. 同时, 越来越多的研究证实RIP3信号通路是炎症信号的关键调节因子, 通过坏死性凋亡或其他途径[19]. 本研究发现肠化的胃上皮细胞RIP3信号通路活性升高, 同时DCA刺激GES-1后CDX2与RIP3相关通路蛋白表达均升高, 证明RIP3信号通路与GIM有关. 给予RIP3信号通路特异性抑制剂后, 发现RIP3相关蛋白表达下降, 而CDX2蛋白表达无变化, 证明RIP3信号通路与GIM的发生无关, 而是胃黏膜肠上皮化生后激活RIP3信号通路, 表明RIP3信号通路可能与GIM的进展有关.

本研究中发现受DCA刺激GES-1细胞, RIP3信号通路活化, 同时上调IL-33的产生, 对IL-1β、TNFα、IL-10的表达无影响; 抑制RIP3信号通路, IL-33表达降低, 表明RIP3信号通路可调控肠化胃上皮细胞IL-33的产生. 此外, 我们研究发现相比于慢性胃炎组, 肠化及异型增生组胃黏膜组织标本中IL-33、IL-1β基因表达水平明显升高, TNFα、IL-10没有明显变化, 揭示RIP3信号通路可能通过影响肠化胃上皮细胞IL-33的表达影响GIM进展.

IL-33作为IL-1家族的一个成员, 既可作为可溶性细胞因子调节Th2免疫反应, 刺激肥大细胞产生前炎性因子, 又可以作为核因子起抑制转录的作用, 在炎症和肿瘤等多种疾病中发挥重要的调控作用. 有研究结果发现IL-33在肺癌、乳腺癌和肝癌中表达异常升高, 并且能够促进肿瘤的生长和转移[20-22]. 此外, 有研究发现IL-33在胃癌患者的肿瘤组织和血清中表达升高, 促进胃癌细胞的侵袭能力[23,24]. 同时有研究表明给予小鼠高浓度IL-33可通过促进IL-6和IL-9产生, 促进骨髓源性免疫细胞在胃内的聚集, 从而引起胃黏膜炎症、萎缩和肠化[25]. 另有研究发现IL-33可使胃内巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞, 通过IL-33/IL-13途径促进解痉多肽表达性化生进展[26], 证明IL-33对GIM的进展和胃癌的发生与发展有着极为重要的作用.

总之, RIP3信号通路对GIM的发生无影响, 但其可能通过调控IL-33的表达影响GIM进展, 表明其可能是阻止GIM进展的潜在靶点.

文章亮点
实验背景

胃黏膜肠上皮化生(gastric intestinal metaplasia, GIM)与胃癌的发病存在密切联系. 受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3, RIP3)是调节炎症信号的关键因子, 研究已证实 RIP3可通过诱导坏死性凋亡或促进炎性细胞因子的产生而引发炎症.

实验动机

本次实验通过研究RIP3信号通路与GIM发生发展之间的关系, 初步探讨RIP3信号通路在GIM中的重要作用, 提示其可能成为阻止GIM进展的潜在治疗靶点.

实验目标

本次实验拟初步探索RIP3与GIM之间的关系及其对炎性细胞因子的调控作用, 为以后进一步研究GIM的防治提供依据, 对预防胃癌的发生有重要意义.

实验方法

本研究通过收集健康对照, 慢性非萎缩性胃炎、GIM和异型增生患者胃黏膜标本, 采用免疫组化和qRT-PCR检测肠化细胞中RIP3的表达. 同时通过体外培养GES-1细胞系, 采用不同浓度DCA刺激细胞, RIP3抑制剂Nec-1干预细胞. 用Western blot检测CDX2、RIP3等相关指标的表达.

实验结果

本次实验发现GIM中RIP3信号通路表达升高. RIP3信号通路相关蛋白表达以及CDX2 蛋白表达均上调; RIP3信号通路的特异性抑制剂Necrostatin-1对CDX2表达无影响, RIP3信号通路相关蛋白及IL-33的表达显著下调.

实验结论

RIP3信号通路可能通过调控肠化的胃上皮细胞IL-33的表达而影响GIM进展, 可能成为潜在治疗靶点从而阻止GIM进展.

展望前景

本次实验由于时间限制, 暂只完成细胞水平相关实验. 拟于以后进一步完善细胞转染和相关动物实验.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 天津市

同行评议报告分类

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B级 (非常好): B

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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