修回日期: 2018-04-16
接受日期: 2018-04-25
在线出版日期: 2018-05-08
肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科常见的一种并发症, 是导致术后肝功能障碍的重要原因. 肝脏缺血再灌注损伤的发生机制十分复杂, 涉及多种因素. 自噬是真核细胞内的一种溶酶体依赖的降解途径, 具有维持细胞内环境稳定的作用. 自噬在肝脏缺血再灌注损伤的发生发展过程中发挥重要的作用, 是目前的研究热点之一, 但是其具体作用及机制仍有较大争议. 本文就自噬在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及其机制作一详尽综述.
核心提要: 肝脏缺血再灌注损伤的发生机制十分复杂, 涉及多种因素. 自噬在肝脏缺血再灌注损伤的发生发展过程中发挥重要的作用, 是目前的研究热点之一, 但是其具体作用及机制却仍有较大争议. 对自噬在肝脏缺血再灌注损伤中的作用进行深入探究, 对临床上减轻患者的肝脏缺血再灌注损伤具有重要意义.
引文著录: 李子一, 佟立权. 自噬在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及研究进展. 世界华人消化杂志 2018; 26(13): 755-759
Revised: April 16, 2018
Accepted: April 25, 2018
Published online: May 8, 2018
Hepatic ischemia-reperfusion injury is a common complication of liver surgery and an important cause of liver dysfunction after operation. The pathogenesis of liver ischemia-reperfusion injury is very complex, involving many factors. Autophagy is a lysosomal degradation pathway on which eukaryotic cells rely to maintain the cell homeostasis. Autophagy plays an important role in the process of liver ischemia-reperfusion injury. However, the specific role and mechanism of autophagy in liver ischemia-reperfusion injury are still controversial. In this paper, we reivew the role and mechanism of autophagy in hepatic ischemia-reperfusion injury.
- Citation: Li ZY, Tong LQ. Role of autophagy in hepatic ischemia-reperfusion injury . Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(13): 755-759
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i13/755.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i13.755
肝脏缺血再灌注损伤是在出血性休克、肝脏外伤手术、肝脏移植、败血症等疾病过程中一种较为常见的并发症, 也是导致患者术后肝功能衰竭以及患者死亡的主要原因. 肝脏缺血再灌注损伤的病因复杂, 至今尚不十分明确, 其中细胞自噬在肝脏缺血再灌注损伤过程中扮演重要的角色. 自噬是真核细胞内的一种溶酶体依赖的降解途径, 具有维持细胞内环境稳定的作用, 线粒体自噬是肝细胞自我调节线粒体稳态和及时清除受伤线粒体的过程. 肝脏缺血再灌注损伤后引起线粒体功能障碍, 使活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成增加, ATP生成减少, 自噬体可以识别细胞内损伤或功能障碍线粒体, 将其包裹起来, 并与溶酶体融合, 降解受损线粒体, 防止细胞死亡. 细胞自噬在肝脏缺血再灌注损伤中的作用是目前的研究热点, 但是其具体作用及机制却仍有较大争议, 本文就自噬在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及其机制作一详尽综述.
肝脏是机体最重要的代谢和解毒器官, 各种致病因子损伤肝脏时, 肝脏的正常生理和生化功能将会减弱, 最终导致器官衰竭和死亡[1]. 其中肝脏缺血再灌注损伤是在出血性休克、肝脏外伤手术、肝脏移植、败血症等疾病过程中一种较为常见的并发症. 肝脏缺血再灌注损伤是指肝组织在长时间缺血缺氧后, 恢复血流灌注会加重肝组织原有的缺血缺氧性损伤, 并且对临床治疗及手术的顺利实施产生较大的影响. 肝脏缺血再灌注损伤的病因十分复杂, 现在主要认为可能与钙离子超载、炎症反应、氧自由基损伤及脂质过氧化等多种因素有关, 其形态学改变主要为肝窦内皮细胞肿胀、中性粒细胞浸润以及肝细胞死亡等[2-5]. 肝细胞内钙离子超载后会激活肝细胞内磷脂酶、钙离子依赖蛋白激酶、中性蛋白酶等物质, 这些酶通过破坏线粒体膜、产生ROS、破坏细胞骨架与细胞膜的完整性等方式对肝细胞造成损伤[6]. ROS主要由Kupffer细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞等产生[7]. 肝脏缺血再灌注损伤后使肝细胞内黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶转化, 生成大量ROS, ROS使细胞膜及线粒体膜通透性增加, 损伤肝细胞[8]. ROS还可以通过氧化细胞膜上的脂类生成脂质过氧化物、引起肝细胞核内DNA突变、促进血小板和中性粒细胞的聚集等途径介导肝细胞的损伤[9]. 肝脏缺血再灌注损伤后会导致机体内抗炎反应和促炎反应的平衡失调, 释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α), IL-1β, IFN-γ等炎性介质. TNF-α可以诱导中性粒细胞激活蛋白以及ROS的生成, 激活核因子NF-κB、促分裂素活化的蛋白激酶、c-JUN、JNK等蛋白的表达. TNF-α同样可以结合肝细胞表面受体, 上调ICAM-1、VCAM-1和选择素等趋化因子的表达, 这些生物活性物质相互作用, 共同导致肝细胞及肝组织的损伤[10]. 肝脏缺血再灌注损伤后肝细胞的死亡方式除了坏死之外, 还有凋亡和自噬[11], 并且近年来, 细胞自噬在肝脏缺血再灌注损伤中的作用越来越受到重视[12].
细胞自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖的降解途径, 通过对老化蛋白质和受损细胞器进行降解, 维持细胞内环境稳态[13,14]. 细胞内缺乏能量、活性氧积聚、受到外界刺激或蛋白质累积时, 能诱发细胞自噬, 由细胞内的膜性结构包裹内源性物质形成自噬体, 并与溶酶体融合成自噬溶酶体, 降解自噬体内容物. 细胞自噬是细胞自我保护的一种重要机制, 是一种避免细胞死亡以及细胞对应激等刺激的适应性反应[15]. 细胞可以通过自噬清除细胞内的代谢产物和损伤的细胞器, 为细胞提供能量, 但是过度的自噬也可以引起细胞损伤, 导致细胞死亡[16]. 细胞自噬同样具有免疫调节作用, 细胞自噬可以对胞内抗原进行加工, 提呈主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)Ⅱ分子, 促进T细胞的中枢耐受、调节细胞表面MHCⅠ类分子等机制调节机体的免疫能力[17]. 自噬同样在肿瘤的迁移过程中具有重要的作用, 可以抑制肿瘤细胞的增殖. 但是有研究发现, 当自噬缺陷型小鼠的组织发生癌变后, 细胞边缘的黏着斑具有阻止细胞运动的作用, 防止肿瘤细胞的扩散, 当对这些细胞进行自噬干预后, 细胞边缘的黏着斑分解, 快速增殖的肿瘤细胞会迅速扩散而至其他组织, 促进肿瘤的发展[18]. 因此, 细胞自噬在疾病的发生发展过程中具有双向调节作用.
根据不同的作用方式, 细胞自噬可分为三种: (1)巨自噬, 即通常所说的细胞自噬; (2)微自噬, 指溶酶体主动自发进行消化降解的过程; (3)分子伴侣自噬, 指在分子伴侣的作用下有选择性的将受损细胞器、大分子代谢物质运送到溶酶体进行降解的过程[19]. 细胞自噬主要可分成3个阶段: 第1阶段, 自噬诱导信号诱导细胞内形成非球形、扁平状双层膜结构的自噬前体; 第2阶段, 自噬前体包裹底物形成自噬小体; 第3阶段, 自噬小体与细胞内溶酶体结合形成自噬溶酶体, 并在溶酶体相关酶的作用下被降解[20].
细胞内有许多蛋白与细胞自噬相关, 如Atg16L1、Atg12-Atg5复合物、Beclin-1和LC3等. 其中, LC3是目前在自噬过程中被研究最广泛的蛋白, 被认为是检测细胞自噬最关键的分子标志物[21]. 当细胞发生自噬时, 胞浆型LC3-Ⅰ会被相关酶水解, 去除一段多肽, 使之转变为自噬体膜型LC3-Ⅱ, 因为后者仅存在于线粒体等自噬体的内容物中, 随着自噬体的增多而增加, 因此LC3-Ⅱ和LC3-Ⅰ的比值可以作为研究自噬的标志物[22,23]. Beclin-1同样是重要的自噬相关基因, 其表达可以调节细胞的自噬行为. Beclin-1蛋白能与mTOR、BCL-2 、JNK1和BCLXL蛋白等结合, 其中抗凋亡蛋白Bcl-2可以与 Beclin-1蛋白的BH3结构域结合成复合物, 抑制Beclin-1蛋白的活性从而减轻细胞自噬[24]. 当细胞内ROS增多时, JNK1被激活, 使Bcl-2磷酸化, 导致Beclin-1从Beclin-1-Bcl-2复合物中释放出来, 激活细胞自噬[25].
细胞自噬受到细胞内多种信号通路调节. mTOR信号通路主要负责调控细胞生长和增殖, 是细胞能量变化、细胞缺氧、营养物质吸收等信号通路中的重要组成部分, 并且是细胞自噬的抑制蛋白[26]. mTOR被激活后可以使其下游的靶蛋白核糖体蛋白S6激酶磷酸化, 使自噬抑制复合物从内质网上脱落, 从而抑制细胞自噬[27]. 腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK) 作为一种细胞因子通过抑制mTOR的活性来促进细胞自噬. 在细胞自噬的开始阶段, mTOR主要受AMPK-mTOR通路被激活, 抑制mTOR的活化, 不断诱导细胞自噬的产生; 而在自噬的后期阶段, mTOR则受到细胞内PI3K/Akt-mTOR通路调节而被激活, 抑制并终止细胞自噬, 防止过度自噬[28]. 因此, 细胞内P-AMPK/mTOR通路是一种非常重要的自噬调节通路.
Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶ClassⅢ(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)信号转导途径在自噬的发生过程中同样具有重要作用. ClassⅢPI3K与自噬相关蛋白Beclin-1结合, 促进细胞自噬. 3-甲基嘌呤(3-methyladenine, 3-MA)是信号通路ClassⅢPI3K的抑制剂, 对自噬具有负调控功能, 3-MA能抑制胞浆型 LC3Ⅰ向自噬体膜蛋白LC3Ⅱ的转化, 抑制细胞自噬[29].
ROS/JNK信号通路可以调节器官缺血再灌注损伤后细胞的自噬, 并与组织内ROS水平密切相关. 低水平的ROS可以使JNK少量被激活, 引起细胞保护性自噬; 高水平的ROS激活大量的JNK, 引起细胞线粒体损伤, 导致细胞过度自噬以及细胞死亡[30].
研究显示, 自噬在肝脏缺血再灌注损伤过程中发挥着重要的作用. 在肝脏缺血再灌注的应激条件下, 自噬可以加强损伤蛋白的清除及能源物质的回收, 以使细胞适应不同的应激状态, 同时肝脏缺血再灌注损伤后, 大量的TNF-α、ROS等炎性介质可以上调肝细胞自噬. 线粒体自噬同样在肝脏缺血再灌注损伤中发挥重要作用. 线粒体是联系氧自由基和细胞死亡的中心环节, 当肝脏组织发生缺血再灌注时, 体内大量钙离子和氧自由基聚集, 导致内膜小孔受到外界刺激而开放, 线粒体膜通透性发生改变, 进而抑制线粒体ATP的产生, 引起线粒体功能障碍, 最终导致肝细胞死亡[31]. 线粒体自噬是细胞自我调节线粒体稳态和及时清除受伤的线粒体的过程. 在机体饥饿、缺氧、营养不足、感染等情况下, 自噬体通过识别细胞内损伤或功能障碍线粒体, 将其包裹起来, 并与溶酶体融合, 降解受损线粒体, 减少ROS的生成和线粒体内促凋亡因子的释放, 防止细胞进一步损伤, 促进细胞存活[32]. 其中, Parkin和Pink1蛋白在线粒体自噬中具有重要作用. 肝脏缺血再灌注损伤后, 由于细胞缺氧、ROS以及钙离子等因素的作用, 会引起肝细胞内线粒体的损伤[32]. 当细胞线粒体损伤后, 引起线粒体膜电位下降, 使Pink1蛋白在线粒体上积累, 进而使Parkin蛋白移至损伤的线粒体上, 使线粒体膜上多种蛋白泛素化, 从而募集其它相关蛋白介导线粒体自噬的发生[33]. Bcl-2家族中BH3-only亚家族的BNIP3和Nix蛋白也在线粒体自噬中发挥重要作用. 肝脏缺血再灌注损伤后, 细胞处于缺血缺氧环境, 使BNIP3和Nix蛋白的表达增加, 然后通过LC3相互作用区域LIR直接与LC3结合来激活线粒体自噬[15]. 因此, 保护线粒体的功能是肝脏缺血再灌注损伤治疗的关键.
目前细胞自噬在肝脏缺血再灌注损伤中的具体作用及机制仍有较大争议. 有学者报道, 肝脏缺血再灌注损伤发生后, 使用CDDO-异吡唑可以通过Nrf2/HO-1信号通路上调肝细胞的自噬水平, 清除受损的线粒体, 减少ROS以及炎性介质的产生, 减少肝细胞的死亡[34]. Zhang等[35]通过在体和离体实验发现敲除沉默信息调节因子(silent information regulator 6, SIRT6)可以加重氧化应激、线粒体功能障碍、炎症反应、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号转导激活以及细胞凋亡和自噬相关的肝细胞死亡, 并首次证明了SIRT6可以通过调节细胞自噬有效地保护肝脏缺血再灌注损伤. Ruan等[36]同样认为提高细胞自噬水平可以有效的减轻肝脏缺血再灌注损伤.
以上研究认为自噬在肝脏缺血再灌注损伤过程中起保护作用. 但是有学者报道, N-乙酰-5-甲氧基色胺可以通过激活mTOR信号通路, 通过抑制细胞自噬来减轻肝脏缺血再灌注损伤[37]. 也有研究认为肝脏缺血再灌注后细胞自噬水平升高, LC3Ⅱ蛋白的表达明显增加, 会损伤肝细胞和肝组织, 如使用药物或其他方式抑制肝细胞自噬, 则肝组织的损伤明显减轻, 自噬相关蛋白表达降低, 认为肝细胞自噬在肝脏缺血再灌注损伤中起负向作用[38]. 因此目前关于自噬在肝脏缺血再灌注损伤过程中具有保护作用还是损伤作用仍有不同结论. 有学者提出在肝脏缺血再灌注损伤时,适度的上调细胞自噬水平, 可以清除细胞内异常的脂质和受损的线粒体, 减少ROS的产生, 并能维持细胞正常的能量代谢和细胞膜稳定性; 但是如果细胞自噬水平过高, 会过度清除细胞内脂质、损伤正常的细胞器, 导致细胞膜通透性增高以及线粒体损伤, 引发自噬性细胞损伤,加重肝脏缺血再灌注损伤[32]. 该观点认为适度的自噬对肝脏缺血再灌注损伤具有保护作用.
同样有大量研究证实, 自噬在缺血和再灌注的不同应激条件下发挥着不同的生物学功能[13,39-41]. 有学者报道, 肝细胞自噬在肝脏缺血再灌注损伤的缺血期间通过AMPK依赖的机制对肝细胞起保护性作用, 而在缺血再灌注损伤的血流再灌注期间通过Beclin-1依赖途径对肝细胞起损伤作用[42]. 认为自噬在肝脏缺血再灌注损伤的不同阶段具有不同作用. 但是Han等[43]却提出在肝脏恢复血流再灌注时期, 自噬水平的降低可以加重肝损伤, 同时发现转录因子STAT3在肝脏缺血再灌注损伤期间表达上调, 并且其可以通过调节自噬相关基因Atg-5激活自噬, 进而发挥相应的保护作用. 由此可知, 自噬在肝脏缺血再灌注损伤中的调节过程具有复杂性与多样性的特点.
自噬是细胞自我保护的一种重要机制, 是一种避免细胞死亡以及细胞对应激等刺激的适应性反应. 细胞自噬在肝脏缺血再灌注损伤中扮演着重要的角色, 但是目前自噬与肝脏缺血再灌注损伤之间的具体作用仍存在较大的矛盾与争议. 许多研究表明自噬在肝损伤的治疗领域仍然发挥着巨大的功能和作用, 其潜在的作用机制仍有待我们进一步去研究. 不同条件下的刺激以及不同药物的处理能否调控细胞自噬级联反应, 进而去减轻或缓解肝脏缺血再灌注带来的损伤, 这将成为有效治疗肝脏缺血再灌注损伤的研究重点.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 黑龙江省
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编辑:马亚娟 电编:张砚梁
| 1. | Ma Z, Xin Z, Di W, Yan X, Li X, Reiter RJ, Yang Y. Melatonin and mitochondrial function during ischemia/reperfusion injury. Cell Mol Life Sci. 2017;74:3989-3998. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Lu D, Wang W, Liu J, Qi L, Zhuang R, Zhuo J, Zhang X, Xu X, Zheng S. Peroxiredoxins in inflammatory liver diseases and ischemic/reperfusion injury in liver transplantation. Food Chem Toxicol. 2018;113:83-89. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Ribeiro RFG Júnior, Couteiro RP, Monteiro AM, Rodrigues IADS, Cavalcante LCDC, Gouveia EHH, Galvão LN, Lopes LRO, Yasojima EY, Brito MVH. Perconditioning associated to hypertonic saline solution on liver function improvement after ischemia/reperfusion injury. Acta Cir Bras. 2017;32:949-955. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Ji ZP, Li YX, Shi BX, Zhuang ZN, Yang JY, Guo S, Xu XZ, Xu KS, Li HL. Hypoxia preconditioning protects Ca2+-ATPase activation of intestinal mucosal cells against R/I injury in a rat liver transplantation model. World J Gastroenterol. 2018;24:360-370. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Shi S, Xue F. Current Antioxidant Treatments in Organ Transplantation. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:8678510. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Shirasugi N, Wakabayashi G, Shimazu M, Oshima A, Shito M, Kawachi S, Karahashi T, Kumamoto Y, Yoshida M, Kitajima M. Up-regulation of oxygen-derived free radicals by interleukin-1 in hepatic ischemia/reperfusion injury. Transplantation. 1997;64:1398-1403. [PubMed] |
| 8. | Guan LY, Fu PY, Li PD, Li ZN, Liu HY, Xin MG, Li W. Mechanisms of hepatic ischemia-reperfusion injury and protective effects of nitric oxide. World J Gastrointest Surg. 2014;6:122-128. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Cannistrà M, Ruggiero M, Zullo A, Gallelli G, Serafini S, Maria M, Naso A, Grande R, Serra R, Nardo B. Hepatic ischemia reperfusion injury: A systematic review of literature and the role of current drugs and biomarkers. Int J Surg. 2016;33 Suppl 1:S57-S70. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Pu T, Liao XH, Sun H, Guo H, Jiang X, Peng JB, Zhang L, Liu Q. Augmenter of liver regeneration regulates autophagy in renal ischemia-reperfusion injury via the AMPK/mTOR pathway. Apoptosis. 2017;22:955-969. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Cursio R, Colosetti P, Gugenheim J. Autophagy and liver ischemia-reperfusion injury. Biomed Res Int. 2015;2015:417590. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B. Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:709-730. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Qiu R, Li W, Liu Y. MicroRNA-204 protects H9C2 cells against hypoxia/reoxygenation-induced injury through regulating SIRT1-mediated autophagy. Biomed Pharmacother. 2018;100:15-19. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Sharifi MN, Mowers EE, Drake LE, Collier C, Chen H, Zamora M, Mui S, Macleod KF. Autophagy Promotes Focal Adhesion Disassembly and Cell Motility of Metastatic Tumor Cells through the Direct Interaction of Paxillin with LC3. Cell Rep. 2016;15:1660-1672. [PubMed] [DOI] |
| 20. | 何 贤辉, 何 健, 欧阳 东云. 细胞自噬与炎症反应相互作用的研究进展. 暨南大学学报(自然科学与医学版). 2013;34:125-128. [DOI] |
| 22. | Dancourt J, Melia TJ. Lipidation of the autophagy proteins LC3 and GABARAP is a membrane-curvature dependent process. Autophagy. 2014;10:1470-1471. [PubMed] [DOI] |
| 23. | Dolman NJ, Chambers KM, Mandavilli B, Batchelor RH, Janes MS. Tools and techniques to measure mitophagy using fluorescence microscopy. Autophagy. 2013;9:1653-1662. [PubMed] [DOI] |
| 24. | Qin H, Tan W, Zhang Z, Bao L, Shen H, Wang F, Xu F, Wang Z. 15d-prostaglandin J2 protects cortical neurons against oxygen-glucose deprivation/reoxygenation injury: involvement of inhibiting autophagy through upregulation of Bcl-2. Cell Mol Neurobiol. 2015;35:303-312. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Perl A. mTOR activation is a biomarker and a central pathway to autoimmune disorders, cancer, obesity, and aging. Ann N Y Acad Sci. 2015;1346:33-44. [PubMed] [DOI] |
| 29. | Egan DF, Shackelford DB, Mihaylova MM, Gelino S, Kohnz RA, Mair W, Vasquez DS, Joshi A, Gwinn DM, Taylor R. Phosphorylation of ULK1 (hATG1) by AMP-activated protein kinase connects energy sensing to mitophagy. Science. 2011;331:456-461. [PubMed] [DOI] |
| 30. | Duan P, Hu C, Quan C, Yu T, Zhou W, Yuan M, Shi Y, Yang K. 4-Nonylphenol induces apoptosis, autophagy and necrosis in Sertoli cells: Involvement of ROS-mediated AMPK/AKT-mTOR and JNK pathways. Toxicology. 2016;341-343:28-40. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Go KL, Lee S, Zendejas I, Behrns KE, Kim JS. Mitochondrial Dysfunction and Autophagy in Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury. Biomed Res Int. 2015;2015:183469. [PubMed] [DOI] |
| 33. | Williams JA, Ding WX. Targeting Pink1-Parkin-mediated mitophagy for treating liver injury. Pharmacol Res. 2015;102:264-269. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Xu D, Chen L, Chen X, Wen Y, Yu C, Yao J, Wu H, Wang X, Xia Q, Kong X. The triterpenoid CDDO-imidazolide ameliorates mouse liver ischemia-reperfusion injury through activating the Nrf2/HO-1 pathway enhanced autophagy. Cell Death Dis. 2017;8:e2983. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Zhang S, Jiang S, Wang H, Di W, Deng C, Jin Z, Yi W, Xiao X, Nie Y, Yang Y. SIRT6 protects against hepatic ischemia/reperfusion injury by inhibiting apoptosis and autophagy related cell death. Free Radic Biol Med. 2018;115:18-30. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Ruan W, Liu Q, Chen C, Li S, Xu J. [Limb remote ischemic preconditioning attenuates liver ischemia reperfusion injury by activating autophagy via modulating PPAR-γ pathway]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2016;41:918-928. [PubMed] [DOI] |
| 37. | Kang JW, Cho HI, Lee SM. Melatonin inhibits mTOR-dependent autophagy during liver ischemia/reperfusion. Cell Physiol Biochem. 2014;33:23-36. [PubMed] [DOI] |
| 38. | Wang D, Ma Y, Li Z, Kang K, Sun X, Pan S, Wang J, Pan H, Liu L, Liang D. The role of AKT1 and autophagy in the protective effect of hydrogen sulphide against hepatic ischemia/reperfusion injury in mice. Autophagy. 2012;8:954-962. [PubMed] [DOI] |
| 39. | Xie X, Zhu T, Chen L, Ding S, Chu H, Wang J, Yao H, Chao J. MCPIP1-induced autophagy mediates ischemia/reperfusion injury in endothelial cells via HMGB1 and CaSR. Sci Rep. 2018;8:1735. [PubMed] [DOI] |
| 40. | Chen GZ, Shan XY, Li XS, Tao HM. Remote ischemic postconditioning protects the brain from focal ischemia/reperfusion injury by inhibiting autophagy through the mTOR/p70S6K pathway. Neurol Res. 2018;40:182-188. [PubMed] [DOI] |
| 41. | Feng J, Chen X, Guan B, Li C, Qiu J, Shen J. Inhibition of Peroxynitrite-Induced Mitophagy Activation Attenuates Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury. Mol Neurobiol. 2018; Jan 6. [Epub ahead of print]. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Matsui Y, Takagi H, Qu X, Abdellatif M, Sakoda H, Asano T, Levine B, Sadoshima J. Distinct roles of autophagy in the heart during ischemia and reperfusion: roles of AMP-activated protein kinase and Beclin 1 in mediating autophagy. Circ Res. 2007;100:914-922. [PubMed] [DOI] |
| 43. | Han YF, Zhao YB, Li J, Li L, Li YG, Li SP, Li ZD. Stat3-Atg5 signal axis inducing autophagy to alleviate hepatic ischemia-reperfusion injury. J Cell Biochem. 2018;119:3440-3450. [PubMed] [DOI] |